KORONER ANJİYOGRAFİ YAPILAN KADINLARDA KORONER ARTER HASTALIĞI YAYGINLIĞI İLE OSTEOPOROZ YAYGINLIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ

Transkript

1 T.C. TRAKYA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ KARDİYOLOJİ ANABİLİM DALI Tez Yöneticisi Prof. Dr. Armağan ALTUN KORONER ANJİYOGRAFİ YAPILAN KADINLARDA KORONER ARTER HASTALIĞI YAYGINLIĞI İLE OSTEOPOROZ YAYGINLIĞI ARASINDAKİ İLİŞKİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Mesih YEL EDİRNE

2 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübesinden yararlandığım tez danışmanım Kardiyoloji A.D. Başkanı Prof. Dr. Armağan Altun a, tez çalışmalarım boyunca istatistik konusunda değerli yardımlarını esirgemeyen Doç.Dr. Galip Ekuklu ya, diğer öğretim görevlisi hocalarıma ve çalışmaktan zevk aldığım tüm asistan arkadaşlarıma, hemşire ve diğer yardımcı personele teşekkür ederim. 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ... 1 GENEL BİLGİLER... 3 ATEROSKLEROZ... 3 ATEROSKLEROZ PATOFİZYOLOJİSİ... 6 ATEROSKLEROZ RİSK FAKTÖRLERİ ÖSTROJENİN ETKİLERİ İNSÜLİN DİRENCİ VE METABOLİK SENDROM OSTEOPOROZ KORONER ANJİYOGRAFİ GEREÇ VE YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR EKLER 3

4 SİMGE VE KISALTMALAR ABD ACE ADP AHA AKS ALP AMİ AP AS AT-2 BMC Ca+2 CABG CRP Cx DEXA DM Dpd DSÖ ET-1 HDL : Amerika Birleşik Devletleri : Angiotensin converting enzyme (Anjiyotensin dönüştürücü enzim) : Adenozin difosfat : American Heart Association (Amerikan Kalp Birliği) : Akut koroner sendrom : Alkalen fosfataz : Akut miyokard infarktüsü : Angina pektoris : Ateroskleroz : Anjiyotensin-2 : Bone mineral content : Kalsiyum : Coronary artery bypass grafting (Koroner arter bypass cerrahisi) : C reaktif protein : Circumflex artery (Sirkümfleks arter) : Dual energy X-ray absorbtiometry : Diabetes mellitus : Deoksipiridinolin : Dünya Sağlık Örgütü : Endotelin-1 : High density lipoprotein (Yüksek dansiteli lipoprotein) 4

5 HL : Hiperlipidemi HOMA-IR : Homeostasis model assessment insulin resistance HRT : Hormon replasman tedavisi HT : Hipertansiyon ICAM-1 : İntercellular adhesion molecule-1 (İntersellüler adezyon molekülü-1) IDF : İnternational Diabetes Federation (Uluslararası Diabet Federasyonu) IDL : İntermediate density lipoprotein (Orta dansiteli lipoprotein) IL-1 : İnterlökin-1 IL-6 : İnterlökin- 6 KAG : Koroner anjiyografi KAH : Koroner arter hastalığı KMY : Kemik mineral yoğunluğu KVH : Kardiyovasküler hastalık LAD : Left anterior descending artery (Sol ön inen arter) LDL : Low density lipoprotein (Düşük dansiteli lipoprotein) LMCA : Left main coronary artery (Sol ana koroner arter) MCP-1 : Monocyte chemoattractant protein-1 (Monosit kemoatraktan protein-1) M-CSF : Macrophage colony stimulating factor (Makrofaj koloni uyarıcı faktör) Mİ : Miyokard infarktüsü MS : Metabolik sendrom NCEP ATP : National cholesterol education program - adult treatment panel NO : Nitrik oksit OKS : Oral kontraseptif OP : Osteoporoz OPG : Osteoprotegerin OR : Odd Ratio PAH : Periferik arter hastalığı PAI-1 : Plasminogen activator inhibitor-1 (Plazminojen aktivatörü inhibitör -1) PDGF : Platelet derived growth factor (Trombosit kökenli büyüme faktörü) PGI2 : Prostoglandin I2 PKG : Perkütan koroner girişim PTH : Parathormon Pyd : Piridinolin RANK : Reseptör aktivatör nükleer kappa B 5

6 RANKL RCA SVH TG TGF TNF TNFR VCAM-1 VEGF VKİ VLDL : Reseptör aktivatör nükleer kappa B ligandı : Right coronary artery (Sağ koroner arter) : Serebrovasküler hastalık : Trigliserid : Transforming growth factor (Transforme edici büyüme faktörü) : Tümör nekrotizan faktör : Tümör nekrotizan faktörü reseptörleri : Vascular cell adhesion molecule-1 (Vasküler hücre adezyon molekülü-1) : Vascular endothelial growth factor (Vasküler endotelial büyüme faktörü) : Vücut kitle indeksi : Very low density lipoprotein (Çok düşük dansiteli lipoprotein) 6

7 GİRİŞ VE AMAÇ Günümüz modern toplumlarının ve yaşam tarzının bir bedeli olarak görülebilecek olan ateroskleroz (AS) ve komplikasyonları, dünyada mortalite ve morbiditenin en önemli sebebidir. Koroner arterlerde oluşan AS nedeniyle meydana gelen koroner arter hastalığı (KAH) ise, efor anginasından akut miyokard infarktüsü (AMİ) ve ani ölüme kadar değişen ciddiyette klinik olaylara yol açabilen progresif, sistemik ve inflamatuar bir hastalıktır. Koroner arter hastalığının en önemli nedeni olan AS, damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize arteriyoskleroz olarak adlandırılan arteriyel hastalıklar ailesinin bir parçası olup bu grubun en sık ve en önemli formunu oluşturmaktadır. Koroner AS çocukluk çağından itibaren damarlarda yağlı çizgilenme ile başlayarak, değişik risk faktörlerinin etkisiyle progresif olarak ilerler (1). Erkek ve kadınlarda KAH ömürleri boyunca eşit derecede ölüme yol açmakla birlikte kadınlarda aterosklerotik hastalık ve KAH daha az görülür ve daha az önemlidir anlayışı halen devam etmektedir. Buna karşın Washington da kardiyovasküler hastalık (KVH) dan ölüm oranları erkek ve kadınlarda sırasıyla; 1991 yılında % 39 a % 42 iken, 2003 de % 32 ye % 33 dür. Her yıl herhangi başka bir sebepten çok KVH dan ölen bayan sayısı artmaktadır, artık bayanlar meme hastalıklarından daha çok kalp hastalıklarından endişe etmektedirler (2). Kadınlar yaşlandıkça ve özellikle postmenapozal dönemde kardiyovasküler olay sıklığı artmaktadır. Bu durum östrojenin kardiyoprotektif etkisini kanıtlamaktadır. Problemin büyüklüğüne rağmen kadınlarda optimal primer ve sekonder korunma stratejileri, teşhis yöntemleri, medikal ve cerrahi tedaviye cevap konusundaki bilgiler erkeklerdekine oranla daha azdır. Bunun nedeni daha önce yapılan çalışmalara kadınların yeterince alınmaması, 70 1

8 yaşın altında semptomatik KAH prevalansının kadınlarda düşük olması, hormonal etkiler ve semptomlarındaki farklılıklar olabilir. KAH epidemiyolojisi, ortaya çıkışı, risk faktörü varlığı, fizyolojisi, teşhis yöntemlerine ve girişimlere cevap açısından iki cins arasında belirgin farklılıklar tespit edilmiştir. Ayrıca menapoz, hormon replasman tedavisi (HRT), oral kontraseptifler (OKS) ve gebeliğe bağlı kalp hastalığı gibi yalnızca kadınları etkileyen faktörler vardır. Kadınlarda KAH için en önemli risk faktörü KAH ın kadın hastalığı olarak düşünülmemesidir. Bu düşünce giderek azalmasına rağmen halen korunma, teşhis ve tedavi üzerinde önemli etkileri vardır (3). Kadınlarda iskeletin normal gelişimi ve bütünlüğünün korunması için menarştan menopoza kadar normal gonad işlevlerine gereksinim vardır. Seks steroidleri (özellikle östrojen) kemikte yeniden yapılanma sırasında, yeniden yapılanma siklus sıklığını ve her siklustaki yapım ve yıkım arasındaki dengeyi kontrol eden en önemli faktörlerden birisidir. Menapoz döneminde kadınlarda azalan östrojen seviyelerine bağlı olarak artan KAH sıklığına paralel olarak kemik metabolizması üzerine olan olumsuz etkiler nedeniyle osteoporoz (OP) sıklığı da artmaktadır (4,5). Son 20 yıldır kemik biyolojisi üzerine yapılan araştırmalar neticesinde 1997 yılında kemik döngüsünde düzenleyici olarak görev alan ve tümör nekrotizan faktör (TNF) ailesinin bir üyesi olan osteoprotogerin (OPG) keşfedilmiştir (6). Kemik dışında büyük arterlerin media tabakası, koroner arter düz kası ve endotel hücreleri gibi farklı lokalizasyonlarda sentezinin gösterilmiş olması, OPG nin vasküler yatakta da fonksiyonu olduğunu göstermektedir. Bu nedenle OPG nin ve kemik ile vasküler hastalıklar arasında bir bağlantı unsuru olabileceği öne sürülmüştür (7). Günümüzde KAH eşdeğeri kabul edilen diabetes mellitus (DM) hastalarında aşikar DM gelişmeden önce insülin direncinde artışla karakterize prediyabetik bir dönem olduğu bilinmektedir. Hiperinsülinemiden başlayarak metabolik sendrom (MS), bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM e kadar gidebilen geniş spekturumlu bir klinik durum olan insülin direncinin AS un, hangi aşamada başladığı bilinmemektedir. Dolayısıyla hastalarda insülin direncinin saptanması ve KAH ile olan ilişkisini değerlendirmek önemlidir (8). Bizim çalışmamızın amacı; halen primer bir kadın hastalığı olarak görülmeyen KAH ile menapoz sonrası en önemli kadın sorunlarından biri olan osteoporoz arasında temelde östrojen eksikliğinden kaynaklanan bir neden-sonuç ilişkisi kurmak ve bu esnada her iki sistemde de aktif görevleri olan OPG ve insülin direncinin bu patolojik süreçteki yerlerini anlamaya çalışmaktır. 2

9 GENEL BİLGİLER ATEROSKLEROZ Epidemiyoloji Son iki yüzyıl boyunca endüstriyel ve teknolojik devrimler ve yol açtıkları sosyal dönüşümler dünya üzerinde mortalite ve morbiditeden sorumlu hastalıklarda dramatik değişikliklere neden olmuştur lü yıllardan önce enfeksiyöz hastalıklar ve beslenme bozukluğu dünya üzerinde en çok ölüm nedeni idi. Bu tarihlerden sonra oluşan devrimlerin etkisiyle ortaya çıkan toplumsal ve ekonomik gelişmelerin paralelinde; tütün kullanımında artma, fiziksel aktivitede azalma, yüksek yağ ve kalori içeren beslenme sonucunda AS ve KAH artış göstermiştir. Sonuç olarak 20. yüzyıl başlarında tüm dünyada % 10 olan KVH mortalitesi, 21. yüzyıl başında % 50 lere ulaşmıştır (9,10). KVH ların tanı ve tedavisindeki tüm gelişmelere rağmen, Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) nün hazırladığı raporda 2020 yılında yaşamı kısıtlayan nedenler listesinde KAH birinci sırada yer almaktadır (11,12). Tüm dünyada olduğu gibi ülkemizde de AS ve KAH ile ilgili rakamlar farklı değildir. Türk Kardiyoloji Derneği nin öncülüğünde 1990 yılından beri yürütülen Türk Erişkinlerinde Kalp Hastalığı ve Risk Faktörleri (TEKHARF) çalışmasına göre erişkin nüfusta hastalığın prevalansı % 3.8 dir ve yıllık insidans erkeklerde 840/100 bin, kadınlarda ise 620/100 bindir. TEKHARF çalışmasının 12 yıllık izlem verilerine göre, Türkiye de 2.0 milyon koroner arter hastasının bulunduğu ve yılda 160 bin yurttaşımızın KAH dan öldüğü tahmin edilmektedir. Ülke genelinde yılda 260 bin civarı koroner olay meydana gelmekte, bunların hemen ölümle sonuçlanan 85 bini çıkarılınca, 175 bin ölümcül olmayan koroner olaylı hasta, tedaviye aday kalmaktadır. Bunların da dahil olduğu 2 milyon koroner hastadan yaklaşık bini 3

10 ilaveten hayatını yitirmektedir. Böylece toplam koroner hastası halen yılda bin kadar artmaktadır (13). TEKHARF çalışması, erişkinlerimizde yıllık KAH mortalitesini erkeklerde binde 5.2, kadınlarda binde 3.2 olarak bulmuştur. Her 8 ölümden birinin nedeni belirlenememiş, nedeni bilinenler arasında KAH ölümü % 42.5 lik bir pay ile başı çekmiş, onu % 24 lük oranda kanser ve % 12 lik bir oranda serebrovasküler hastalık (SVH) kökenli ölümler izlemiştir (13). Avrupa ülkelerinde KAH dan yıllık mortalitenin yaş kesiminde erkeklerde binde 2-9, kadınlarda binde arasında değiştiği bildirilmiştir. Halbuki TEKHARF çalışması, ülkemizde aynı yaş kesiminde KAH mortalitesini erkeklerimizde binde 8.5, kadınlarımızda binde 4.5 olarak belirlemiştir. Koroner mortalite açısından Türkiye tüm Avrupa ülkeleri arasında erkeklerde üçüncü, kadınlarda ise birinci sırada yer almaktadır. Nüfusumuz gelişmekte olan ülkelerdeki gibi genç yapıda iken, halkımızda koroner hastalık mortalitesinin, yaşlı nüfus yapısına sahip gelişmiş toplumlardaki kadar yüksek olması, hem günümüz, hem de gelecek için kaygı vericidir. Bu olumsuz eğilim devam ettiği takdirde 2010 yılında halen 2 milyon civarında olan KAH sayısının 1.4 milyon artarak 3.4 milyon kişiye varacağı öngörülmektedir (13,14). Kadınlarda Koroner Arter Hastalığı Kadınlardaki tüm ölümlerin yaklaşık üçte birinin KAH na bağlı olması onu, erkeklerde olduğu gibi, kadınlarda da ölümlerin en sık sebebi yapmaktadır. Son 20 yılda erkeklerdeki kardiyovasküler mortalitedeki düşüş kadınlarda beklenen ölçüde olmamıştır. Erkeklerin tersine, doğurganlık dönemindeki kadınlarda KVH lar daha az sıklıkta görülmektedir. Bu avantaj menopoz sonrası azalmaktadır. Kadınlar yaşlandıkça azalan östrojen düzeyi ile kalp hastalıkları ve inmeye karşı olan direncin azaldığı gösterilmiştir. 60 yaşına kadar beş erkekten biri bir koroner olayla karşılaşırken, bu oran kadınlar için 1/17 dir. Altmış yaşın üzerinde ise insidans her iki cinsiyette de birbirine eşittir ve 4 kişiden birinde bu hastalık görülmektedir. Böylece KAH insidansının özellikle menopozdan sonra yaşla birlikte arttığı ve KAH nın ortaya çıkmasında kadın ve erkek arasındaki tek pratik farkın zaman olduğu anlaşılmaktadır. Üstelik KAH premenopozal kadınları da etkileyebilmekte ve 65 yaş altındaki tüm koroner hastalığı ölümlerinin % 25 ini bu grup oluşturmaktadır (15,16). Genel olarak bakıldığında KAH klasik prezantasyonu kadınlarda daha az ve angina pektoris (AP) daha sık iken, erkeklerde AMİ daha sıktır. Framingham çalışmasına (17) katılan kadınlar arasında yaşındaki hastalarda yıllık AP sıklığı AMİ sıklığını 2:1 oranında 4

11 geçmektedir. Aksine erkeklerde tüm yaş gruplarında AMİ insidansının AP yi belirgin geçtiği görülmektedir (17,18). Kardiyak göğüs ağrısının tanınması zordur. Çünkü kadınlarda göğüs ağrıları genellikle beklenen bir durum değildir, sıklıkla atipiktir ve nonkardiyak nedenleri erkeklere göre daha fazladır. Kronik yorgunluk ve psikiyatrik bir bozukluk gibi yanlış tanılar hiçte az değildir. Kadınlarda sessiz AMİ insidansının daha fazla olmasının sebebi bu atipik prezantasyon ile ilişkili olabilir (17). Kadınlarda AMİ de erkeklere göre daha fazla morbidite ve mortalite mevcuttur. Ayrıca ani ölüm daha sık olup, miyokard infarktüsü (Mİ) sonrası erken dönemde, özellikle ilk 4 haftada mortalite daha fazladır. Framingham Çalışmasında bir yıl sonraki mortalite erkeklerde % 16 olup, kadınlarda ise % 32 dir. Görülmektedir ki düzeltilmemiş mortalite, değişik intervallerde kadınlarda % 50 daha fazladır (17,19-22). Her iki cinste revaskülarizasyon prosedürlerinin yararı hayli yüksekse de, KAH olan kadınlarda revaskülarizasyon işlemlerinin kısa ve uzun dönem morbidite ve mortalitesi daha fazladır. Koroner iskemisi olan kadınlarda perkütan koroner girişim (PKG) sonrası komplikasyon daha fazla olup yararlanım daha azdır (23-27). Kadınlarda koroner lezyonlar incelendiğinde daha fazla lipid içermekte, makrofaj fazla miktarda bulunmakta ve daha az yoğun fibröz doku görülmektedir. Bu nedenle kadınlardaki lezyonlar daha kolay geri dönüşebilir olmakla birlikte, belli durumlarda daha fazla anstabil olabilmektedirler (28). Yeni yapılmış bir çalışma erkeklere kıyasla kadınlarda AMİ de; daha az resüsitasyon yapıldığını, daha az aspirin reçetelendirildiğini ve daha az trombolitik tedavi yapıldığını ortaya koymaktadır (29). Tanımlama Kronik bir hastalık olan AS; damar duvarının kalınlaşması ve esnekliğinin kaybolması ile karakterize arteriyoskleroz olarak adlandırılan arteriyel hastalıklar ailesinin bir parçasıdır ve arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoprotein birikimine karşı gelişen kompleks inflamatuar fibroproliferatif bir cevaptır. Damar duvarındaki bu birikim plak oluşumuna, vasküler remodelinge, akut ve kronik kan akımı azalmalarına yol açmaktadır (1). Arteriyoskleroz ailesi içerisinde bulunan damar hastalıkları şunlardır; 1)Aterosklerozis: Bu grubun en önemli tipidir. Santralde lipidden zengin çekirdek içeren intimal yağlı plak formasyonu ile karakterizedir. 5

12 2)Mönckeberg in mediyal kalsifik sklerozisi: Genellikle 50 yaşın üstündeki kişilerin orta çaplı müsküler arterlerin mediyasındaki kalsifikasyonla karekterlidir. Lezyonlar damar lümenine etki etmediği için büyük oranda sadece anatomik bir ilgi konusudur. 3)Arteriyolosklerozis: Küçük arter ve arteriyollerin bir hastalığı olan arteriyolosklerozis en sık hipertansiyon (HT) ve DM ile birliktedir. Hiyalin ve hiperplastik olmak üzere iki anatomik varyantı vardır (30,31). Ateroskleroz; aort, karotis ve iliyak arterler gibi elastik arterler ile koroner ve popliteal arterler gibi büyük ve orta çaplı müsküler arterlerin hastalığı olmakla birlikte nadirde olsa daha küçük çaplı arterleri de etkileyebilir. Vücuttaki aterosklerotik süreç çocukluk çağından itibaren başlayarak vücuttaki vasküler yapıyı etkilemekte ve bu sürecin klinik belirtileri ileri yaşlarda ortaya çıkmaktadır. KAH, periferik arter hastalığı (PAH), ya da inme gibi klinik tablolarla karşımıza çıkan bu sistemik hastalık, pek çok risk faktörünün de katkısı ile progresif olarak ilerlemektedir. Bazı arter yatakları nedeni tam olarak bilinmemekle birlikte diğerlerine göre AS a daha yatkındır. Koroner, karotis, serebral, renal arterler ve aorta en sık tutulan damarlardır. Alt ekstremite arterleri de hastalığa duyarlıdır. İlginç olarak internal mamaryal arter hemen hemen hiç tutulmaz (32,33). Sistemik bir hastalık olmasına rağmen, bu hastalığın komplikasyonları dolaşım sisteminin bazı bölgelerinde fokal olarak ortaya çıkmaktadır. Hastalığın bu fokal olma özelliği AS gelişimi açısından hiperlipidemi (HL), HT, DM ve sigara gibi risk faktörlerinin sistemik olması ve arter sisteminin tüm bölümlerini benzer şekilde etkileyebilme olasılığı ile ters düşmektedir. Bu durum AS gelişiminde, sistemik risk faktörlerinin lokal faktörlerle birlikte rol aldığını göstermektedir. Aterosklerotik lezyonların kan akımının ayrıldığı damarların bifürkasyon noktaları ile arterlerin proksimal bölümlerinde oluşması, lezyon gelişiminde hemodinamik etkinliğin de rolü olduğunu göstermektedir (32). ATEROSKLEROZ PATOFİZYOLOJİSİ Normal Arter Duvarı Normal arter duvarı, en içte bulunan ve lümeni çevreleyen tunika intima, düz kas hücrelerinden oluşan tunika media ve bağ dokusu tabakası olan tunika adventisya olmak üzere üç tabakadan oluşmaktadır. Tunika intima: Kan ile temas eden tek sıra biçiminde dizilmiş endotel hücreleri, bunları destekleyen subendotelyal matriks ve bazal membran intimayı oluşturur. İntima 6

13 tabakası, media tabakasından internal elastik membran ile ayrılır. İntima tabakasını oluşturan temel yapılar, arter yatağının her kesiminde aynı olsa da, intima kalınlığı yerel farklılıklar gösterir. Farklılığın düzeyini kan akımının damar duvarında oluşturduğu mekanik güçler belirler. İntima kalınlığının en fazla olduğu bölgeler, arterlerin bifürkasyon yerleri ve yan dalların ağız kesimleridir. İntima tabakası yenidoğan döneminde sadece birkaç mikrometre kalınlığında iken, yaşam boyu ilerleyici intimal kalınlaşma olur ve erişkin aortasında, birkaç yüz mikrometre kalınlıkta olabilir. Bu durum bağ dokusu lifleri, proteoglikanlar ve mezenkimal hücrelerin sürekli birikimine bağlıdır (12,34). Tunika media: Arter duvarının en geniş tabakası olan media tabakası, vasküler düz kas hücrelerinden oluşmuştur ve genişliği, içeriği arter tipine göre değişir. Medya tabakası çok küçük arterler olan arteriyollerde tek tabaka damar düz kasından oluşurken, küçük arterler daha kalın düz kas hücrelerinden oluşan medya tabakasına sahiptir. Arteriyoller ve küçük arterler kan basıncını direkt olarak etkileyen damar direncine katkıda bulunduklarından dolayı rezistans damarlar olarak isimlendirilir. Yelpazenin diğer tarafında medya tabakasındaki yüksek orandaki elastinden dolayı elastik arterler denen büyük elastik veya taşıyıcı arterler vardır. Vasküler düz kas hücreleri, dairesel tabakalar seklinde organize olup, arter lümenini konsantrik daireler şeklinde çevreler. Adventisya tabakasından eksternal elastik membran ile ayrılır (34). Tunika adventisya: Arter duvarının en dış kısmını oluşturan adventisya tabakası bağ dokusu yapısındadır. İç kısmı fibröz olup, kollajen ve elastinden oluşmaktadır. Media tabakasından uzaklaştıkça, bunların yerini gevşek bağ dokusu almaktadır. Adventisya tabakası, bunların yanında fibroblastlar, mast hücreleri, adipositler ve sempatik sinir uçlarını da içermektedir. Aynı zamanda, medianın 1/3 dış kısmına giren kan ve lenf damarları da adventisya tabakasında bulunmaktadır. Normal arterde medyanın iç kısmı ve tüm intima avaskülerdir. Ancak, AS gibi patolojik durumlarda, anjiyojenik faktörler intimaya kadar yayılan neovaskülarizasyona neden olurlar (34). Aterosklerozda Rol Alan Hücreler Endotel hücreleri: Vasküler endotelyum insan vücudundaki tüm kan damarlarının yüzeyini kaplayan, arter duvarı ile kan elemanları arasında bariyer oluşturmak ve damar permeabilitesini kontrol etmek üzere özelleşmiş tek sıra dizilmiş epitelyal hücrelerden oluşan tabakadır. Endotelyum, damar duvarında antitrombojenik ve seçici geçirgen bir yüzey 7

14 oluşturup, pek çok vazoaktif madde salınımından sorumlu olan metabolik olarak aktif ve dinamik bir dokudur. Endotelin vasküler permeabilite, makromolekül transportu, vasküler tonusun idamesi, tromboz oluşumu, fibrinoliz, inflamasyon, hücre büyümesi, proliferasyon ve apoptosis gibi çok sayıda olayda merkezi düzenleyici bir konumu vardır (35-37). Seçici geçirgen özellikteki yüzeye ait transendotelyal geçirgenlik, moleküllerin büyüklüğü ve kimyasal özelliklerine bağlı olarak hassas bir şekilde kontrol edilmektedir. Endotel hücreleri arasındaki bağlar, normalde albuminden daha büyük moleküllerin geçişine izin vermeyecek kadar sıkıdır. Lipoproteinler albuminden çok daha büyük olduklarından, endotel engelini ancak transsitoz aracılığıyla geçebilirler (37). Endotel hücre yüzeyinde düşük dansiteli lipoprotein (LDL), growth faktörler ve birçok farmakolojik ajanlar gibi farklı molekül yapılarına ait reseptörler vardır. Ayrıca endotel, LDL yi okside ederek modifiye LDL ye dönüştürme potansiyeline sahiptir (38). Salgısal fonksiyonları anlamında endoteli metabolik olarak aktif bir endokrin, otokrin ve parakrin organ olarak değerlendirmek fonksiyonları ile daha iyi örtüşen bir tanımlamadır. Örneğin; endotel hücreleri prostoglandin I2 (PGI2) yapımı ve yüzeyin heparan sülfat ile kaplı olması sayesinde nontrombojenik bir yüzey özelliği taşırlar ve salgıladıkları nitrik oksit (NO), endotelin-1 (ET-1), anjiyotensin 2 (AT-2) gibi vazoaktif mediyatörler ile düz kas hücre kontraktilitesini etkileyerek damar tonusunu belirlerler (38,39). Bu vazoaktif mediyatörlerden en iyi şekilde tanımlanmış olanı, L-argininden, bir endotelyal enzim olan NO sentaz tarafından oluşturulan NO tir. Bu üretim, intrasellüler kalsiyum (Ca+2) düzeyi yükseldiği zaman, asetilkolin, bradikinin ve bazı diğer dolaşan mediyatörlerin etkisi sonucu artar (40). NO etkileri genel olarak şöyle sıralanabilir; 1) NO, endotelyal plazma membranından diffüze olur, ekstraselüler aralıktan geçer ve düz kas hücresi içinde enzimatik bir kaskadı aktive eder. Bu durum, düz kasın gevşemesine ve damar tonusunun azalmasına yol açar. 2) NO, endotel hücrelerinde güçlü platelet agregasyon inhibitörü olarak davranır. 3) NO, intersellüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), vasküler hücre adezyon molekülü-1 (VCAM-1), P-selektin ve monosit kemoatraktan protein-1 (MCP-1) gibi inflamasyonda rol alan adezyon moleküllerini kodlayan genlerin ekspresyonunu kaldırarak intimaya inflamatuvar hücre girişini azaltabilir (40-42). Endotelden aynı zamanda vazokonstriktör maddeler de salgılamaktadır. Bilinen en güçlüleri ET-1 ve AT-2 dir. AT-2 vazokonstriktör rolü yanında, pro-oksidandır ve ET-1 8

15 salınımını artırmaktadır. İkisi de düz kas hücre proliferasyonu yaparak aterosklerotik plak oluşumunda rol alırlar (43). Düz kas hücreleri: Arter duvarında özellikle media tabakasında bulunan düz kas hücrelerinin esas görevi arter tonusunu sağlamaktır. Bu kontraktil fenotipin devamlı ekspresyonu, düz kas hücre membranlarında integrinler aracılığı ile etki yapan medyadaki ekstrasellüler proteinler ile devam ettirilir. Düz kas hücreleri lokal olarak endotelyum tarafından salgılanan vazoaktif maddeler, çevre dokularda üretilen metabolitler veya sempatik sinir uçlarından gelen uyarılarla kontrol edilir. Düz kas hücreleri, aterosklerotik plağın oluşumu sırasında mediadan intimaya göç ederek fibroproliferatif evrede rol alırlar. Bu etki altında düz kas hücresinde; kontraktil proteinlerde azalma, sentetik organellerde belirgin artma oluşur. Bu sentetik fenotip aterosklerotik lezyonlarda bulunan gruptur ve kontraktil fenotipin aksine vazoaktif maddelere yanıtsız kalırken, otokrin bir döngü olarak davranan trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) ve vasküler endoteliyal büyüme faktörü (VEGF) gibi çeşitli büyüme faktörlerini üreterek lezyonun proliferatif aşamasında aktif rol alır. Bazı proteinlerin salgılanmasından ve bağ dokusu elemanlarının, özellikle de glikozaminoglikan, elastin ile tip 1 ve tip 3 kollajenin sentezinden ve lipidden zengin çekirdeğin etrafında fibröz kapsül oluşturulmasından sorumludurlar. Fibröz kapsülü sentezleyebilen tek hücre tipi olduğu için, damar düz kas hücresi plak stabilitesinin sürdürülmesi ve AS un potansiyel ölümcül trombojenik sonlanımlarına karşı korunmada ana rol oynar (35,44,45). Yine düz kas hücreleri makrofajlar gibi lipoproteinleri fagosite edip kolesterol esterleri şeklinde depolayarak köpük hücreleri oluşmasında da rol alırlar (35). Makrofajlar: Makrofajlar, dolaşımdaki monositlerden türeyen fagositik hücrelerdir. Kemotaktik maddeler tarafından uyarılarak, dolaşımdan intimaya göç eden monositler burada makrofajlara dönüşürler. Makrofajlar salgıladıkları mediyatörler ile düz kas hücreleri ve fibroblastların proliferasyonunu uyarırlar. Makrofajlar, aterosklerotik plaktaki esas fagositik hücreler olup, düz kas hücreleri ile beraber köpük hücrelerini de oluştururlar (36). Trombositler: Trombositler, komplike aterosklerotik plaktaki en önemli hücreler olup, içerdikleri granüllerde çeşitli sitokin ve vazoaktif maddeler taşırlar. Hassas aterosklerotik plağın bütünlüğünün bozulmasıyla aktive olan trombositler, salgıladıkları sitokinler ile fissüre ya da rüptüre olarak komplike olan aterosklerotik bölgede toplanarak 9

16 trombüs oluşumuna neden olurlar ve böylelikle akut koroner sendromlara (AKS) yol açarlar (36). Patogenez Aterosklerozun yıllar içerisinde artan önemi nedeniyle oluşma ve gelişme aşamaları daima merak uyandırmış ve çok geniş araştırmalara konu olmuştur yılında Alman patolog Wirchow AS ın, lipidleri de içeren plazma komponentlerinin arter duvarında oluşturduğu inflamasyon sonucu geliştiğini söylemiş ve Von Rokitansky ise, aterosklerotik lezyon oluşumunda trombosit rolüne dikkat çekmiştir (30,36). Günümüzde ise moleküler tıbbın gelişmesini takiben daha güçlü hipotezler kurmak olası hale gelmiştir. Bunlar içerisinde en çok kabul göreni Ross (46) tarafından ortaya atılan Hasara Yanıt hipotezidir. Hasara yanıt hipotezi: Bu hipoteze göre kronik ya da tekrarlayan faktörlerin (metabolik, mekanik, toksik, immünolojik olaylar ile enfeksiyonlar) etkisiyle oluşan endotel hasarı temel tetikleyicidir ve bilinen risk faktörleri de (sigara, HT, DM, HL gibi) endotelde fonksiyon bozukluğuna yol açabilir. Endotel fonksiyon bozukluğu, tek hücre sırasından oluşan bu tabakanın, kan ile damar duvarı arasında bariyer olma özelliğini, seçici geçirgenliğini ve antitrombotik yapısını bozar. Bunun sonucunda gelişen inflamatuar ve proliferatif olaylar dizisi aterosklerotik plağın oluşmasına neden olur. Endotel geçirgenliğinde değişiklikler, endotele lökosit adezyonunun artması, vazoaktif madde ve büyüme faktörlerinin salınması endotel fonksiyon bozukluğunu gösterir. Endotel hasarı endotel fonksiyonunu değiştirirken, önemli hücresel etkileşimlere neden olmakta ve aterosklerotik lezyon gelişimine yol açmaktadır. Hasara yanıt hipotezinin temelinde aşağıdaki özellikler vardır; 1) Endotel geçirgenliğinde artış veya diğer endotel fonksiyon bozukluğu bulguları ile sonuçlanan genellikle hafif, fokal, kronik endotel hasarı alanları oluşması. 2) Esas olarak LDL olmak üzere lipoproteinlerin damar duvarı içine doğru sızmasının artması. 3) Bu hasarlanma odaklarında endotel hücreleri, monosit / makrofajlar, T lenfositleri ve intima ya da medyanın düz kas hücrelerini içeren bir dizi hücresel etkileşimlerin olması. 4) Ekstraselüler matriks oluşumu ile birlikte intimadaki düz kas hücrelerinin proliferasyonu (14,30,38). 10

17 İnsülin direnci ve endotel fonksiyon bozukluğu: İnsülin direnci; hiperinsülinemiden başlayarak, MS, bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 DM ye kadar gidebilen geniş spekturumlu bir klinik durumdur. AS ın, bu klinik durumunun hangi aşamasında başladığı bilinmemektedir. Aşikâr DM öncesinde kompansatuar hiperinsülinemi sayesinde kan glukozunun normal sınırlarda tutulduğu, uzun süren bir insülin direnci dönemi vardır. Bu nedenledir ki; dünyada en önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden birisi olan AS ın ne zaman başladığı, AS a ne zaman, hangi düzeyde, nasıl ve ne derece müdahale edilmesi gerektiği oldukça önemlidir. Dolayısıyla aterosklerotik hastaları erken dönemde saptamada ve bu hastaların risk faktörlerinin belirlenmesinde, insülin direnci bir parametre olarak kullanılabilir. Bu açıdan KAH için bağımsız bir risk faktörü olup olmadığı halen tartışmalı olan insülin direncinin saptanması ve KAH ile olan ilişkisini değerlendirmek önem kazanmaktadır (8,47). İnsülin direnci durumunda NO salınımındaki azalma endoteldeki fonksiyon bozukluğunun temel nedenini oluşturmaktadır. NO guanil siklazı aktive ederek vazodilatasyon sağlar. Ayrıca interlökin-1 (IL-1), ICAM-1, MCP-1 gibi sitokinleri baskılayarak lökosit ve trombosit adezyonunu, vasküler düz kas hücre proliferasyonunu ve migrasyonunu inhibe eder. Hiperglisemi, mitokondriyal elektron transport zincirini etkileyerek reaktif oksijen radikallerinin ortaya çıkmasını sağlar. Ortaya çıkan bu reaktif oksijen radikalleri, NO yu peroksinitrit oluşturmak üzere yıkarak inhibe ederler. NO nun bu fonksiyonları bozulduğunda intimaya monosit adezyonu, düz kas hücre migrasyonu ve bunun sonucunda makrofaj köpük hücreleri oluşumu başlar. Böylelikle AS süreci tetiklenmiş olur. DM de görülen hiperglisemi, serbest yağ asit salgılanmasındaki artış ve insülin direnci; endotel üzerindeki olumsuz etkilerini NO nun sentezini baskılayarak ya da yıkımını arttırarak yapar. NO ayrıca trombosit adezyonunun ve trombositlerin damar duvarıyla olan ilişkilerini inhibe eder ve prostasiklinin trombosit agregasyonu üzerindeki inhibitör etkisini arttırır. İnsülin direnci ile endotel bağımlı vazodilatasyonda azalma şeklinde görülen endotel fonksiyon bozukluğu arasında güçlü bir ilişki vardır. Kardiyovasküler risk faktörlerine sahip anjiyografik olarak koroner arterleri normal olan bireylerde insülin direnci varlığı anormal endotel bağımlı koroner arter cevabı ile korelasyon göstermiştir. Bu çalışmalarda insülin direnci ve endotel fonksiyon bozukluğu arasında saptanan ilişkinin, tabloya eşlik eden HT ve HL gibi diğer kardiyovasküler risk faktörlerinden bağımsız olduğu saptanmıştır. Buna karşın bu risk faktörlerinin endotel fonksiyon bozukluğunun katkıları gözardı edilemez. İnsülin direnci, hiperinsülinemi, abdominal obezite, aterojenik dislipidemi (yüksek trigliserid (TG) ve azalmış yüksek yoğunluklu lipoprotein (HDL) düzeyleri), HT ve sonuçta 11

18 artmış reaktif oksijen radikalleri üretimini kapsayan MS bileşenleri endotel fonksiyon bozukluğu ile yakından ilişkilidir (48,49). Aterosklerotik plak tipleri: Aterosklerotik lezyonlar yıllar içinde gelişir ve birçok evreden geçer. Yapılmış olan morfolojik incelemelerin ışığında, üç tip aterosklerotik plak tarif edilmiştir: yağlı çizgiler, fibröz plaklar ve komplike lezyonlar (35,50). 1)Yağlı çizgiler: Etnik köken ve KAH prevalansından bağımsız olarak yaşamın ilk dekatının sonunda bile görülebilen, çok sayıda lipid damlacıkları ile dolu makrofajların intimada birikmesinden oluşan en erken histolojik lezyonlardır. Lipid damlacıkları, makrofajlar tarafından alınan, okside olmuş veya toplanmış LDL den kaynaklanan, kolesterol esterlerinden oluşur. Makroskopik incelemede, kan akımı yönünü takip eden sarı çizgiler şeklinde görülür. Yağlı çizgiler asemptomatiktir, darlık oluşturarak kan akımını etkilemezler (51). Endotel hasarıyla birlikte küçük lipoprotein partikülleri intima içinde birikmektedir. Bu lipoprotein partikülleri arter intimasının yapısında bulunan proteoglikanlara bağlanmaktadır. Bu da onların intimada kalış süresinin uzamasına, oksidatif veya diğer kimyasal modifikasyonlara eğiliminin artmasına neden olmaktadır (32,52). Aterosklerotik lezyon oluşumunun erken evresinde diğer bir basamakta lökositlerin intimada toplanması ve birikmesidir. Normal endotel hücreleri genellikle lökositlerin adhezyonuna direnç gösterirler. Endotel hasarı başladıktan sonra lökositler endotele yapışırlar. Endotel hücre yüzeyinde belli bazı lökosit adhezyon moleküllerinin (ICAM-1, VCAM-1 gibi) ekspresyonu, monositler ve T lenfositlerinin endotele adhezyonunu düzenlemektedir. Bu adhezyon molekülleri lökositlerin endotel hücrelerine daha kolay tutunmasını sağlamaktadırlar. Endotel hücrelerine tutunan lökositler, kemokinler ve çeşitli kemoatraktan moleküller (örn; monositlerin göçü için MCP-1) yardımıyla intimaya göç etmeye başlarlar. İntima içine geçtikten sonra monositler makrofajlara dönüşür ve makrofaj-koloni uyarıcı faktörün (M-CSF) etkisiyle yüzeylerinde çöpçü reseptörler belirir. M-CSF aracılığıyla lipidler hücre içine alınır ve monositler çoğalıp, farklılaşarak makrofaj köpük hücrelerine dönüşürler. İşte endotel hücreleri altına yerleşen makrofaj köpük hücreleri ve T hücrelerinden oluşan bu karakteristik lezyon, AS ın ilk lezyonu olarak bilinen yağlı çizgidir (53). Bu evrede, lipidlerin lezyona girişi ile çıkışı arasında dinamik bir denge vardır. Kan LDL düzeyinin azaltılması ile lezyona göç eden lipid miktarı azalırken çıkan lipid düzeyi artar ve lezyon geriler. Yerinde sadece bir sikatris dokusu kalır. Buna karşılık lezyona giren LDL düzeyi çıkandan fazla ise lezyon sonraki evrelere ilerler. Yağlı çizgilerin gerek koroner 12

19 arterlerdeki gerekse sistemik arterlerdeki yerleşimlerinin daha ileri evredeki AS lezyonları ile aynı olması, bu lezyonların bir bölümünün ilerlediklerinin kanıtı sayılmaktadır (51,54,55). 2)Fibröz plak: Zamanla yağlı çizgi içerisindeki T hücreleri aktive olurlar ve damar duvarının kendi hücreleriyle birlikte çeşitli sitokinler (TNF, interferon), fibrojenik mediatörler ve büyüme faktörleri salgılarlar. Bunlar düz kas hücre göçü ve proliferasyonunun gerçekleşmesine aracılık ederler ve etraflarında yoğun bir ekstraselüler matriks oluşmasını sağlarlar. Media tabakasındaki düz kas hücreleri inflamatuvar uyarıya yanıt olarak, özelleşmiş enzimleri vasıtasıyla elastin ve kollajeni yıkar. Böylece düz kas hücreleri internal elastik laminayı aşarak intima altına göç ederler ve fibröz başlık oluşturmak üzere dizilirler. Aynı zamanda bu düz kas hücreleri, daha fazla monosit toplanmasını sağlayan faktörler salgılarlar. Salgılanan kemoatraktan maddelerle lezyonlu alana göç eden monositlerin salgıladığı inflamatuvar sitokinler (IL-1,TNF gibi) endotele daha çok lökosit ve LDL bağlanmasına neden olurlar (53,56). Plağın makrofaj-lipid içeriği, T lenfositler ve fibromüsküler içerik (düz kas hücreleri ve ekstraselüler matriks); subintimal bölgeye hücre göçü, hücre proliferasyonu ve fibröz doku yapımıyla beliren bir kısır döngüye girerler. Sonuçta, aterosklerotik lezyonunun en ileri biçimi olan, lipidler ve nekrotik dokudan oluşan çekirdek ile bunu örten fibröz başlıkla karakterize fibröz plak oluşur. Nekrotik çekirdek, lipid içeriğini plağa boşaltarak apopitoz ve nekroza uğrayan makrofajlardan oluşmaktadır. Fibröz başlıkta ise mediadan intimaya göç eden düz kas hücreleri, kollajen fibrilleri, elastin, proteoglikanlar ve glikozaminoglikanlar bulunur (57). İntima, düz kas hücreleri ve ekstraselüler matriks proteinlerinin birikmesine bağlı olarak kalınlaşmıştır, makroskopik olarak ise beyaz renkli ve kabarık görünümdedir. Ancak damarın lümenini önemli miktarda daraltacak kadar büyüseler bile, sağlam kaldıkları sürece, önemli klinik semptoma neden olmadıklarına inanılır (58). 3)Komplike lezyonlar: Fibröz plaklar, bir taraftan lipid ve inflamatuvar hücrelerin miktarı ile, diğer taraftan fibröz doku miktarı arasındaki dengeye bağlı olarak heterojendirler. Plak içindeki farklı hücreler arasındaki etkileşim plağın ilerlemesi, komplikasyonları ve hastalığın sonucunu belirler. İlerlemiş lezyonlar kalsifikasyon, ülserasyon, yeni damar oluşumu, rüptür veya erozyone olarak giderek kompleks hale gelebilirler (59). Bu değişikliklerin patofizyolojisi ve yol açtıkları klinik tablo aşağıdaki gibidir; 1) İlerlemiş hastalıkta plaklar sıklıkla odaksal veya masif kalsifikasyona giderler. 2) Luminal yüzeyin fissürleşmesi veya ülserasyonu ile plağın rüptürü, içeriğinin kan akımına geçişine yol açabilir (kolesterol embolisi). 3) Fissürleşmiş veya ülsere lezyonların üzerine trombüs gelişebilir. 13

20 4) Endotelyal bütünlüğün kaybından (erken ülserasyon) kaynaklanan ve damar lümeninden progresif kan girişine yol açan ya da tanımlanan plak çevresindeki kapillerlerden gelişebilen plak içine kanama. Kanama plağın şişmesine ve sonuçta rüptürüne yol açabilir (30). Plak gelişim süreci ve evreleri: 1995 yılında Amerikan Kalp Birliği (American Heart Association, AHA) tarafından aterosklerotik süreci kategorize etmek amacıyla, AS lezyonlarının ilerleme sürecindeki morfolojik ve fizyolojik değişikliklerle, klinik sonuçlar bütünleştirilerek lezyonlar sekiz farklı tipe ayrılmıştır (60). Tip I Lezyon: En erken evrede görülen lezyonlardır. Minör lipid birikimi ve seyrek makrofaj kökenli köpük hücreleri ile karakterizedirler. Doğumdan hemen sonra bebeklerin % 45 inde tip I lezyon vardır. Bu lezyon çocukluğun ilk yıllarında azalır ancak 10 yaş civarında tekrar artar. Koroner arterlerde bu lezyonlar çoğunlukla adaptif intimal kalınlaşmalar ile birliktedir. Tip II Lezyon: Makrofaj kökenli köpük hücreleri tip II lezyonlarda daha fazla sayıda bulunurlar ve arterlerin iç yüzeyinde sarı, yüzeyden kabarık olarak yağlı çizgilenmeler şeklinde görünürler. Bu lezyonlar az miktarda T hücreleri, mast hücreleri ve lipid ile dolu düz kas hücrelerini de ihtiva ederler. Tip III Lezyon: Patolojik olarak aterosklerotik plak veya ateromun ilk olarak fark edildiği evredir. Tip II lezyonlarla arasındaki en önemli fark, küçük ekstrasellüler lipid birikintilerinin varlığıdır. Bu lipid makrofajlar ve T hücrelerinin altında, lezyonun en derin yerinde birikir. Lipid birikintileri ekstraselüler matriksi genişletir ve intimanın hücresel organizasyonunu bozar. Tip III lezyonların varlığının, ileride ortaya çıkabilecek klinik hastalığı öngördüğüne inanılmaktadır. Tip IV Lezyon: Ektrasellüler lipid miktarı artmış ve hücreden fakir bir kolesterol depozit havuzu oluşmuştur. Lipid hem dejenere olmuş köpük hücrelerinden hem de lipoprotein lipidlerin direkt birikiminden kaynaklanabilir. Lipid çekirdeği inflamatuar hücreler tarafından çevrelenmiş ve ince bir düz kas hücre tabakası ve bağ dokusu tarafından kaplanmıştır. Adventisyal vazovazorumlardan kaynaklanan kapillerler, plağın daha derin kısımlarına doğru büyümeye başlar. Bu lezyonlar genellikle yarım ay şeklindedir ve damar duvarının kalınlığını arttırırlar. Artık bu aşamada gerçek lümen hacmini korumak adına arterde yeniden yapılanma başlar. Ancak bu lezyonların koroner anjiyografi (KAG) ile görüntülenmeleri zordur. Tip IV lezyonlar klinik olarak sessiz olup, bunların intravasküler ultrasonografi, manyetik rezonans görüntüleme veya radyoaktif madde ile işaretlenmiş 14

21 ligandlarla tanımlanması önemlidir. Çünkü bu lezyonların hızla semptom oluşturan yırtılmalara yol açma potansiyelleri vardır. Tip V Lezyon: Tip IV lezyonlardaki, lipid çekirdeği kaplayan fibröz dokunun artışı ile karakterizedir. Buradaki fibrozise, çoğalan kollajen, proteoglikanlar gibi ekstraselüler matriks proteinlerini salgılayan düz kas hücreleri neden olmaktadır. Kollajen, genellikle bu lezyonların baskın özelliği haline gelmektedir ve plak hacminin çoğunu oluşturmaktadır. Plak içine kılcal damar gelişimi, tip IV lezyonlarla kıyaslandığında daha belirgindir. Tip V lezyonlar genelde, arterin yeniden şekillenme ile kompanse edebileceğinden çok daha büyük olduğundan, lümen daralmasına neden olurlar. Plak rüptürlerinin çoğu bu tip lezyonlarda ortaya çıkmaktadır. Rüptüre açık tip V lezyonlarda tipik olarak, plak ve çevre normal intima arasındaki sınır bölgesinde ince bir fibröz tabaka bulunmaktadır. Tip VI Lezyon: Trombotik depozitler veya kanama içeren plaklardır. Tip VI lezyon gelişmesindeki temel neden plak yırtılmasıdır ve subendotelyal fibröz dokuda fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar sıktır. AMİ ve kararsız AP gibi klinik olaylar birkaç istisna dışında Tip VI lezyona bağlıdır. Tip VII-VIII Lezyonlar: Lipid içermeyen veya az miktarda lipid içeren, kalsiyum depozit kitleleri içeren (Tip VII lezyonlar) veya ön planda kollajenden oluşan (Tip VIII lezyonlar) ilerlemiş lezyonlardır. Bu lezyonların hastalığın son safhasını yansıttığına inanılmaktadır ve öncekilere göre daha kararlı bir yapıları vardır (36). ATEROSKLEROZ RİSK FAKTÖRLERİ Giriş Ateroskleroz genlerle çevre arasında çok sayıda ve karmaşık etkileşimin bir sonucudur. Kişinin proaterojen faktörlere cevabını ve damar duvarının aterojen uyarıya yatkınlığını sıklıkla genetik yapı belirler. Ancak çevresel faktörler hastalığın ilerleme hızını etkileyerek KAH gelişip gelişmeyeceğini belirlerler. AS ın neden olduğu klinik olaylar için yüksek serum total kolesterol ve LDL kolesterol, düşük serum HDL kolesterol, sigara, HT, DM ve ileri yaş bağımsız major risk faktörleri olarak tanımlanmıştır. Tedavi edilmedikleri taktirde bu major risk faktörlerinin her biri ayrı ayrı klinik bir olaya yol açabilir. Bununla birlikte temelde AS için yüksek LDL kolesterol düzeyleri tek başına gerekli ve bağımsız bir etiyolojik ajan olarak tanımlanmıştır (61,62). Koroner arter hastalığı risk faktörlerinin kadın ve erkeklerde eşit oranda önemli olmasına rağmen yol açtıkları etkilerin şiddeti cinsler arasında farklılık göstermektedir (Tablo 15

22 1). Risk faktörleri iki cinste ortak olanlar ve cinsiyete özgü olanlar diye sınıflandırılabilir. Kuşkusuz bu ikisinin kombinasyonu da olabilir. Kadınlar genellikle risk ve müdahale çalışmalarında daha az temsil edilirler ve elde edilen verilerin, kadınlar açısından yorumlanmasında çoğu zaman güçlük çekildiğinden, genellikle erkeklerden elde edilen veriler kadınlara genelleştirilir (63,64). Erkeklerde yapılan otopsi çalışmalarında aterosklerotik lezyonların yaygınlığı ile en fazla orantılı bulunan 3 faktör; yüksek total kolesterol, düşük HDL kolesterol ve HT bireysel değişkenliğin ancak %25 ni açıklamaktadır. Kadınlar için ise yeterli veri bulunmamaktadır (65). Tablo 1. Kadınlarda koroner arter hastalığı risk faktörleri DEĞİŞKEN RİSK FAKTÖRLERİ Sigara DM HT Dislipidemi Obezite Fiziksel inaktivite Ekzojen horman kullanımı Homosistein DM: Diabetes mellitus, HT: Hipertansiyon. DEĞİŞMEZ RİSK FAKTÖRLERİ Artan yaş Cinsiyet Genetik Genel Risk Faktörleri Sigara: Sigara hem yüksek hem de düşük riskli toplumlarda AS ile ilişkili klinik olaylarda major ve değiştirilebilen tek risk faktörüdür. Sigara patogenetik olarak kolesterole bağlı bir faktördür ve diğer risk faktörleriyle sinerjistik etki yaparak KAH riskini artırır (66,67). Sigara kan basıncı ve sempatik tonus üzerindeki olumsuz etkileriyle tansiyonu yükseltirken, kanın oksijen taşıma kapasitesinin azalması ile miyokarda oksijen sunumunu azaltır. Yanı sıra, aterotromboz üzerine de olumsuz etkileri mevcutttur. Yine sigara kullanımı, LDL kolesterolün oksidasyonunu artırabilir ve endotele bağlı koroner vazodilatasyonu bozabilir. Kronik sigara tüketimini takiben endotel fonksiyon bozukluğuna bağlı olarak, bozulmuş NO biyosenteziyle ilişkili, bozulmuş koroner vazodilatör yanıt söz konusudur ve bu yanıt doza bağımlı ve geri döndürülebilir niteliktedir (68,69). Sigara stabil AP için değil ancak AMİ için güçlü bir risk faktörüdür (66). Bu durum sigaranın AS a yol açmadığı ancak belli bir koroner AS seviyesine ulaşan kişilerde trombotik 16

23 olay riskini arttırdığı anlamına gelebilir. Bu konudaki kanıtlar otopsi takipleri yapılan prospektif epidemiyolojik çalışmalardan gelmektedir (65). Koroner AS derecesi ile tiyosiyonat (sigaraya maruz kalma göstergesi olup postmortem ölçülmüştür) arasında bir ilişki saptanmamış ancak mikroskobik düzeyde mevcut plakların daha hızlı ilerleyerek hastalığın ileri evrelerine daha erken geçirdiği gözlenmiştir (70). KAH a bağlı ani ölümlerde sigara içenlerde içmeyenlerden daha sık koroner trombüs saptanmıştır. Sigaranın aterojen değil de trombojen olduğuna dair bazı kanıtlar vardır; 1) Sigara trombüsün aracılık ettiği olgularda (AMİ gibi) güçlü bir risk faktörü olmasına karşın AS ın sadece semptoma neden olduğu durumlarda (AP gibi) bir risk faktörü değildir. 2) Anjiyografik olarak sigara yavaş plak progresyonundan çok koroner arterlerde hızlı trombozla ilişkilidir. 3) AMİ de tromboliz sonrası sigara içenlerde içmeyenlere oranla damarda daha az rezidüel duvar hastalığı kalır. 4) Sigara sistemik hipertrombotik bir durumla (sistemik trombin üretimi, aktive trombositler ve yüksek fibrinojen) ilişkilidir. 5) Patofizyolojik olarak sigara ile koroner tromboz arasında güçlü bir bağlantı varken altta yatan AS ile bağlantısı zayıftır. 6) Sigaranın bırakılmasıyla AMİ riskinin hızla ciddi ölçüde azalması sorumlu sürecin hızla gerilediğini gösterir (69-72). Koroner arter hastalığı tüm sigara ile ilişkili ölümlerin % ına neden olmaktadır. Ülkemizde de TEKHARF çalışması, sigara içiminin KAH için en yaygın risk faktörü olduğunu ortaya koymaktadır. Her iki cinsiyet grubunda da, içilen sigara miktarı ile KAH arasında güçlü bir ilişki gösterilmiştir. Sigara içenlerde AMİ ve kardiyak ölüm riski, içmeyenlere göre erkeklerde 2.7, kadınlarda 4.7 kat daha fazla artmaktadır (13,73). Sigara içen ve aynı zamanda HT ve DM olan, OKS kullanan veya hiperkolesterolemisi olan kadınlarda bu risk daha da artmaktadır. Ayrıca sigara 35 yaş üzerindeki kadınlarda OKS ajanlar ile sinerjistik etki göstererek menopoza yol açar (74,75). Yine TEKHARF çalışması verilerine göre sigara içme alışkanlığı, ülkemizde erkeklerde azalma, kadınlarımızda ise artma eğilimindedir. Kadınlarımızda KAH mortalitesinin Avrupa ülkeleri arasında en yüksek seviyede olduğu göz önüne alındığında, kadınlarımızda sigara içme eğilimindeki bu artışın ciddiyeti daha da önem kazanmaktadır (13). Hedef kitlesi kadınlar olan nikotin, katran ve karbonmonoksit seviyesi düşük hafif sigaraların daha güvenli olduğuna dair hiçbir belge yoktur (75). 17

24 Diabetes mellitus: DM, patogenetik olarak kolestorele bağlı olmakla birlikte, istatistiksel olarak KAH için bağımsız bir risk faktörüdür. DM, KAH riskini erkeklerde 2, kadınlarda ise 4 kat arttırmakta ve böylece kadınlardaki cinsiyete bağlı koruma avantajını nötralize etmektedir (76). Yine diyabetik kadınlardaki KAH mortalite oranları, diyabetik olmayanlara oranla 7 kat daha fazladır. Diyabetik erkeklerde ise bu oran 4 kattır (77). Miyokard infarktüsü hikayesi olmayan diyabetik hastaların koroner mortalite riski, Mİ geçirmiş diyabetik olmayan hastaların riski ile aynıdır (78). Bunun için DM, ulusal kolesterol eğitim programı erişkin tedavi paneli (NCEP ATP) III kılavuzunda KAH eşdeğeri olarak kabul edilmiştir (79). Ülkemizde TEKHARF çalışmasında, Tip 2 DM prevalansının erişkinlerimizde 2 milyona vardığını, diyabetli sayısının yılda ortalama % 6 veya 120 bin arttığını ortaya koymuş, bunun da kardiyovasküler sağlığımız için kaygı verici olduğunu vurgulamıştır (13). Tip 2 DM li hastalarda insülin direnci ile birlikte görülen ve diyabetik dislipidemi olarak bilinen anormal bir lipoprotein profili mevcuttur. Bu hastalarda yüksek LDL kolesterol, düşük HDL kolesterol ve artmış TG düzeyleri ile ilişkili bozuk bir lipoprotein profili mevcuttur (80). Yine diyabetik hastalarda, lipoprotein oksidasyonunda, fibrinojende ve trombosit agregasyonunda artış mevcut olup, bozulmuş fibrinoliz, yüksek Von Willebrand faktör seviyeleri ve hiperinsülinemi ile ilişkili endotel fonksiyon bozukluğu mevcuttur (81). Diabetes mellituslu hastalardaki koroner plakların dış görünüşlerinin diyabetik olmayanlardakine benzediği bilinmektedir. Ancak koroner arterlerin DM de daha yaygın etkilendiği ve hastalığın daha distale uzanabileceğine dair hem patolojik hem de anjiyografik deliller bulunmaktadır. DM eğer AS yi hızlandırmıyorsa trombotik olayları hızlandırarak AS a bağlı olay riskini arttırabilir. DM de trombosit aktivitesi artar, plazma fibrinojen ve plazminojen aktivatör inhibitör-1 (PAI-1) düzeyleri artar. Sıklıkla endotel fonksiyon bozukluğu gözlenir ve DM li hastalarda koroner trombozdan, plak rüptüründen çok endotel erozyonu sorumlu gibi görünmektedir (82). Diabetes mellituslu hastalarda vasküler komplikasyonların gelişiminde HT önemli bir risk faktörüdür. Hem makrovasküler hem de mikrovasküler komplikasyonları azaltmada kan basıncı kontrolünün önemi açık olarak gösterilmiştir (83). Bu olgularda HT agresif bir şekilde tedavi edilmeli, hedef kan basıncı <130/80 mmhg olmalıdır (84). Aile öyküsü: KAH için en güçlü aile hikayesi birinci derece bir yakında erken yaşta KAH öyküsü olmasıdır. Baba veya diğer birinci derece erkek akrabalarda 55 yaşından önce, anne veya diğer birinci derece kadın akrabalarda 65 yaşından önce KAH gelişiminin olması, o 18

25 kişide AS gelişim riskini artırmaktadır. Bu risk genellikle diğer risk faktörlerinin düzeltilmesinden sonra da devam eder. Ayrıca erken yaşta KAH a sahip yakın sayısı arttıkça veya ailede KAH a yakalanma yaşı azaldıkça, aile öyküsünün tahmin edici değeri artar (85,86). Williams ve arkadaşları (ark.) (86), erken KAH öyküsü bulunan aileler üzerinde yaptıkları incelemede, sadece % 10 ailede konkordant risk faktörü olmadığını saptamıştır. Bu bakımdan, erken yaşta KAH saptanmış bireylerin birinci derece akrabaları risk faktörleri açısından taranmalıdır. Hipertansiyon: HT, KAH için çok önemli bir risk faktörüdür. Bütün aterosklerotik kardiyovasküler olayların % 35' inden HT sorumludur. KAH, hipertansiflerde normotansiflere göre 2-3 kat daha fazladır (87,88). Diyastolik kan basıncında 15 mmhg veya sistolik kan basıncında 25 mmhg'lik yükselme reinfarktüs riskini sırasıyla % 40 ve % 37 artırmaktadır. Bu durum diğer risk faktörlerinden bağımsızdır (89). Böylece kardiyovasküler risk açısından daha önceki yıllarda bilinenin aksine sistolik kan basıncı ve sistolik ve diyastolik kan basıncı arasındaki fark olarak tanımlanan nabız basıncının, diyastolik kan basıncı kadar önemli olduğu anlaşılmıştır ve etkili şekilde tedavisi önerilmektedir (74). Damar duvarı sertliğinin potansiyel bir göstergesi olan nabız basıncı, hem ilk hem de tekrarlayan AMİ açısından güçlü bir göstergedir (90,91). HT si olan ve Mİ geçiren kişilerde, Mİ sonrası AP, sessiz miyokard iskemisi, atriyal fibrilasyon, ventrikül taşikardisi, ventrikül fibrilasyonu, kardiyojenik şok gibi komplikasyonlar normotansiflere göre daha fazla oranda izlenmektedir (74). Dislipidemi: Yüksek serum total kolesterol ve LDL kolesterol ile düşük serum HDL kolesterol düzeyleri KAH için başlıca bağımsız major risk faktörleridir. Hiperkolesterolemi gibi proaterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanlarında ilk saptanan değişiklikler, subendotelyal intimada kan kaynaklı lipidlerin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada LDL düzeyi arttığında çok miktarda LDL endotelyumdan geçerek intimaya gider. Transendotelyal geçirgenliğin artmış olduğu arteryal ağacın dallanma bölgelerinde bu süreç hızlanır. LDL nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır, çünkü bu bölgede mikrodamar sistemi eksiktir. Bu nedenle LDL ekstrasellüler matriks içinde tutulur (92). Bunun dışında plazmada yüksek LDL kolesterol seviyelerinin mevcudiyeti, LDL partiküllerinin arter duvarında oksidasyonuna ve çeşitli inflamatuvar mediyatörlerin sekresyonuna neden olur. Bu olayların sonucunda okside LDL tarafından endotel hücre 19