DÖNEM DERS NOTLARI. MGUS, asemptomatik M protein varlığıdır. Yaş ilerledikçe rastlanma oranı artar.

Transkript

1 Dönem Adı : 4.dönem, DÖNEM DERS NOTLARI Dilim Adı Ders Adı :İç Hastalıkları Hematoloji Bilim Dalı :Multipl miyelom Sorumlu Öğretim Üyesi : Sorumlu Öğretim Üyesi ABD, BD :Prof Dr Sevgi KALAYOĞLU-BEŞIŞIK Hedefler : 1) Monoklonal gammopati tanımlaması ve tanınması 2) Monoklonal gammopati görülen hastalıkların tanınması 3) Multipl miyelom hastalık patogenezi ile klinik uyumunun tedaviyi belirleyici etkisini tanımak Ana Metin : PLAZMA HÜCRE DİSKRAZİLERİ Monoklonal plazma hücreleri (PH) nin immunoglobulin (Ig) salgılaması halinde M proteini olarak isimlendirilir. M proteini ya değişmez bölgede ve/veya hafif zincir bölgesi değişken bölümde eksiklikler içerir. O nedenle M proteini Yunanca da anormal protein anlamında paraprotein paraproteine rastlanılan hastalıklar paraproteinemiler olarak isimlendirilir. MGUS (monoclonal gammopathy of unknown significance) MGUS, asemptomatik M protein varlığıdır. Yaş ilerledikçe rastlanma oranı artar. MGUS tanı kriterleri nelerdir? 1) M-proteini <3gr/dl 2) Kemik iliği plazma hücre oranı <%10 3) C (calcium) R (renal yetersizlik) A (anemi) B (bone; kemik tutulumu) hastalık ilişkili organ hasarı yok 4) Serum serbest hafif zincir oranı bozulmamış (serbest kappa/serbest lambda: <1.65 ve > 0.26 olmalı, hafif zincir atılımı <500mg/24 saat olmalı MGUS un önemi nedir? MGUS olgularının bir kısmı bir malign plazma hücre hastalığına (MM, amiloidoz, Waldenström makroglobulinemisi) dönüşür.

2 MGUS tipleri M proteini tipine göre üç tiptir. 1) IgM tipi: %1.5 Waldenström makroglobulinemisi (WWM) veya Ig ilişkili amiloidoza dönüşür. 2) Hafif zincir tipi: %0.5 hafif zincir multipl miyelom (MM) veya Ig ilişkili amiloidoza dönüşür 3) IgM dışı: %1 MM, plazmositom veya Ig ilişkili amiloidoza dönüşür Mayo-Kliniği risk modelinde MM dönüşüm riski yüksek MGUS olguları tanımlanmıştır. 1) IgG olmayan M proteinli MGUS, 2) M proteini> 1.5gr/dl olan MGUS, 3) Serum serbest hafif zincir oranı bozulmuş MGUS. İspanyol grubu (PETHEMA) risk modelinde ise MM dönüşüm riski yüksek MGUS olguları akım sitometrik incelemede anormal plazma hücresi bulunması ile tanımlanmıştır.. MGUS a tıbbi yaklaşım nedir? Tedavi verilmez. Ancak malign hastalığa dönüşüm riski nedeni ile MGUS olguları süresiz olarak izlenir. İzlem 3 ayda bir, MGUS kriterlerinin sabit kalıp kalmadığının kontrolü şeklinde yapılır. Multipl miyelom Multipl myelom (MM) plazma hücresinin klonal hastalığıdır. Multipl miyelom tanı kriterleri nelerdir? 1)Kemik iliği PH oranı > %10 veya kemik iliği dışı PH infiltrasyonu bulunması 2)Ve aşağıdaki kriterlerden en az bir tanesi PH ilişkili organ hasarları bulguları: Hiperkalsemi: serum kalsiyum >1 mg/dl > üst sınır veya >11 mg/dl Böbrek yetmezliği: kreatinin klirensi <40 ml/dakika veya serum kreatinin >2 mg/dl Anemi: hemoglobin değeri önceki değerden 20 g/l daha düşük veya hemoglobin <100 g/l Düz kemik grafisi veya bilgisayarlı tomografi veya PET de: >1 osteolitik lezyon var MM lehine aşağıdaki verilerden birinin saptanması Kemik iliğinde plazma hücre oranı: %60 Paraprotein serum serbest hafif zincir/ diğer serum serbest hafif zincir: 100 MRI da >1 fokal lezyon

3 Multiple miyelom patogenezi Tümöral PH den salınan sitokinler ile kendilerini destekler ve mikroçevrenin kendilerine destek olmasına yol açarlar. Ayrıca osteoblastik aktivite baskılanır, osteoklastik aktivite artar. Anjiogenez artar. T lenfositleri ve doğal öldürücü hücreler baskılanır. Multipl myelom tanısına gidiş 1-Öykü ve fizik muayene: a. Öykü: Kemik ağrısı: en sık bel ağrısı, yaygın kemik ağrısı, patolojik kırıklar Anemi ilişkili belirtiler yorgunluk, nefes darlığı, Hiperkalsemi belirtileri: poliüri polidipsi, konstipasyon, uyanıklık kusuru, koma Böbrek yetmezliği, Üremi belirtileri, Fanconi sendromu Hiperviskozite: nefes darlığı, kanama belirtileri, uyanıklık kusuru, koma Sinir sistemi tutulumu: periferik nöropati, parezi, pleji (vertebra kırığı ile), uyanıklık kusuru İnfeksiyon Kanama belirtileri: burun kanamaları, ekimozlar (pıhtılaşma faktörlerine karşı inhibitör gelişmesi, trombositopeni, hiperviskozite sendromu) b. Muayene: solukluk, taşikardi, ruhsal durum ve sinir sistemi ilişkili kusurlar, deri ve mukoza kanamaları, eşlik eden bilinen başka hastalık ilişkili bulgular (ödem, ürokromik renk, kronik karaciğer hastalığı periferik bulguları, ateş v.b.) lenfadenomegali, dalak ve karaciğer büyüklüğü (genellikle amiloidoz eşliği halinde) 2-Laboratuar incelemesi Tam kan sayımı: Ağır anemi gözlenebilir; transfüzyon ihtiyacı olabilir. Ağır trombositopeni nadirdir. Yalancı makrositoz gözlenebilir. Rulo oluşumu ve kriyoglobulinemi ile ilişkilidir. MM da periferik yayma bulguları nelerdir? Rulo oluşumu ve/veya eşlik eden kriyoglobulinemi ilişkili jelifiye görüntü gözlenir. Plazma hücreleri gözlenebilir. Kemik iliği incelemesi: Kemik iliği aspirasyonunda plazma hücre oranı (%), biyopsisinde tutulum şekli (yaygın, yama tarzı), fibrozis ve amiloid varlığı açısından değerlendirilir. Kemik iliğinden kromozom kusuru için konvansiyonel sitogenetik ve FISH incelemeleri için örnek alınır.

4 MM'lu hastaların konvansiyonel karyogram ile %50'inde, FISH ile %70-100'ünde sitogenetik anormallik saptanır. Plazmablast morfolojisi, kemik iliğinde fibroz ve olumsuz sitogenetik anormallik varlığı kötü klinik seyir belirtecidir. Serum biyokimyasal incelemeleri: Hiperkalsemi: Osteoklastları aktivasyonu artmıştır (IL1beta, IL6, TNFalfa, MIPalfa, RANKL, parathomon ilişkili protein). Osteoblastik aktivite baskılanmıştır. O nedenle alkalenfosfataz artışı beklenmez. Serum albumin azalması ve serum beta2mikroglobulin yükselmesi kötü seyir belirtecidir. Elektrolitler: Paraproteinin çok aşırı olduğu serumda yalancı hiponatremi, tubulus epitel harabiyeti ile ilişkili potasyum kaybı gelişebilir. Alkalen fosfataz ve GGT yüksekliği amiloid ve/veya plazma hücre infiltrasyonunu akla getirir. Hemostaz testleri: Paraproteinler pıhtılaşma faktörü ve/veya von Willebrand faktörüne bağlanıp inhibitör etki oluşturabilir. PT / aptt uzun çıkabilir. D-Dimer seviyesi artar. MM da serum protein elektroforezi özellikleri nelerdir? Gama globulin aşamasında tabanı dar tepesi sivri M bandı görülebilir. Elektroforez sekresyon yapmayan MM'da, hafif zincir veya IgD MM'da normal olabilir. Hafif zincir MM'da hipogamaglobulinemi de olabilir. Monoklonal protein tipi nasıl belirlenir? Serum ve idrar immunfiksazyon elektroforezi ile monoklonal Ig tipi belirlenir. Monoklonal protein ağır ve hafif zincirden oluşabilir veya tek başına hafif zincirden oluşabilir. İmmunfikzasyonda monoklonal protein saptanmayan olgularda serum serbest hafif zincir düzeyi oranı bakılmalıdır. Serum serbest zincir düzeyi ve oranı: monoklonal hafif zincir artışı ile kappa lambda normal oranı bozulur. Serum kreatinin artışı: MM da böbrek yetmezliğine yol açan nedenler nelerdir? 1) Böbreklerin plazma hücre infiltrasyonu, 2) Hafif zincirin tubulusu tıkaması,

5 3) Hafif zincirin tubulus epiteli hasarına yol açması, 4) Hiperkalsemi ilişkili öncelikle dehidratasyon 5) Glomerülopati, 6) Amiloid birikmesi, 7) Analjezik nefropatisi Kemik lezyonu araştırılması: 1. Osteolitik, 2. Osteopenik 3. Osteosklerotik (nadiren) kemik lezyonları görülür. Tarama tüm vertebralar, uzun kemikler ve ağrıyan kemik bölgelerinin öncelikle düz radyografik incelenmesi ile yapılır. Düz radyografide kemik lezyonu saptanamaz ise BT veya MRI çekilmelidir. Bulaşıcı hastalıklar taraması: HbsAg, AntiHIV, AntiHCV Kan grubu tayini transfüzyon gerekli olabilir. Eşlik eden hastalık araştırması: EKO, EKG, tiroid, işlevi, metabolik hastalıklar v.b. Tablo-1. Multipl myelom International Staging System (ISS) göre evrelenmesi EvreI: ß2 mikroglobulin <3.5 mg/dl Albumin 3.5 mg/dl EvreII: ß2 mikroglobulin < 3.5 mg/l Albumin< 3.5 mg/dl veya ß2 mikroglobulin: mg/l EvreIII: ß2 mikroglobulin > 5.5 mg/l MM değişik tipleri Sinsi MM (organ hasarı gelişmemiş MM dur) 1) M-proteini >3gr/dl 2) Kemik iliği plazma hücre oranı >%10 3) C (calcium) R (renal yetersizlik) A (anemi) B (bone; kemik tutulumu) olmayacak Sekrete etmeyen MM: Serum ve idrarda monoklonal protein yoktur. Nadirdir. Sekrete etmeyen MM diyebilmek için serum serbest hafif zincir oranı ayrıca IgD ve IgE monoklonal protein araştırılmış olmalıdır.

6 Plazmositom: Kemik veya kemik dışı PH birikim ile oluşan tmöral yapılar tek (soliter) veya birden çok olabilir. Plazma hücreli lösemi: Klinik akut lösemi gibidir. Çevre kanında plazma hücre sayısı >2 000/mm3 Genç yaş Organomegali ve lenfadenomegali olabilir. Kemik iliğinde ağır derecede infiltrasyon Böbrek yetmezliği sık Kemik ağrısı ve litik lezyon pek yoktur. Tedaviye kötü yanıtlıdırlar genellikle. POEMS sendromu: P (Polinöropati) O (Organomegali) E (Endokrinopati) M (monoklonal PH hastalığı) S (deri bulgusu) sendromu: Polinöropati ve monoklonal plazma hücre hastalığı saptanması halinde sklerotik kemik lezyonu, Castleman hastalığı, organomegali, ödem, endokrinopati, deri değişiklikleri, çomak parmak, kilo kaybı, trombositoz, polisitemi, hiperhidroz, pulmoner hipertansiyon, restriktif akciğer hastalığı, tromboza eğilim, artralji, kardiyomiyopati, ateş, B12 vitamin düşüklüğü gözlenebilen bulgular topluluğu halinde görülen plazma hücre hastalığıdır. MM tedavisi günümüzde nasıldır? Tedavis semptomatik MM hastalarına verilir. Tedavide PH nin sitokin salımı, mikroçevre ile ilişkisinin bozulması hedeflenir. Tedavi tipini hastanın yüksek doz kemoterapiyi kaldırabilme gücü ki genellikle 65 yaş belirler. <65 yaş altı hastalarda remisyon indüksiyonu tedavisini takiben yüksek doz kemoterapi ve otolog kan kök hücre nakli yer alır. Primer amilodoz nasıl bir hastalıktır? Primer amiloidoz AL tipi olarak isimlendirilir. A fibriler yapıda amiloid proteinini, L hafif zinciri temsil eden harflerdir. Klonal plazma hücrelerince salınan monoklonal Ig hafif zinciri veya hafif zincirin bir bölümü makrofajlarda kısmi proteolize uğrar. Hücre dışında polisakkaride iliştirilmiş çözünmeyen amiloid iplikçikleri halinde değişik dokularda birikerek organ hasarına yol açar. Periferik nöropati, nefrotik sendrom, restriktif kardiyomiyopati, deri tutulumu ile tanınır.

7 Waldenström makroglobulinemisi (WM) nasıl bir hastalıktır? IgM tipi paraprotein ve kemik iliği/diğer doku ve organlarda lenfoplazmositik infiltrasyon ile karakterizedir. MM ile başlıca farkı 1-organ büyümesi, lenfadenomegali MM a göre WM de sık rastlanılan klinik bulgulardır, 2- WM de litik kemik lezyonları ve böbrek yetmezliği genellikle beklenmez. KAYNAKLAR 1. Kalayoğlu-Beşışık S. Monoklonal gamopatiler. Geleneksel İç Hastalıkları Günleri, İnteraktif Güncelleştirme. Toplantı kitabı Mart 2006, İstanbul, Kalayoğlu-Beşışık S. Paraproteinemiler: Anlamı değerlendirilmesi ve klinik yaklaşım; MGUS/Soliter plazmasitoma Türk Hematoloji Okulu 2 Lenfoma ve Miyeloma Denizli, Sonuç: 1-Serum protein elektroforezinde tabanı dar ucu sivri tepecik görülmesi halinde M proteini düşünülmeli ve plazma hücre hastalığı araştırılmalıdır. 2-Serum ve idrar immunfikzasyon elektroforezi monoklonal protein tipini belirlemek, kemik iliği incelemesi PH oranını belirlemek ve kromozom kusurlarını belirlemek için yapılır. 3-Plazma hücre hastalıkları genellikle semptomatik oldukları zaman tedavi edilirler.