Dr. Sinan Özkavukcu Histoloji ve Embriyoloji Uzmanı Embriyoloji Laboratuvarı Sorumlusu

Transkript

1 E y l ü l Ü r e m e T ı b b ı D e r n e ğ i K o n g r e s i A n t a l y a eset vs. DET ne kazanıp ne kaybediyoruz? Dr. Sinan Özkavukcu Histoloji ve Embriyoloji Uzmanı Embriyoloji Laboratuvarı Sorumlusu

2 Tanımlar SET: single embryo transfer = tek embriyo transferi e_ = elective = seçilmiş, onaylanmış seçkin = Benzerleri arasında niteliklerinin yüksekliğiyle göze çarpan, üstün, mümtaz, güzide SART eset tanımı: birden fazla yüksek kalitede embriyonun bulunmasına rağmen tek bir embriyonun transfer edilmesine karar verilmesi. DET: double embryo transfer = çift embryo transferi edet: elective double embryo transfer MET: multiple embryo transfer = çoklu embryo transferi (3 ve üzeri) Zorunlu tek embryo transferi = tek bir embriyonun, ya da transfere uygun tek bir embriyonun varlığı Kanuni açıdan tek embriyo transferi Dip not: edet ikiz gebelik oranlarını değil, ancak üçüz gebelik oranlarını azaltabilir

3 Tanımlar: YÖNETMELİK Yönetmelik Bölüm 6-Madde 18-8 İstenmeyen durum olan, anne ve çocuk sağlığını riske eden çoğul gebeliklerin önlenmesi esastır. Bu kapsamda; a) ÜYTE yöntemlerinden biri olan klasik ovulasyon indiksiyonu ile 2 (iki) den fazla folikül gelişmemesi hedeflenmelidir. Çoğul gebeliklerin önlenmesi için üç veya daha fazla folikül gelişmesi halinde artifisyel inseminasyon işlemi yapılması yasaktır. b) Merkezlerde ÜYTE uygulamasında birden fazla embriyo transfer edilmemesi esastır. Ancak, 35 yaşa kadar birinci ve ikinci uygulamada tek embriyo, üçüncü ve sonraki uygulamalarda iki embriyo, 35 yaş ve üzerinde tüm uygulamalarda en fazla iki embriyo transfer edilebilir. Bu yasaklara aykırı hareket eden merkezlerin ilk tespitte 3 ay, ikinci tespitte 6 ay yeni başvuru kabulü durdurulur. Aykırılığın devam etmesi halinde merkezin ruhsatı/izin belgesi ve ÜYTE ünite sorumlusunun sertifikası iptal edilir. Dip not: Her kanun kendi suçlarını yaratır

4 IVF TEDAVİSİNDE BAŞARI; EVE GÖTÜRÜLEN TEK VE SAĞLIKLI BİR BEBEKTİR ÇOĞUL GEBELİK IVF TEDAVİLERİNİN TEK VE EN BÜYÜK RİSK FAKTÖRÜ VE YAN ETKİSİDİR ANNE VE BEBEK SAĞLIĞINA YÖNELİK YÜKSEK RİSKLER İÇERİR İYATROJENİKTİR; HEMEN HEMEN TEK SORUMLUSU ÇOKLU EMBRİYO TRANSFERİDİR

5 Çoğul Gebelik Komplikasyonları Maternal Preeklampsi Preterm doğum Ciddi obstetrik kanama Anemi Artmış sezaryen oranı Mortalite artışı Psikososyal etkilenim $$$ MALİYET BEDEL Peri-neonatal Prematürite IUGR RDS NEC Intraventriküler hemoraji Serebral palsi Mortalite artışı Konjenital anomali?? oyaşam boyu orehabilitasyon oözel eğitim otedavi opsikososyal etkilenim IVF tekil gebeliğiyle karşılaştırıldığında: IVF ikiz gebeliğinde maliyet 3 kat, IVF üçüzlüğünde 10 kat artıyor. (Ledger 2006)

6 Sadece Kısırlık Tedavisi Maliyetleri Dikkate Alındığında DET, eset e göre daha UCUZ!

7 Çoğul gebeliklerde serebral palsi hızları

8 Geç yaşlarda meydana gelen doğal gebeliklerde dizigotik ikizlik riskinin normalde arttığı bilinmektedir. Çoğul gebeliklerin 1970 ten beri artan en önemli nedeni ileri anne yaşıdır (%25-30)

9 Neden Son iki dekatta sürekli yükselmekte olan çoğul gebelik vakalarının sebeplerinen birisi kısırlık tedavileri (Sunderam 2009, Mouzon 2010) HFEA 2009 a göre IVF e bağlı çoğul gebelik oranları %24 Kanada 2007 %30.2 ABD 2006 %48 Avrupa 2006 %20.8 Türkiye 2007 %33

10 Kısırlık Tedavisi Sonrasında Ortalama Çoğul Gebelik Riski İnfertilite tedavisi sonucu oluşan doğumlar tüm gebeliklerle karşılaştırılırsa... tekil doğumların %1-3 ü ikiz doğumların %30-50 si üçüz doğumların %75 ve üzeri IVF sonucunda olmaktadır. Collins J, RBM Online, 2006

11 ...ancak... JA Martin ve ark. 2006

12 IVF sonrası doğan ikizlerle, spontan doğan ikizler arasında prognoz açısından fark yok. Benzer erken doğum, düşük doğum ağırlığı, çok DDA, gestasyonel yaşa göre küçük (SGA) olma oranlarına sahipler. Helmerhorst et al 2004, BMJ: Muhtemelen erken tanı ve yakın takip nedeniyle IVF ikizliklerinde, spontan olanlara göre, daha az perinatal mortilite görülmektedir.

13 ÜYT gerçekten çoğul gebeliğe neden oluyor mu? Devam eden gebeliklerde, gebe kalma yöntemi sayıları ve yüzdeleri IVF + ICSI = %18.2 Çoğul gebelik sayılarının, gebe kalma yöntemlerine dağılımı ve yüzdeleri IVF + ICSI = %52.4

14 Kime ne kadar embriyo transferi? Epistemiyoloji: Bilginin doğası, kapsamı ve kaynağı ile ilgilenen felsefe dalıdır. Bilimde doğru tektir, kuramlar deneylerle tekrarlanabilir ve nihayetinde öğretilebilir. Doğruluk; algılar, kavramlar, bilimsel kuramlarla nesnel gerçek arasındaki uygunluktur. Çiftin prognozu Kadının yaşı Kısırlığın nedeni 41 yaşında Erkek 21 faktörünün y-8 oosit-2 şiddeti sperm Embriyo kalitesi 32 Daha y-2.deneme-kriyopr. önceki gebelikleri/siklusları istemiyor Çiftin 26 isteği y-2.deneme-pof-3 (?) oosit Çiftin ekonomik durumu/sigortası (?) Yönetmelikler/kanunlar GEBELİK İÇİN KAÇ EMBRİYO GEREKLİ GEBELİK İÇİN KAÇ EMBRİYO YETERLİ BU SORULARIN MUHATABI KİM? Jinekoloji? Embriyoloji? Hasta? Devlet?

15

16 Negatif gebelik sonrası FET Negatif gebelik IVF sonrası SET + cryo IVF sonrası DET 28. Haftada erken doğum eylemi ve ikizlerin kaybı Çoğul gebelik

17 İlk siklusunda başarısız eset uygulanan hastalarda ikinci siklusta DET yapıldığında yine çoğul gebelik riski yüksek seyrediyor 513 hastanın ilk denemesi Kümülatif canlı doğum oranı %37.1 eset vs. DET (% 36.2 vs %35.7, fark anlamlı değil), İkiz gebelik oranı %12 (eset te %0 vs DET te %24, p<0001) 205 hastanın ikinci denemesi (daha yüksek oranda DET uygulanmış) Kümülatif canlı doğum oranı %34.1 eset vs. DET (% 31.3 vs %34.3, fark anlamlı değil), İkiz gebelik oranı %22.5 (eset te %0 vs DET te %24.6, p<0001) Outcome of elective single or double embryo transfer in first and second IVF/ICSI cycles, Gremeau AS, et al. Gynecol Obstet Fertil. 2011

18

19 Çoğul gebeliğe yatkın hasta var mıdır? ASRM: Yaştan bağımsız olmak üzere iyi prognoz kriterleri 1. İlk IVF denemesinde olmak 2. Morfoloji değerlendirilmesine göre iyi kalite embriyoların varlığı 3. ET sonrası dondurulmaya uygun kalan embriyoların varlığı 4. Önceki IVF başarısı ARTEMİS Yunan VENÜS Roma UMAY Türk mitolojisinde doğurganlığın simgesi AKNA Maya ŞAUŞKA Hitit ATAHENSIK Amerikan Yerlileri

20 SET e uygun hasta profili? Tartışmasız SET grubu 1. Sosyal/ekonomik nedenlerle SET talep eden hastalar 2. Çoğul gebelik için kontraendikasyon taşıyan grup Uterin rüptür hikayesi olması Prematür doğum geçmişi olması Mülleryen anomali olması Uterus nakli olması

21 Steinberg ML ve ark., F&S, 99(7), 2013 Hasta seçim kriterleri Epidemiyolojik bir çalışma NASS (Nat. ART Surv. Sys.) verileri kullanılmış eset hastaları dahil edilmiş D3 ve D5 transferler seçilmiş Canlı, tekil, normal ağırlığında ( 2500 g.), term doğum ( 37 hft.) olup olmamasına göre göreceli olasılık oranı çıkarılmış.

22 Donör dışı, taze eset uygulamasında iyi perinatal sonuçların belirteçleri 1. <30 yaş ve arası 2. Beyaz ırka mensup olmak 3. Tubal faktör, ovulatuvar bozukluklar ve erkek faktörü 4. Geçirilmiş spontan düşüğün bulunmaması 5. 1 tane canlı doğum yapmış olmak (2 ve üzerinde düşüyor) 6. İlk IVF siklusunda olmak 7. Sosyal güvenlik kurumunca siklusun karşılanmıyor olması arası oosit toplanması (1-10 ve 16 ya göre yüksek) 9. Klasik IVF yönteminin kullanılması (ICSI kullanılmaması) 10. Assisted hatching in kullanılmaması (gerek olmaması) 11. Blastokist transferi 12. Kryoprezervasyon için kalan embryo sayısı: ne kadar çok, o kadar iyi. Steinberg ML ve ark., F&S, 99(7), 2013

23 Konsültasyon Dokümantasyon Kayıt Onam FET için çözülen embriyolar iyi kalitede ise taze siklus için geçerli sayılar esas alınır. ASRM, F&S, 2013

24 İngilizler destekliyor Transfer edilen embriyo sayısı arttıkça canlı doğum oranı 40 yaş üzerinde, 40 yaş altına göre daha fazla yükseliyor, ancak çoğul gebelik aynı oranda yükselmiyor

25 FET sikluslarında eset vs DET Clinical outcome of frozen blastocyst transfer; single vs. double transfer J Assist Reprod Genet November; 25(11-12): Atsushi Yanaihara, Takeshi Yorimitsu, Hiroshi Motoyama, Motohiro Ohara, and Toshihiro Kawamura Eğer vitrifikasyon programınıza güveniyorsanız ve çözme sonrası sağkalım oranlarınız yüksek ise, gebelik şansı ve çoğul gebelik riski taze sikluslardan farklı olmuyor. Hatta endometriyum KOS tan etkilenmeyeceği için daha yüksek gebelik eldesi mümkün...

26 UMAY Kriterlerini Ararken: SET vs DET arasında fark olmamalı, ikiz gebelik (DET te) anlamlı yüksek olmalı Gerris ve ark. HR 1999 <34 yaş İlk IVF siklusu 2 Hi-Gr Emb SET: PR %38, TR %10 DET: PR %74, TR %30 Martikanien ve ark. HR 2001 <36 yaş İlk ya da 2. siklus 4 Hi-Gr Emb SET: PR %32 NS TR %4 DET: PR %47 TR %39 Gardner ve ark. FS 2004 Blastokist transferi D3 FSH<10 miu/ml E2<80 pg/ml Normal uterin kavite hcg enj. günü, >12 mm, 10 folikül SBT: PR %61, TR %0 DBT: PR %76, TR %47 Gebelik oranında anlamlı fark yok.

27

28

29 Dünyadaki durum nedir? Ülke Uygulama/Yaklaşım/Yaptırım Sonuç Belçika Finlandiya Kanada Slovenya Altı siklusa kadar devlet desteği var. Eğer hasta 36 yaşın altında ise ilk uygulamada SET zorunlu. Hasta yaşı ve embriyo kalitesi göz önüne alınarak SET tavsiye ediliyor. Son 13 yıldır regülasyon olmaksızın eset uygulanmakta. Günümüzde %60 olguya eset uygulanıyor. Québec Ağustos 2010 dan itibaren IVF i sigorta kapsamına aldı ve suboptimal koşullar dışında eset i mecbur kıldı. (Bissonnette et al. 2011) 2008 de iyi prognozlu hastalara eset uygulama kararı alındı (Knez et al. 2013) Üçüz gebelikler tamamen engellendi, ikiz gebelik oranları %7 ler seviyesine indi. eset döneminde kümülatif gebelik ve canlı doğumlar, 13 yıl öncesine göre arttı, çoğul gebelikler 2 kat azaldı (Veleva et al. 2009)

30 Dünyadaki durumun ayrıntılı raporu

31 Dünya da asıl yapılmaya çalışılan...

32 Eğitim ve konsültasyon...

33 Hasta bilgilendirilmesinin önemi Avrupa kaynaklı randomize klinik çalışmalarda, etik değerlere uygun şekilde hasta bilgilendirilmesi yapılıp çoğul gebeliğin riskleri anlatıldığında DET grubuna dahil edilecek hasta bulmakta zorlanıldığı kaydedilmiştir. eset tekniğiyle ilgili bilinmezler eset konusunda çiftlerin bilgi sahibi olmamaları eset i destekler bir sigorta yapısının olmaması eset için uygun çiftlerin seçilememesi Kriyoprezervasyon programının başarısızlığı

34 Van Peperstraten et al HR, 2008

35 EĞİTİM ŞART Hastanın amacı gebeliği en hızlı ve ucuz şekilde elde etmek Hastaların büyük çoğunluğu ikiz gebelik amaçlıyor Eğer başarılı tekil gebelik garanti edilir ve çoğul gebelik komplikasyonları anlatılırsa, çiftlerin büyük çoğunluğu fikir değiştiriyor Kadın doğum uzmanına büyük görev düşüyor Rekabet temelli yaklaşım olmamalı İnfertiliteyle ve çoğul gebelik komplikasyonlarıyla ilgilenen hekimlerin farklı olması duyarlılığı azaltıyor

36 eset + SFET vs. DET %38.8 vs. %43.4 NS (devam eden gebelik) %0.8 vs. %33.1 p<0.001 (çoğul gebelik)

37 Zorunlu DET vs edet DİKKAT!! Yönetmeliğimizi kısmen destekleyen ancak embriyo kalitesine vurgu yapan bir çalışma... zdet transfer günü sadece 2 embriyonun kalmış olması edet transfer günü 2 den fazla iyi kalitede embriyo olması ve fazlasının dondurulması

38 35 yaşa kadar birinci ve ikinci uygulamada tek embriyo 35 yaş ve üzerinde tüm uygulamalarda en fazla iki embriyo EKSİK OLAN EMBRİYO KALİTESİ Oranlar: zdet %38 vs edet zdet %19 vs edet İkiz gebelik olma ihtimali 35 yaş altında ya da üzerinde olması farketmeksizin edet grubunda yüksek (maharet yaşta değil, embriyo kalitesinde) 40 yaş üzerinde iki grupta da ikiz gebelik yok ancak düşük oranı çok yüksek (zdet %86 vs edet %50) Wong ve ark, 2012

39 Embriyo kalitesiyle, ikiz gebelik ilişkisi Grup 1 zdet Grup 2 edet Sadece 2 tane iyi kalitede embriyosu olan 35 yaşın altındaki hastanın da ikiz gebelik oranı yüksektir ve eset önerilmelidir Embriyo kalitesi yönetmeliğimizde dikkate alınmadığı için kurunun yanında yaşın da yandığı grup Wong ve ark, 2012

40 eset+fet vs DET+FET

41 eset+fet vs DET

42 Meta-analiz sonuçları McLernon et al, BMJ, 2010 Canlı doğum DET>SET Canlı doğum Grade A>Grade B Canlı doğum IVF>ICSI Çoğul canlı doğum DET>SET Kümülatif canlı doğum eset+fet=det Kümülatif çoğul canlı doğum DET>Küm Düşük eset>det (%24 vs %18) 0.5 OR 1.99 OR 1.66 OR 0.04 OR 0.85 OR 0.02 OR 1.52 OR

43 Eve götürülecek mesajlar eset iyi prognozlu hastalarda çoğul gebeliklerin önlenmesinde etkili bir stratejidir. İyi prognozlu hasta iyi tanımlanmalıdır Embriyo seçim kriterleri ve yöntemleri dikkatle uygulanmalıdır (Blastokist kültürü önemli-imprinting?) En büyük silah hala morfoloji Proteomiks, metabolomiks, genetik, time-lapse Gebelik ve çoğul gebelik oranlarımız yüksekse problem implantasyon oranlarımızda değil, embriyo seçim yöntemlerimizde olabilir. Mutlaka kriyoprezervasyon ile kombine edilmelidir. FET sırasında fazla embriyo transferi çoğul gebeliğe yol açıyor (re-vitrifikasyon) Single embryo loading for vitrification Hasta ve IVF personelinin eğitimi ve onayı çok önemli Çiftlere özel, kişisel yaklaşımlar başarıyı getiriyor

44 TEŞEKKÜR EDERİM