HEPATİT B VİRÜS ENFEKSİYONUNDA GÜNCEL TEDAVİ YAKLAŞIMLARI

Transkript

1 HEPATİT B VİRÜS ENFEKSİYONUNDA GÜNCEL TEDAVİ YAKLAŞIMLARI CURRENT TREATMENT STRATEGIES IN HEPATİTİS B VIRUS INFECTIONS Ömer COŞKUN, Ümit SAVAŞÇI, Can Polat EYİGÜN GATA Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Ankara Özet Bütün dünyada iki milyar insan hepatit B virüsü (HBV) ile enfektedir. Bunların yaklaşık 400 milyonu kronik enfeksiyondur. Her yıl bu hastalardan i HBV ile ilişkili karaciğer hastalığı veya hepatoselüler karsinom nedeniyle ölmektedir. Bu derlemede hepatit B tedavisi güncel eğilimler ve yön belirleyici etkili çalışmalara odaklanarak ele alınmıştır (Anatol J Clin Investig 2012:6(4): ) Anahtar Sözcükler: Hepatit B virüsü, tedavi Abstract Worldwide, two billion people have been infected with hepatitis B virus (HBV), 400 million have chronic infection, and 500,000 die each year from HBV-related liver disease or hepatocellular carcinoma. This comprehensive review of hepatitis B treatment focuses on definitive and influential studies and highlights current trends, and directions. (Anatol J Clin Investig 2012:6(4): ) Key words: hepatitis B virüs, treatment Giriş Hepatit B virüs (HBV) enfeksiyonu tüm dünyada yaygın olarak görülen, mortalite ve morbidite riski bulunan bir halk sağlığı problemidir [1]. Dünyada yaklaşık 400 milyon insan bu virüsle kronik olarak enfektedir ve her yıl den fazla insan kronik HBV enfeksiyonu ile ilişkili karaciğer hastalıkları nedeniyle ölmektedir. Kronik HBV enfeksiyonu (KHBVE) na yönelik anti enfektif ajanlar, tedavi stratejileri son zamanlarda araştırmacıların ilgisini giderek artan bir biçimde çekmekte, yeni tedavi yöntemleri ve ilaçlar kullanıma girmektedir [1-3]. HBV enfeksiyonu ülkemizde de en önemli sağlık sorunlarından biridir. Ülkemizde yaklaşık 3 4 milyon insanın bu virüsü taşıdığı tahmin edilmektedir. Akut HBV Enfeksiyonu (AHBVE) Tedavisi AHBVE olgularının büyük kısmı anikterik ve/veya asemptomatik seyrettiği için genellikle akut dönemde saptanamamaktadır. Erişkin yaşlarda görüldüğünde ağır seyredebilir, fatal sonuçlanabilir [4]. AHBVE olgularında yapılan kontrollü bir çalışmada standart interferon (IFN) kullanımının yararı gösterilememiştir [5]. AHBVE de nukleozit anloglarının kullanımı ile ilgili yeterli prospektif çalışma yoktur. Fakat ciddi ve uzamış AHBVE de veya HBV enfeksiyonu ile ilişkili karaciğer yetmezliğinde erken tedavinin yararı olduğuna dair bazı küçük serili çalışmalar ve olgu sunumları vardır [6 9]. Klinik bulgu veren olguların büyük bir kısmı hastaneye yatırılmadan izlenebilir. AHBVE de tedavi semptomatiktir. İstirahat önerilir. Diyet kısıtlamasına gerek yoktur. Klinik ve biyokimyasal iyileşme sağlanıncaya kadar alkol alımının yanı sıra; başta analjezik, trankilizan ve sedatifler olmak üzere hepatotoksik ilaç kullanımı yasaklanmalıdır. Ciddi bulantıkusması, mental durum değişikliği, hepatik ensefalopati kliniği olan olgular; biyokimyasal olarak bilirubin düzeyi mg/dl'nin, protrombin zamanı 17 saniyenin üzerinde olanlar, protrombin zamanı ve bilirubin değerleri 2-3 hafta boyunca stabil seyrederken transaminazlarda hızlı düşüş gösteren olgular hastanede yatırılarak izlenmelidir. Aspartat aminotransferaz (ALT), alanin aminotransferaz (AST), alkalen fosfataz, bilirubin düzeyleri ve protrombin zamanı hastanede yatış süresince haftada bir kez bakılmalı; daha sonra değerler normale dönünceye kadar 2 4 haftada bir takip edilmelidir. Ciddi bulantı-kusması olan olgulara metoklopramid ve sıvı-elektrolit desteği yapılmalıdır. Bu hastalarda acil karaciğer transplantasyon endikasyonu akılda bulundurulmalıdır [2, 4]. KHBVE nin Tedavisi HBV DNA nın azalması ya da negatifleşmesi ilk hedeftir. Böylelikle karaciğerde nekroinflamasyonun azalması ve fibrozise gidişin önlenmesi amaçlanır. Siroz, karaciğer yetmezliği ve hepatosellüler karsinoma (HSK) gelişimini önlemek, ALT değerinin normale dönmesi ve Ümit SAVAŞÇI GATA Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Ankara drumitsavasci@gmail.com Makalenin gönderilme tarihi: Makalenin kabul edilme tarihi:

2 COŞKUN ve ark. histolojik iyileşme de diğer hedefler arasındadır. HBeAg pozitif hastalarda ise HBeAg nin negatifleşmesi ve anti-hbe serokonversiyonu diğer hedefler arasında bulunmaktadır. Özellikle interferon (IFN) dışı antiviral tedavilerin sonlandırılma kararında HBeAg nin negatifleşmesi önemli bir noktadır. KHBVE tedavisinde HBsAg kaybı son derece nadir olup, tedavi hedefleri arasında bulunmamaktadır [3, 10]. KHBVE'de tedaviye yanıt kriterleri ve bunlarla ilgili tanımlamalar tablo 1 de sunulmuştur. Karaciğer komplikasyon riskleri ve potansiyel enfeksiyonlar yönünden kronik viral hepatitli her hasta virüs tam olarak vücuttan eradike edilinceye kadar tedaviye adaydır. KHBVE li HBeAg (+) ve HBeAg (-) hastalarda tedavi endikasyonları algoritması şekil 1 de sunulmuştur. İmmunmodülatör tedavi IFN: İmmun modülatör ve antiviral etkisi bulunmaktadır. IFN-alfa hepatit tedavisinde kullanılan en eski ilaçtır [3, 10]. Haftada üç kez 5-10 MU dozunda 4-6 ay arasında kullanıldığında iyi tolere edilir. Cilt altına uygulanır [10, 11]. Doğarken veya hayatın erken dönemlerinde kazanılmış HBV enfeksiyonu olan hastalarda (özellikle bu duruma sıklıkla hastalığın hiperendemik olarak görüldüğü güney doğu Asya ülkelerinde rastlıyoruz) IFN tedavisine yanıtta başarı şansı azdır. IFN tedavisine yanıtı olumsuz etkileyen faktörler tablo 2 de sunulmuştur. Toplam 837 hastanın dâhil olduğu HBeAg (+) KHBVE li hastalarda, Wong ve ark.[12] larının yaptıkları 15 randomize kontrollü meta-analiz çalışmasında IFN ile plesebo grubu karşılaştırılmıştır. Dört-altı ay süreyle, 5 MU/gün ya da 9 10 MU/haftada üç kez olacak şekilde IFN tedavisi uygulanmış, IFN alan grupta HBV DNA seviyelerinin tespit edilemeyecek kadar azaldığı hastaların oranı (%37) plesebo alanlarda (%17), (p<0,0001), HBeAg kaybı IFN alan grupta (%33) plesabo alanlarda (%12) (p<0,0001), HBsAg kaybı ise IFN alanlarda (%8) plesebo alanlarda (%2), (p<0,001), olarak tespit edilmiştir. Tedavi süresinin 12 aya uzatılmasının, HBeAg serokonversiyonu ve HBV DNA düzeyinde daha anlamlı cevap ile karakterize olduğu bulunmuştur. IFN tedavisinin diğer tedavilere üstünlüğü, oluşan yanıtın kalıcılık oranının daha yüksek olmasıdır. Fakat bunun yanında pahalı olması, yan etkilerinin daha fazla olması (gribe benzer semptomlar, halsizlik, nötropeni, trombositopeni ve depresyon) gibi dezavantajları vardır. Vakaların %5 kadarında tedavinin kesilmesini gerektiren yan etkiler ortaya çıkabilir [13]. Yüksek serum ALT seviyesi bulunması, düşük viral yüke sahip olmak, vahşi tip virüs ile enfekte olmak, IFN tedavisine yanıtı olumlu etkileyen faktörlerdir [13]. Tablo 2. IFN tedavisine yanıtı olumsuz etkileyen faktörler (14 numaralı kaynaktan yararlanılmıştır) Asya kökenli olmak Çocukluk çağlarında enfekte olmuş olmak Erkek cinsiyet Tedavi veya edinilmiş immün yetmezlik sendromu (AIDS) nedeniyle immün süpresyonu bulunmak Hepatit D virüsü ile ko-enfeksiyon olması Kor-promoter veya pre-kor mutant virüs ile hastalık oluşması (HBeAg negatif) Düşük serum ALT seviyesi bulunması Yüksek serum HBV DNA seviyesi bulunması Orta veya daha ileri derecede nekroinflamasyon olması Pegile-IFN: IFN molekülüne bir polietilen glikol polimerinin bağlanması ile uzamış plazma ömrüne sahip interferonlar (pegile-interferon; Peg-IFN) oluşturulmuştur. Peg-IFN nin böbreklerden atılımı daha yavaştır. Plazma yarı ömürleri daha uzundur ve plazma konsantrasyonları daha uzun süre sabit kalır [10]. Bu sebeplerden dolayı haftada bir kez enjeksiyon yeterlidir. Yan etkilerinin IFN ye göre az ve daha hafif olması nedeniyle de hasta memnuniyeti ve konforu daha yüksektir. İki tür Peg-IFN vardır. Bunlardan 12 kilodalton (kd) ağırlığında lineer olanı Peg-IFN alfa 2b (Pegintron isimli ticari preparatı vardır) ve 40 kd ağırlığında dallanmış olanı Peg IFN alfa 2a dır (Pegasys isimli ticari preparatı vardır). Peg-IFN ler konvansiyonel IFN lere göre belirgin olarak daha etkilidirler. Daha yüksek oranlarda kalıcı yanıt oluştururlar [1]. Marcellin ve ark.[15] nın yapmış oldukları bir çalışmada kalıcı virolojik yanıt %40 ların üzerinde tespit edilmiştir. Hastalar haftada bir kez 180 µg dozunda hafta süreyle veya Peg IFN alfa 2b, 1.5 µg/kg dozunda haftada bir kez hafta süreyle kullanılabilir. Yapılan çalışmalarda, bu tedavinin 4 6 ay süreyle 5 MU/gün ya da 9-10 MU/haftada üç kez olmak üzere kullanıldığında HBeAg (+) KHBVE li hastalarda HBeAg kaybının yaklaşık %15-35 oranında gerçekleştiği gösterilmiştir. Hiç tedavi verilmeyen kontrol grubunda bu oran %12 civarındadır. Tedavi süresi 12 aya uzatıldığında ise hem HBeAg serokonversiyonu, hem de HBV DNA düzeyinde azalma daha fazla olmaktadır [11,16]. Jansen ve ark.larının [17], Peg-IFN alfa 2b nin tek başına ve lamuvidin ile kombine tedavileri

3 Hepatit B Virüs Enfeksiyonunda Güncel Tedavi Yaklaşımları arasındaki farkı araştırmak amacıyla HBeAg (+) KHBVE li hastalarda yaptıkları randomize bir çalışmada, Peg-IFN alfa 2b nin kronik hepatit B tedavisinde etkin ve iyi tolere edilen bir ajan olduğu, kalıcı HBeAg temizlenmesi ve viral yükteki azalma oranlarının bu endikasyonda daha önce yapılmış ve rapor edilmiş olan tüm tedaviler düzeyinde ya da daha yüksek olduğu ifade edilmiştir. Chan HLY ve ark.larının [18] yaptıkları, HBeAg (+) KHBVE li hastalarda, Peg IFN alfa 2b ve lamivudine kombinasyon tedavisi ile tek başına lamivudin tedavisini karşılaştırdıkları bir randomize çalışmada, kombine tedavi kolunda, lamivudin tedavisinden daha yüksek virolojik cevap elde edildiği sonucuna varılmıştır. Peg-IFN alfa 2a nın etkinliğini araştırmak amacıyla HBeAg (+) ve (-) KHBVE li hastalarda yapılan başka bir çalışmada Peg-IFN alfa 2a tedavisinin tek başına lamivudin tedavisinden daha etkin olduğu gösterilmiştir [19]. Peg-IFN-alfa 2a, konvansiyonel IFN ye göre daha iyi kalıcı yanıt oranı sağlamaktadır. En yüksek kalıcı yanıt oranları başlangıç ALT düzeyi yüksek ve başlangıç HBV DNA düzeyi düşük hastalarda elde edilmiştir. Kalıcı yanıt alınan vakaların iki yıllık takipleri neticesinde yanıtın büyük oranda kalıcı olduğu görülmüştür [20]. HBeAg (-) KHBVE li hastalarla yapılan karşılaştırmalı çalışmada, Peg-IFN-alfa 2a, lamivudin den daha üst düzeyde bir etkinlik gösterdiği tespit edilmiştir. Peg-IFN-alfa 2a ile (%59) ALT normalleşmesi görülürken, lamivudin ile (%44), HBV-DNA kaybı ise, Peg-IFN-alfa 2a da (%43) lamivudinle tedavide (%29) oranında gerçekleşmiştir [21]. Bu sonuçlar, Peg-IFN alfa 2a nın hem HBeAg (-), hem de HBeAg (+) KHBVE li hastaların tedavisinde kullanımını desteklemektedir. Peg- IFN alfa2a nın kronik hepatit B için önerilen kullanım şekli, 48 hafta süreyle haftada bir kez 180 mikrogram şeklindedir. Timalfasin (Timozin alfa-1; TA1): Sentetik bir polipeptitdir. Hepatit B ve C dışında malign melanoma, HSK, ilaç dirençli tüberküloz ve DiGeorge sendromu gibi hastalıklarda kullanılmaktadır. Etkisini immün sistemde T hücrelerinin fonksiyonlarını modüle ederek gösterir. Timositleri etkileyerek T hücrelerin farklılaşmalarını ve aktif T hücrelerine dönüşmelerini uyardıkları tahmin edilmektedir. Vücuda uygulandıktan sonra hızla emilerek en yüksek serum konsantrasyonlarına yaklaşık iki saat içerisinde ulaşırlar. Serum yarılanma ömürleri iki saattir ve 24 saat içerisinde tamamen atılırlar [22]. Düşük ALT seviyelerine sahip KHBVE li hastaların tedavisinde HBV klirensini arttırmak amacıyla immünmodülatör ilaçların yararı olacağı düşünülmektedir [23] KHBVE li 98 hastayı kapsayan randomize kontrollü bir çalışmada TA1 altı ay süreyle (1,6 mg haftada iki kez cilt altına) uygulanmış tedaviden 12 ay sonra bakıldığında, kontrol grubuna kıyasla kalıcı yanıtın belirgin oranda yüksek (%40 a %9; p=0,004) olduğu tespit edilmiştir [24]. TA1'in KHBVE li hastalarda etkinliğini değerlendirmek amacıyla yapılan bir çalışmada TA1 tedavisi alan 17 hastanın 9 unda altı ay sonunda HBV DNA klirensi gösterilmiş buna karşılık IFN alfa 2b alan grupta 16 hastanın 10 nunda HBV DNA klirensi gösterilmiştir [22]. Antiviral tedavi Antiviral ilaçlardan lamivudin, adefovir, entekavir, telbuvidin ve tenofavir klinik kullanımda olan lisans almış ilaçlardır. Antiviraller, nükleozid analogları (Lamuvidin, sitozin; entecavir, guanozin; telbuvidine, L-deoksitimidin) ve nükleotid analoğu (adefovir, adenozin; tenofovir, asiklik adenin) ilaçlardır. Bu ilaçlar oral yolla günde tek doz olacak şekilde önerilmektedirler [1-3] Lamivudine (3-thiacytidine): KHBVE da kullanılmak üzere lisans almış ilk nükleozid analoğu ilaçtır. HBV DNA polimerazı direk olarak inhibe eder. Randomize kontrollü çalışmalar hem HBeAg (+) hemde HBeAg (-) KHBVE li hastaların tedavisinde kullanımının etkin olduğu yönündedir. Bu hastalarda 52 haftadan daha uzun süreli olarak etkin bir biçimde kullanılabilir [10]. Fakat ne yazık ki bu ilacın kullanımıyla her yıl yaklaşık (%15 20) oranında artarak büyüyen bir antiviral direnç sorunu vardır. Bu direnç beş yılın sonunda (%70) lere kadar ulaşabilir [4). HBeAg (+) KHBVE li hastaların tedavisinde Lamivudin tedavisinin süresinin uzatılması yanıt oranını arttırmaktadır. Bu hastalarda HBeAg serokonversiyon oranları tedavi öncesi ALT düzeyleri ile ilişkilidir hastayı içeren bir kohort çalışmada HBeAg serokonversiyon oranlarını tedavinin ilk yılından itibaren her yıl için sırasıyla %16, %17, %23, %28 ve %35 olarak bulunmuştur. Bu çalışmada ALT değeri tedavi başlangıcında normalin iki katı olan hastalarda üç yıllık tedavinin sonunda HBeAg serokonversiyon oranı %35 65 olarak tespit edilmiştir [25]. Lamivudin tedavisi esnasında veya kesildikten 6 9 ay sonra hepatik alevlenme ortaya çıkabilmektedir. Bunun nedeni lamivudine dirençli HBV mutantlarının ortaya çıkmasıdır. HBeAg (-) KHBVE li hastaların tedavisinde 48 haftalık tedavi sonunda %60 ve üzeri yanıt elde edilmesine rağmen, daha sonra yüksek oranlarda nüksler görülebilmektedir. Tedavi yanıtı olan hastalarda tedavileri sırasında YMDD mutasyonları nedeniyle biyokimyasal ve virolojik kırılma breakthrough gelişebilmektedir. Marcellin P. ve ark.larının [14] çok merkezli 213

4 COŞKUN ve ark. lamivudin, lamivudinin Peg IFN alfa2a ile kombine edilmesi ve de tek başına Peg-IFN alfa2a çalışmalarında tedavi sonunda gruplar arasında anlamlı fark tespit edilmemiştir. Tassopoulos N. ve ark.ları [26) bu grup hastalarda yaptıkları randomize kontrollü bir çalışmada HBeAg (+) KHBVE li hastalardakine benzer sonuçlara ulaşmışlardır. Bu çalışmada plesebo ile kıyaslandığında 12 aylık tedavinin sonunda hastaların (%90) ında HBV DNA seviyelerinin tespit edilemeyecek titrelere ulaştığı (plesebo %5), serum ALT normalizasyonunun (%75) hastada sağlandığını ve (%60) hastada histolojik yanıt alındığını ifade etmişlerdir. Direnç gelişme oranları HBeAg (+) hastalardaki ile yaklaşık olarak benzerdir. Türkiye de oral solusyonu, Epivir : 10 mg/ml (240 ml); Zeffix : 5 mg/ml (240 ml) ve tablet formu Epivir : 150 mg, 300 mg; Zeffix : 100 mg) bulunmaktadır. Diyaliz hastalarında ilave doz gerekmez. Adefovir dipivoksil: Adenosin monofosfatın fosfanat nukleotid analogu olan adefovirin, oral etkili ön ilacıdır. KHBVE tedavisinde kullanılmak üzere lisans almış ikinci nükleozid analoğu ilaçtır. Barsaklarda hızla aktif metabolit olan adefovire çevrilir. Yarılanma süresi 7.5 saat olup böbrek yetersizliğinde uzar. Atılım %45 i 24 saat içerisinde aktif metabolit olarak idrar yolu iledir [27]. HBV DNA titresini 3-4 log azaltır. HIV tedavisi için gerekli dozlarda nefrotoksiktir. HBV tedavisinde ise daha düşük dozlarda kullanıldığı için, böyle bir etki minimaldir. Lamuvidin tedavisi ile kıyaslandığında HBeAg klirensi ve HBV DNA seviyelerinin saptanamayacak seviyelere kadar gerilemesi oranları daha düşüktür fakat histolojik ve biyokimyasal yanıt açısından benzer neticelere sahiptirler [4]. Lamivudin ve entekavire dirençli suşlara da etkilidir. Türkiye de Hepsera 10 mg tablet ticari ismi ile bulunmaktadır. Erişkin dozu 10 mg/gün dür. Pediyatrik emniyetli doz bilinmemektedir. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez. Kreatinin klirensi <50ml/dak ise doz ayarlaması gerekir. HBeAg (+) KHBVE li 515 hastayı içeren bir çalışmada, hastalara 10 ve 30 mg adefovir ya da plasebo şeklinde üç kolda randomize tedavi 48 hafta süreyle verilmiş. Hastaların serum HBV DNA düzeyi, plasebo grubuna göre anlamlı farklılık gösterecek şekilde adefovir tedavi kolunda daha düşük düzeyde bulunmuştur. HBeAg negatifleşmesi sırasıyla %24, %27 ve %11 olarak, HBeAg serokonversiyonu %12, %14 ve %6 olarak bulunmuştur. Histolojik yanıt (nekroinflamatuar skorda 2 azalma olması), sırasıyla %53, %59 ve %23 olarak saptanmıştır. Adefovir tedavisinin 144 haftaya uzatılması, virolojik, biyokimyasal ve histolojik cevapta artışla sonlanmıştır. 10 mg dozda adefovir kullanılmasının tolerabilitesi ve güvenilirliği, plasebo ile eş bulunmuştur. 30 mg dozda verilen adefovir ise kreatinin düzeyinde artışa yol açmıştır. HBeAg serokonversiyonu gelişmeden tedavinin kesildiği vakalarda relaps bildirilmiştir, bundan dolayı idame tedavi önerilmektedir. Adefovir tedavisi 144 haftaya tamamlandığında, virolojik, biyokimyasal ve histolojik yanıtın arttığı gösterilmiştir. Tedavinin her yılı için %0, %3 ve%5.9 olarak direnç geliştiği gösterilmiştir [28]. HBeAg (-) KHBVE li hastalarda 48 haftalık Adefovir tedavisi ile tedavi sonunda biyokimyasal aktivitenin azaldığı ve HBV DNA replikasyonunun baskılandığı görülmüştür. Bu tedavi esnasında histolojik iyileşmeler de rapor edilmiştir. Hadziyannis ve ark.larının [29] yaptığı faz III çalışmasında adefovir tedavisi alanlarda %64 histolojik yanıt saptanmış, bunun plasebo grubu ile anlamlı bir fark olduğunu tespit etmişlerdir. Bu çalışmada adefovir alan grupta %51 HBV DNA negatifleşmesi (plesebo %0), inflamasyonda iki veya daha fazla birim gerileme olması (%64) hastada (plesebo %33) gerçekleşmiş, %72 ALT normalleşmesi gösterilmiştir bu oran plesebo alan grupta (%29) olarak gerçekleşmiştir (p<0,001). Lamivudin direnci gelişmiş olan hastalarda adefovir kullanımı ile belirgin oranda ALT normalleşmesi ve HBV DNA negatifleşmesi tespit edilmektedir. Uzun süreli kullanımı söz konusu olan bu ilaca karşı da ilk yıllarda düşük oranlarda olan direncin ilerleyen yıllarda % 20 ler düzeyinde olduğu bildirilmektedir [30]. Entekavir: Revers transkriptaz inhibitörü, asiklik guanozin derivesi, nukleosid analoğu bir antiviraldir [4]. Baraclude ticari ismi ile bulunur mg/ml (210 ml) oral solusyon ve 0.5 mg, 1 mg tabletleri vardır. Lamivudin ve adefovirden farklı olarak selektif HBV inhibitörüdür; HIV veya diğer DNA virüslerine etkili değildir [4]. Lamuvidin dirençli mutantlara vahşi tip HBV den daha az etkilidir [32]. HBV DNA titresini 4-6 log azaltır. Histolojik ve biyokimyasal yanıt oldukça iyidir. Lamivudinden 30 kat daha potent bir ilaçtır. Bioyararlanımı oldukça iyidir. Lamivudin dirençli suşlara da etkilidir. Ancak bu grupta doz daha yüksek tutulmalıdır [33]. Entekavir ile lamuvidinin karşılaştırıldığı çift kör randomize bir çalışmada 169 hasta 24 hafta süreyle tedavi edilmiş ve entekavir alan grupta (%83,7), lamivudin alan grupta ise (%57,5) oranında HBV DNA seviyelerinin tespit edilebilir değerlerin altına indiği gösterilmiştir [34]. Bir yıllık tedavinin sonunda HBsAg ve HBeAg klirens oranları diğer antivirallerle benzer oranlardadır. Bir veya iki yıllık tedavilerin sonunda nukleozid naiv hastalarda antiviral direnç oranları entekavire karşı (%1) den daha azdır. Buna karşın daha önce lamuvidin direnci

5 Hepatit B Virüs Enfeksiyonunda Güncel Tedavi Yaklaşımları gelişen hastalarda entecavirle gelişen tedaviye yanıt orta derecededir [31]. Entekavire karşı direnç (nt184, 202, ve 250 pozisyonlarında olur), yapılan bir çalışmada, daha önce lamuvidin tedavisi almamış 432 hastanın hiç birinde gözlenmemiş fakat daha önce lamuvidin alan 172 hastanın (%5,8) inde tespit edilmiştir [35] Adefovir dirençli suşlar (nt236 pozisyonunda rastlanır) ile enfeksiyonda normal dozunda kullanılır. Gıdalar emilimini geciktirir. Dolayısı ile yemeklerden 2 saat önce veya 2 saat sonra, aç karnına alınmalıdır. Oral solusyon su veya diğer içecekler ile karıştırılmamalıdır. Erişkin dozu, daha önceden nukleosid analogu tedavisi almamış olgularda 0,5 mg/gün; lamivudin-dirençli viremide 1 mg/gün dür. Entecavir in %60-70 i değiştirilmeden idrarla atılır. Kreatin klirensi <50 ml/dakika ise doz ayarlaması gerekir. Lamivudine direçli hastalarda kullanılan entekavir tedavisi ile HBV DNA düzeyinle iki log dan fazla anlamlı düşmeler tespit edilmiş olup, özellikle HBeAg negatif hastalarda iyi bir alternatif olduğu ortaya konulmuştur [2]. HBeAg (+) KHBVE lu hastaların tedavisinde lamuvidin, 100 mg/gün, adefovir 10 mg/gün entekavir 0.5 mg/gün dozunda en az bir yıl kullanılmalıdır. Anti-HBe oluştuktan sonra tedavi en az 6 ay sürdürülmelidir. Daha sonrası için süre belirsizdir Telbuvudin: Doğal bir nükleozid analoğudur (Ldeoksitimidin). Tyzeka ismli ticari preparatı vardır. Yapılan faz iki çalışmada HBV DNA konsantrasyonunu 5,8-6,5 log10 düşürdüğü tespit edilmiştir [36] yapılan çok merkezli bir çalışmada lamuvidinle kıyaslandığında HBeAg kaybının (%26 e %23) benzer oranlarda olduğu tespit edilmiştir. Fakat HBV DNA seviyelerinin tespit edilemeyecek oranlara gerilemesi (%60 a %40) daha anlamlı (p<0,05) oranda bulunmuştur [37]. Bu çalışmada iki yılın sonunda HBeAg kaybı hala benzer olmasına rağmen genotipik direnç paterniyle de doğrulanan virolojik kırılma HBeAg (+) hastalarda telbuvidin alanlarda (%22) lamuvidin alanlarda (%35), HBeAg (-) hastalarda ise bu oranlar sırasıyla (%9) ve (%22) olarak tespit edilmiştir [37]. Telbuvidine direnç lamuvidinden daha azdır. Sadece (rtm204i) mutasyonu gözlenir [4]. Tenofovir isoproksil fumarat: Asiklik adenin nukleotididir. HBV ve HIV enfeksiyonlarında in vivo ve invitro olarak etkinliği gösterilmiştir [4]. Hücre içerisinde tenofovire hidrolize olduktan sonra aktif tenofovir difosfata fosforillenir. Viread ticari ismi ile bulumaktadır. Adefovirden daha potent bir antiviraldir. Lamuvidin dirençli suşlarada etkilidir [4]. HIV enfeksiyonlularda kullanılmak üzere lisans almış olan bu ilacın HIV/HBV ko enfeksiyonlularda HBV DNA seviyelerini düşürdüğü görülünce çalışma başlatılmıştır [38]. HBV DNA titresini 6,6 log azaltır. Aç veya tok karnına alınabilir. Karaciğer yetmezliğinde doz ayarlaması gerekmez. %70-80 i, değişmeden filtrasyon ve aktif sekresyon ile böbrekler aracılığı ile atılır; dolayısı ile kreatin klirensi <50 ml/dak ise doz ayarlanmalıdır. Tenofovir, lamuvidin dirençli olgularda ve adefovirin yerine tedavide kullanılabilir [4]. Kombine tedavi IFN+TA1 kombinasyonu; bu kombinasyonla ilgili olarak iki açık uçlu çalışma [39, 40] birde vaka kontrol çalışması bildirilmiştir [41]. Bu çalışmalar kombinasyonda kullanılan ilaçların tek başına kullanımına göre daha iyi yanıt alındığını göstermiştir. TA1 e ait bu üç çalışmada da önemli bir yan etki bildirilmemiştir. IFN+Antiviral kombinasyonları; HBeAg (+) KHBVE li 307 hasta ile yapılan randomize kontrollü bir çalışmada Peg IFN alfa 2b ve lamuvidin kombinasyonu alan grup ile aynı doz Peg-IFN alfa2b ve plesebo alan grup karşılaştırılmıştır. Tedaviyi takip eden 26 haftanın sonunda yapılan değerlendirmede serum HBV DNA kaybı kombine tedavi grubunda (%7) plesebo grubunda (%9), HBeAg kaybı (%36) ve (%35), serum ALT seviyelerinde normale dönme ise (%3) ve (%35) olarak bulunmuştur. Bu sonuçlarla her iki grup arasında anlamlı bir fark bulunamamıştır. İlginç bir biçimde her iki grupta da HBsAg kaybının (%7) olduğu tespit edilmiştir [42]. Bu çalışma çalışma kombine tedavinin monoterapiye üstün olmadığını göstermiştir. KHBVE li HBeAg (+) 230 hastayı kapsayan başka bir çalışmada özellikle tedavi başlangıcında ALT düzeylerinin normalin 2-5 katından fazla olduğu hastalarda HBeAg serokonversiyonunun kombine tedavi alanlarda daha iyi olduğu(%36 ya %19) gösterilmiştir. Kombine tedavi alanlarda 24 haftalık tedavi sonrasında kalıcı HBeAg serokonversiyonu ve HBV DNA kaybının tedaviden 48 hafta sonra %33 bulunurken, 52 hafta lamivudin monoterapisi alanlarda bu oran %11 olarak bulunmuştur [43]. Diğer bir, geniş randomize çalışmada, KHBVE li HBeAg (+) hastalarda Peg IFN alfa 2b tek başına ve lamuvidinle kombine olarak kullanılmış ve tedaviyi takip eden 24 haftanın sonunda her iki tedavi kolunda da benzer sonuçlara varılmıştır. Asya-Pasifik konsensus toplantısında, KHBVE li HBeAg (+) hastalarda kombine tedavi ve monoterapi alan gruplar kıyaslandığında kombine tedavinin monoterapiye üstün olmadığı ifade edilmiştir [28]. 215

6 COŞKUN ve ark. Tek başına Peg-IFN alfa2a tedavisine karşı, aynı ilacın lamivudin ile kombinasyon tedavisi ile yapılan çalışmada her iki tedavi kolunun da aynı etkili ancak her iki tedavininde tek başına lamivudin tedavisinden üstün olduğu gösterilmiştir. Ancak kombine tedavide, tedavi sırasında HBV DNA süpresyon oranı daha yüksek ve direnç gelişme riski daha az olarak bulunmuştur [19]. Antivirallerin kombine kullanımları: Kombine tedavilerden beklenti, daha yüksek antiviral aktivite ve daha az direnç gelişme olasılığını yakalamaktır. Bu konuyla ilgili yeterli sayıda kontrollü büyük çalışma ne yazık ki mevcut değildir. KHBVE li HBeAg (+) 115 hastada yapılan bir çalışmada tek başına lamuvidin ile lamuvidin + adefovir kombinasyonu karşılaştırılmıştır. Tedavinin 52 haftası sonunda HBV DNA sırasıyla (4,8 log10 ve 5,4 log10) yakın oranda azalmış, HBeAg kaybı (%20, %19) benzer oranda ve ALT normalleşmesi (%70, %48) oranında gerçekleşmiştir [45]. Çok merkezli kontrollü başka bir çalışmada tek başına adefovir ile adefovir + emtrisitabin kombinasyonu 38 hasta üzerinde araştırılmıştır. Kombine tedavide daha hızlı ve daha belirgin tedavi sonu HBV DNA azalması tespit edilmiştir. Fakat HBeAg kaybı her iki kolda da benzer gerçekleşmiştir [46]. Başka bir çalışmada telbivudin tek başına, lamivudin tek başına ve ikisinin kombine kullanımları KHBVE li HBeAg (+) hastalarda kıyaslanmış ve telbivudinin tek başına kullanıldığı kolda HBV DNA süpresyonunun lamuvidin monoterapi kolundan daha iyi olduğu (median azalma değeri 6,2 ye, 4,7 log10), fakat kombine tedavinin telbivudin monoterpisinden daha potent olmadığı gösterilmiştir [47]. Bu çalışmalar kombine iki antiviralin kombine kullanımlarının monoterpiye üstün olduklarını göstermemektedir. Antiviral direnç gelişiminin oranını azaltmak yönünden kombine tedavinin faydası olabilir fakat bunun anlamlı bir analizini yapmak için daha geniş ve uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır. Antiviral Direnç ve Tedavi KHBVE tedavisinde antivirallere karşı direnç gelişebilmektedir. Antiviral tedavi ile lamivudine karşı ikinci yıl (%24], üçüncü yıl (%38), dördücü yıl (%49), beşinci yıl (%67) direnç bildirilmiştir. Adefovire karşı sırasıyla her yıl (%0, 3, 11, 18, 29) oranında ve entekavire karşı ise ancak üçüncü yıl sonunda (%1) oranında direnç bildirilmiştir [4]. Lamuvidin direnci gelişmiş KHBVE li HBeAg (+) 59 hastada yapılan prospektif randomize kontrollü çalışmada lamuvidin yerine adefovir kullanıldığında elde edilen yarar ile lamuvidini kesmeden adefovir eklenmesi ile elde edilen yarar (HBV DNA seviyelerinde azalma) benzer oranlarda (4,8 e 3,5 log10) bulunmuştur. Aynı şekilde ALT seviyelerinde normale dönmede benzer oranlarda gerçekleşmiştir (%47 ye %53) [48]. Bu sonuçlar lamuvidin direnci gelişen durumlarda yerine adefovir eklenmesini lamivudinin kesilmesini desteklemektedir. Bununla beraber adefovirin tek başına kullanımında da yıllar içinde direnç gelişme riskinden dolayı ve lamuvidinin muhtemel direç gelişimini azaltma etkisi nedeniyle bu durumlarda tedavide lamuvidin kesilmeden adefovir eklenmelidir. Nükleozid analogları aynı hedefe etki etmektedirler (HBV polimerazına). Bundan dolayı kombinasyonlarından beklenen etki sınırlıdır. Additif veya sinerjik etki beklenebilir ama IFN ile kombinasyonları teorik olarak daha uygun olabilir. Tedavide entekavire karşı direnç gelişmesi durumunda tedaviye lamuvidinle devam edilmelidir. Entekavire dirençi daha önce lamivudin tedavisi almış vakalarda %5,8 oranında saptanmıştır. Lamivudine dirençli olgularda da entekavir monoterapisi etkin ve güvenilirdir [49, 50). Bu hastalarda entekavir dozu 1,0 mg/gün ve tedavi süresi en az bir yıl olmalıdır [2]. Hasta Peg IFN alıyorsa, ilk hafta sonunda, birinci ayda, üçüncü ayda ve daha sonra üçer ay arayla ALT ve diğer karaciğer enzimleri ve tam kan sayımı yapılmalıdır. Tedavi süresince her 3-6 ayda bir, tedavi bitiminde ve tedavi kesildikten sonra her 6 ayda bir HBV DNA bakılmalıdır. Nükleoz(t)id analoğu kullanılıyorsa, tedavi süresince ALT takibi üçer ay ara ile yapılmalıdır. HBV DNA düzeyleri her 3-6 ayda bir bakılmalıdır. Tedavi kesildikten sonra ilk üç ay boyunca ayda bir ALT bakılır. ALT düzeyinde yükselme saptanan olgularda HBV DNA ölçülmelidir. HBV DNA ilk 3 ay boyunca erken relapsı saptayabilmek açısından her ay bakılmalı, daha sonra yanıtsızlarda her 3 ayda bir, yanıtlı olgularda 6 ayda bir bakılmalıdır. Antiviral ilaç kullanımı sırasında direnç geliştiği tespit edilirse, kurtarma tedavisine başlanmalıdır (Virolojik breaktrough saptandığı anda). İlaç tedavisine uyum sorgulanmalıdır. Yeni bir ajan başlanmadan önce her hastaya uyumsuzluk ile dirençli virüslerin ayırt edilmesi için antiviral direnç düşünülen olgularda direnç mutasyonları araştırılmalıdır. Direnç gelişmesi durumunda izlenecek yol Şekil 2 de verilmiştir. Direnç gelişmeksizin tedavi yanıtı alınamayan durumlarda, hasta IFN, Peg IFN tedavisine yanıtsız ise, nükleoz(t)id analoğu antivirallerle tedavi edilmelidir. Lamivudin tedavisine yanıtsız hastalarda, lamivudin kesilerek, bir başka tedavi seçeneğine (Peg IFN, adefovir, entekavir) geçilmesi önerilmektedir. Adefovir yanıtsız

7 Hepatit B Virüs Enfeksiyonunda Güncel Tedavi Yaklaşımları hastalarda, adefovir kesilerek, bir başka tedavi seçeneğine (Peg-IFN, lamivudin, entekavir) geçilmesi önerilmektedir. Entekavir yanıtsız hastalarda, entekavir kesilerek bir başka tedavi seçeneğine (Peg-IFN, adefovir veya lamivudin) geçilmesi önerilmektedir. Direnç gelişmeksizin tedavinin erken kesilmesi neticesi yanıt alınamamış olgularda, aynı ilaçla ya da bu endikasyonda ilk seçenek olan farklı bir ilaçla tekrar tedavi başlanabilir [2]. Diğer ilaçlar Emtrisitabin (5-Florositidin): Emtriva adında ticari preparatı vardır. Nükleozid analoğudur. Lamuvidine etkinlik ve direnç gelişimi açısından benzer. Randomize kontrollü bir çalışmada 52 hafta süreyle 200 mg/gün verildiğinde HBeAg (+) pozitif hastalarda HBV DNA seviyelerinin tespit edilemeyecek düzeye inen hasta oranı (%39) olurken HBeAg (-) hastalarda bu oran (%79) olarak tespit edilmiş ve plesebo grubunda ise (%2) olduğu görülmüştür. Yine bu çalışmada direnç gelişme oranları HBeAg (+) pozitif hastalarda (%17) olurken negatif olan grupta bu oran (%3) olarak tespit edilmiştir [51]. Klevudin: Primidin analoğu bir ilaçtır invitro olarak HBV ye karşı etkin olduğu HIV e karşı etkin olmadığı gösterilmiştir. Lamivudine dirençli HBV suşlarında da etkinliği gösterilmiştir. Woodchuck hepatit modelinde günlük 10 mg/kg dozunda verildiğinde viral yükü 9 log 10 düşürdüğü gösterilmiştir [52]. Alamifovir, Pradefovir, Remofovir, LB80380, LB80380 (ANA380) çalışmaları devam eden ilaçlardır. Özel durumlarda tedavi Çocuklarda tedavi: iki yaş ve üzeri çocuklarda onaylanmış ve halen tedavide kullanılan standart IFN ve lamivudin tedavisi etkin ve yararlı bir şekilde kullanılmaktadır. Bunun dışında erişkinlerde kullanılan diğer ilaçlar ve kombinasyon tedavileri erişkinlerdeki gibi etkin olduğu düşünülse de henüz kullanıma girmemiştir. Bu tedavilere ait çalışmalar devam etmektedir [53-56] Hemodiyaliz hastalarında tedavi: Bu hastalarda IFN tedavisi tolerans güçlüğü sebebi ile iyi bir seçenek değildir. Bu hastalarda ilk seçenek lamivudin olabilir. Lamuvidine direnç geliştiği durumlarda, adefovir kullanımından kaçınılmalıdır. Çünkü nefrotoksiktir, reziduel renal fonksiyonu olan hastalarda kaçınılmalıdır. Bu durumda direnç gelişme olasılığı daha düşük olan entekavir düşünülmelidir. Renal transplantasyon yeni yapılmakta ve hasta inaktif HBsAg taşıyıcı (HBV DNA negatif) ise ilk yıl 3 ayda bir, daha sonra 6 ayda bir HBV DNA takibi yapılmalıdır. HBV DNA (+) bulunduğunda ilk tercih olarak entekavir düşünülmelidir. Adefovirin potansiyel nefrotoksisitesi göz önünde tutulmalıdır. Renal transplantasyon için bekleyen HBV DNA (+) hastalara profilaktik antiviral tedavi başlanmalıdır. Sadece anti HBc total (+) olan hastalar ALT seviyelerine bakılarak takip edilmeli, yükselme tespit edildiğinde HBV DNA bakılmalıdır. HBV DNA (+) bulunursa ve ilerleyici artışı gösterir ise entekavir başlanmalıdır. Renal transplantasyonun üzerinden uzun süre geçmiş ve herhangi bir antiviral tedavi almamış hastalarda, immünsüpresyon sebebi ile ALT düzeyi yanıltıcı olabileceğinden HBV DNA ve karaciğer histolojisi göz önünde tutularak tedavi verilmelidir. Lamivudin başlanmış ve tedavi altında iken direnç gelişmiş hastalarda tedaviye adefovir eklenmelidir. IFN alfa böbrek transplantasyonu hastalarında kullanılmamalıdır [2]. Kompanse sirozu olan hastalar, HBV DNA 10 3 ise tedavi edilmelidir. ALT değeri yüksek ise diğer nedenler dışlandıktan sonra HBV DNA düzeyinden bağımsız olarak tedavi edilmelidir. Bu hastalarda lamivudin, adefovir veya entekavir başlangıç tedavisinde kullanılabilir. Lamivudin, tercih edilecekse yüksek direnç oranları göz önünde bulundurulmalıdır. Peg IFN lökosit ve trombosit değerleri normal olan ileri fibrozlu ya da iyi kompanse sirozlu hastalarda yakından izlenmek koşuluyla verilebilir. Bu hastalarda hepatik alevlenme ve buna bağlı dekompansasyon yönünden dikkatli olunmalıdır [2]. Dekompanse siroz varsa transplantasyon için ilgili merkezle işbirliği ile çalışılmalıdır. Lamivudin, adefovir, entekavir tedavisi uygulanabilir. Lamivudin yüksek dirençten dolayı ilk tercih olmamalıdır. Bu hastalarda Peg-IFN lar kontrendikedir. Tedavi, HBV DNA düzeyinden bağımsız olarak yapılmalıdır [2]. HIV/HBV ko-enfeksiyonu durumunda tedavi: Bu hastalarda HBV enfeksiyonunun seyri daha ağır olabilir. Fakat ne iyidir ki HIV enfeksiyonu tedavisinde kullanılan antivirallerin çoğu (özellikle Lamivudin, Emtrisitabin ve Tenofovir) her iki enfeksiyonada etkililerdir. Bu hastalarda lamivudin direnci gelişmesi durumunda tenofovir tedaviye eklenir. HIV/HBV ko-enfeksiyonun tedavisinde tenofovir/emtrisitabin kombinasyonu onay almıştır [57, 58]. Reaktivasyonun önlenmesi: Özellikle immünitesi baskılanmış inaktif HBV taşıyıcıları veya anti HBsAg negatif, anti-hbc total pozitif hastalarda kemoterapi süresince reaktivasyon gelişebilmektedir. Bu hastalarda re aktivasyon 217

8 COŞKUN ve ark. oranı(%29-56) arasında bildirilmektedir. Bu durum özellikle kemik iliği transplantasyonlu hastalarda daha yaygın görülmektedir. Reaktivasyon gelişen bu hastalarda karaciğer yetmezliğine kadar ilerleyen şiddetli tablolar gelişebilmektedir. Bir çok çalışma kemoterapi öncesi başlanılan Lamivudin tedavisinin reaktivasyonu önlediğini göstermiştir. IFN ve Peg IFN tedavisi bu durumda etkili değildir ve tolere edilemez olduğundan önerilmemektedir [59-61]. Hamilelerde tedavi: Antivirallerin güvenilirliği hamilelik ve emzirme döneminde tam olarak tanımlanamamıştır. Anti-proliferatif etkilerinden dolayı IFN ve Peg-IFN lerin hamilelikte kullanımları kontrendikedir. FDA kullanılan antiviralleri kullanılabilirlilik durumuna göre A (Risksiz), B (hayvan çalışmalarında risk yok fakat insan çalışması yok veya yetersiz), C (hayvanda teratojenik, insanlarda çalışma yok), D (insanda fatal risk mevcut fakat yararı olabilir), X (fatal risk, yararı gösterilememiş) şeklinde kategorize etmiştir. Lamivudin, Telbuvidin, Emtrisitabin ve Tenofovir B kategorisinde sınıflandırılmıştır. Bu ilaçlar hamilelik esnasında yarar zarar oranları gözetilerek kullanılabilir. Entekavir ve Adefovir hayvanlarda gözlenen embriyo ve fetal toksitelerinden dolayı C kategorisinde sınıflandırılmışlardır [62, 63]. Uzun dönem Adefovir ve Tenofovir isoproksil fumarat tedavisi alan hastalarda renal tubuler disfonksiyon gelişimi: Uzun dönem Adefovir ve Tenofovir isoproksil fumarat tedavisi alan hastalarda çok az yan etki tespit edilmiştir. Ancak bu ilaçların uzun dönem ve yüksek dozda kullanımları sonucu proksimal renal tubuler disfonksiyon (PRTD) olgularına rastlanılmıştır. Gara N ve ark. larının yaptığı bir çalışmada ortalama 2-9 yıl süre Adefovir veya Tenofovir kullanan hastaların %15 inde klinik ve laboratuar olarak PRTD tespit edilmiştir. Bu nedenle hastalar serum üre, kreatinin, fosfat ve idrar protein düzeyi ölçümü ile takip edilmelidirler.

9 Tablo 1. KHBVE li hastaların tedavi yanıtlarının terminolojisi (1, 2 ve 4 numaralı kaynaklardan yararlanılmıştır) TANIMLAR Yanıt tipi Biyokimyasal Yanıt Serum ALT seviyesinin normal aralığa gerilemesi Virolojik Yanıt HBeAg + KHBVE HBeAg - KHBVE HBeAg nin kaybı (Anti Hbe oluşması) serumda HBV DNA seviyesinin PCR yöntemiyle ölçülemeyecek seviyeye kadar düşmesi veya < IU/mL olması Serumda HBV DNA seviyesinin PCR yöntemiyle ölçülemeyecek seviyeye kadar düşmesi veya <2000 IU/mL olması Tam Yanıt Histolojik Yanıt Biyokimyasal ve virolojik yanıtla birlikte HBsAg nin kaybolmasıdır. Histolojik aktivite indeksinde, tedavi öncesine kıyasla, en az 2 puanlık azalma ve tedavi öncesi biyopsisi ile kıyaslandığında fibroz skorunda belirgin iyileşme olması Tedaviye Yanıt zamanları Tedaviyle yanıt Erken veya primer yanıt Başlangıç yanıt Sürekli yanıt Tedavi Sonu yanıt Tedavi süresince yanıt alınması Tedavinin ilk 3-6 ayı arasında yanıt alınması Tedavinin ilk 6-12 ayı arasında yanıt alınması Tedavi boyunca sürekli yanıt Tedavinin kesilmesi sırasındaki elde edilen yanıt Virolojik Yanıt Erken virolojik yanıt Primer yanıtsızlık Sekonder yanıtsızlık veya virolojik kırılma (breakthrough) Antiviral tedavi başarısızlığı (interferon tedavisine uygun olmayan) Tedavi uygulanan bir hastada, 3-6 ay içerisinde HBV DNA seviyesini en az 1 veya 2 log IU/ml kadar düşmesi Erken virolojik yanıt olmaması Tedavinin devam etmesine rağmen, erken virolojik yanıt olduğundaki en düşük sevyesinden HBV DNA düzeyinin 1 log IU/ml artması Kalıcı tedavi yanıtı Te davi kesildikten 12 ay süre sonra devam eden yanıt Kronik HBV enfeksiyonu (>6 ay dan uzun süren HBsAg + liği veya HBsAg + Anti Hbc IgM - hasta) Hikayesi; fizik muayene, Alie öyküsü Tam kan sayımı, Karaciğer enzimleri*, PT**, HbeAg, anti HBe, serum HBV DNA Anti HDV, anti HCV, anti HIV, anti HAV Bbirinci derece yakınlarının ve cinsel partnerinin HBV markerları, HBeAg + HBeAg (Anti Hbe +) ALT NÜS*** ALT=1-2X NÜS ALT 2XNÜS ALT>NÜS ALT NÜS 3-6, ALT 6-12 ayda bir HBeAg kotrolü 40 yaş biyopsi yap 3-6 ay ALT, 6-12 ayda bir HBeAg kotrolü yap (ALT=1-2X NÜS) devam ediyorsa biyopsi yap Biyopside fibroz 1 ise ALT değerleri 6 boyunca ayda bir izlenir 6 ay sonunda hala ALT 2XNÜS ve HBeAg + ise biyopsi yapılır, HBV-DNA bakılır HBV-DNA 10 5 kopya/ml, biyopside nekroinflamatuvar aktivitesi 4 Tedavi ALT değerleri 3 ay boyunca aylık takibi 2 ALT>NÜS HBV-DNA bakılır, biyopsi yapılır HBV DNA seviyesi 10 4 kopya/ml (2000 IU/ml), biyopsi (HAI 4 ve/veya fibroz 2) ise HBV- DNA seviyesi 10 4 kopya/ml (2000 IU/ml) Her 2-3 ayda bir ALT ve 6-12 ayda bir HBV- DNA kontrolü Aynı bulgular devam ederse biyopsi yapılır. (HAI 4 ve/veya fibroz 2) ise HBV- DNA bakılır HBV -DNA seviyesi 10 4 kopya/ml (2000 IU/ml) Her 2-3 ayda bir ALT ve 6-12 ayda bir HBV- DNA kontrolü Şekil 1. Karaciğer yetmezliği bulunmayan KHBVE hastaların tedavi endikasyonu algoritması (1, 2 ve 4 numaralı kaynaklardan yararlanılmıştır). *Karaciğer enzimleri; AST, AST, Alkalin fosfataz, gamma glutamil transpeptidaz, total protein, ve albumin) **PT; protrombin zamanı ***NÜS; Normalin üst sınırı Ümit SAVAŞÇI GATA Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD, Ankara drumitsavasci@gmail.com Makalenin gönderilme tarihi: Makalenin kabul edilme tarihi:

10 COŞKUN ve ark. KHBVE tedavisinde direnç takibi 3-6 ay ara ile HBV-DNA ölçümü Başlangıçta yanıt sağlanan hastada tedavi altındayken HBV-DNA düzeyinde >1 log IU/L artış Başlangıçta yanıt sağlanan hastalarda tedavi altındayken ALT değerinde yükselme Klinik kötüleşme Direnç? Lamuvidine direnç Adefovir monoterapisinde direnç Lamivudin/adefovir kombinasyonuna direnç Entekavire direnç Adefovir dipivoksil Entekavir Lamuvidin veya Entekavir Tenofovir Lamuvidine çapraz direnç olabileceğinden Pegile interferon Adefovir veya Tenofovir Şekil 2. KHBVE tedavisi esnasında kullanılan Antivirallere direnç gelişmesi durumunda izlenecek yolun algoritması (2, 4, 10 numaralı kaynaklardan yararlanılmıştır). Kaynaklar 1. Papatheodoridis GV, Manolakopoulos S, Dusheiko GR, Achimandritis AJ. Therapeutic strategies in the management of patients with chronic hepatitis B virus infection. Lancet İnfect Dis 2008; 8: Balık İ, Tabak F. Hepatit B eksiyonunda tanı ve tedavi. II. Viral hepatit tanı ve tedavi rehberi Viral Hepatitle Savaşım Derneği II. Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Konsensus Toplantısı Ön Raporu Antalya Lai Cl, Ratziu V, Yuen MF, Poynard T. Viral hepatitis B. Lancet 2003; 362: Hoofnagle JH, Doo E, Jake Liang T, Fleischer R, Lok ASF. Management of Hepatitis B: Summary of a Clinical Research Workshop. Hepatology 2007; 45: Tassopoulos NC, Koutelou MG, Polychronaki H, Paraloglou-Ioannides M, Hadziyannis SJ. Recombinant interferon-alpha therapy for acute hepatitis B: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. J Viral Hepat 1997; 4: Torii N, Hasegawa K, Ogawa M, Hashimo E, Hayashi N. Effectiveness and long-term outcome of lamivudine therapy for acute hepatitis B. Hepatol Res 2002; 24: Kondili LA, Osman H, Mutimer D. The use of lamivudine for patients with acute hepatitis B (a series of cases). J Viral Hepat 2004;11: Schmilovitz-Weiss H, Ben-Ari Z, Sikuler E, Zuckerman E, Sbeit W, Ackerman Z, et al. Lamivudine treatment for acute severe hepatitis B: a pilot study. Liver International 2004; 24: Tillmann HL, Hadem J, Schneider A, Wedemeyer H, Manns MP. Safety and efficacy of lamivudine in patients with severe acute or fulminant hepatitis B compared to historic control at one center. J Hepatol 2005; 42: Marcellin P, Asselah T, Boyer N. Treatment of chronic hepatitis B. Journal of Viral Hepatitis 2005; 12: EASL International Consensus Conference on Hepatitis B: Consensus statement, J Hepatol 2003; 38(4): Wong DKH, Cheung AM, O Rourke K, Naylor CD, Detsky AS, Heathcote J. Effect of alpha-interferon treatment in patients with hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B. An Inter Med 1993; 119: Arshad HM, William ML. Chronic Hepatitis B Virus Infection: Treatment Strategies for the Next Millennium. Annals of Internal Medicine 2000; 132: Asselah T, Ripault MP, Castelnau C, Giuily N, Boyer N, Marcellin P. The current status of antiviral therapy of chronic hepatitis B. Journal of Clinical Virology 2005; 34: Marcellin P, Lau GKK, Bonino F et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HbeAg negative chronic hepatitis B, N Engl J Med 2004;351(12): Liaw YF, Leung N, Guan R et al: Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2005 update, Liver Int 2005: 25(3): Janssen HLA et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HbeAgpositive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005; 365: Chan et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: Comparing pegylated interferon alfa-2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med 2005; 142: Lau GKK, PiratvisuthT, Luo KX et al: Peginterferon alfa-2a (40KD) (Pegasyss) monotherapy and in combination with lamivudine is more effective than lamivudine monotherapy in HBeAg-positive chronic

11 COŞKUN ve ark. hepatitis B: results from a large, multinational study, Hepatology 2004; 40: Marcellin et al. Response is sustained two years post-treatment in the majority of patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B treated with peginterferon alpha-2a (40KD). J Clin Vir 2006; 2: Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351(12): Ancell CD, Phipps Jerry, Young L. Thymosin alpha- 1. American Journal of Health-System Pharmacy. 2001; 58(10): Liaw YF. Thymalfasin (thymosin-alpha 1) therapy in patients with chronic hepatitis B Journal of Gastroenterology and Hepatology 2004; 19: Chien RN, Liaw YN, Chen TC, Yeh CT, Sheen IS. Efficacy of thymosin alpha 1 in patients with chronic hepatitis B: a randomized, controlled trial. Hepatology 1998; 27: Chien RN, Yeh CT, Tsai S L, Chu CM, Liaw Y F: Determinants for sustained HBeAg response to lamivudine therapy, Hepatology 2003;38(5): Tassopoulos N, Volpes R, Pastore G et al. Efficacy of lamivudine in patients with hepatitis B e antigennegative/hepatitis B virus DNA-positive (precore mutant) chronic hepatitis B. Hepatology 1999; 29: Fe rir G, Kaptein S, Neyts J, De Clercq D. Antiviral treatment of chronic hepatitis B virus infections: the past, the present and the future. Rev. Med. Virol. 2008;18: Marcellin P, Chang TT, Lim SG et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis B e antigenpositive chronic hepatitis B, N Engl J Med 2003; 348(9): Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ et al. Adefovir dipivoxil for the treatment of hepatitis Be antigen-hepatitis B. N Engl J Med 2003; 348: Westland CE, Yang H, Delaney WE et al. Week 48 resistance surveillance in two phase 3 clinical studies of adefovir dipivoxil for chronic hepatitis B, Hepatology 2003; 38(1): Tenney DJ, Levine SM, Rose RE, Walsh AW, Weinheimer SP, Discotto L, et al. Clinical emergence of entecavir-resistant hepatitis B virus requires additional substitutions in virus already resistant to lamivudine. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: De Man RA, Wolters LMM, Nevens F et al. Safety and efficacy of oral entecavir given for 28 days in patients with hronic hepatitis B. Hepatology 2001; 34: Chang TT, Gish RG, Hadziyannis SJ, Cianciara J, Rizzetto M, Schiff ER et al. A dose-ranging study of the efficacy and tolerability of entecavir in lamivudine-refractory chronic hepatitis B patients, Gastroenterology 2005; 129(4): Lai CL, Rosmawati M, Lao J et al. Entecavir is superior to lamivudine in reducing HBV DNA inpatients with chronic hepatitis B infection. Gastroenterology 2002; 123: Colonno RJ, Rose RE, Levine SM et al. Emergence of entecavir resistant hepatitis B virus after one year of therapy in phase II & III studies is only observed in lamivudine refractory patients. Hepatology 2004; 40(4): Lai C-L, Lim SG, Brown NA, Zhou XJ, Lloyd DM, Lee YM, et al. A dose finding study of once-daily oral telbivudine in HBeAg-positive patients with chronic hepatitis B virus infection. Hepatology 2004; 40: Lai C-L, Gane E, Hsu C-W, Thongsawat S, Wang Y, Chen Y, et al. Two-year results from the Globe trial in patients with hepatitis B: greater clinical and antiviral efficacy for telbivudine (LDT) vs. lamivudine. Hepatology 2006; 44 (1): Benhamou Y, Tubiana R, Thibault V. Tenofovir disoproxil fumarate in patients with HIV and lamivudine-resistant hepatitis B virus. N Engl J Med 2003;348: Rasi G, Mutchnick MG, Virgilio DD et al. Combination low-dose lymphoblastoid interferon and thymosin-alpha1 therapy in the treatment of chronic hepatitis B. J. Viral Hepat 1996; 3: Saruc M, Yuceyar H, Kucukmetin N, Demir MA, Kandiloglu AR. Combination thymosin-alpha1 and interferon alfa-2b in the treatment of antihbepositive chronic hepatitis B in Turkey. Hepato- Gastroenterol. 2002; 49: Saruc M, Ozden N, Turkel N et al. Long-term outcomes of thymosin-alpha1 and interferon alfa-2b combination therapy in patients with hepatitis B e antigen (HBeAg)-negative chronic hepatitis B. J. Pharm. Sci 2003; 92: Janssen HLA, Zonneveld M, Sentruk H et al. Pegylated interferon alfa 2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005; 365: Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa- 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: Lau G, Piratvisuth T, Marcellin P et al. Peginterferon Alfa-2a (40KD) (Pegasys) Monotherapy and in combination with lamivudine is more effective than lamivudine monotherapy in HbeAg-positive chronic hepatitis B. Hepatology 2004; 40 (4): Sung JJY, Lai JY, Zeuzem S, Chow WC, Heathcote E, Perrillo R, et al. A randomized double-blind phase II study of lamivudine (LAM) compared to lamivudine plus adefovir dipivoxil (ADV) for treatment naive patients with chronic hepatitis B (CHB): week 52 analysis. J Hepatol 2003; 38 (2): Lau G, Cooksley H, Ribeiro RM, Powers KA, Bowden S, Mommeja-Marin H, et al. Randomized, double-blind study comparing adefovir dipivoxil (ADV) plus emtricitabine (FTC) combination therapy versus ADV alone in HBeAg positive chronic hepatitis B: efficacy and mechanisms of treatment response. Hepatology 2004; 40: (1): Lai CL, Leung N, Teo EK, Tong M, Wong F, Hann HW, et al. A 1-year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129: Peters MG, Hann HW, Martin P, Heathcote EJ, Buggisch P, Rubin R, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004; 126: Shouval D, Lai CL, Cheinquer H et al: Entecavir demonstrates superior histologic and virologic eficacy over lamivudine in nucleoside-naive HbeAg (-) chronic hepatitis B: results of phase III trial, Hepatology 2004; 40: Lok AS, McMahon BJ. Chronic Hepatitis B: Update AASLD Practice Guideline. Hepatology, 2009;50(3). 51. Lim SG, Ng TM, Kung N, Krastev Z, Volfova M, Husa P, et al. A double-blind placebo-controlled study of emtricitabine in chronic hepatitis B. Arch Intern Med 2006;166: Cooksley WGE, Piratvisuth T, Lee S-D, Mahachai V, Chao YC, Tanwandee T, et al. Peginterferon alfa- 2a (40 kd): an advance in the treatment of hepatitis