Romatoid Artrit Tedavisinde MAP Kinaz İnhibitörleri MAP Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Prof Dr Salih Pay 12 Mart 2011

Transkript

1 Romatoid Artrit Tedavisinde MAP Kinaz İnhibitörleri MAP Kinase Inhibitors in Rheumatoid Arthritis Prof Dr Salih Pay 12 Mart 2011

2 Cell growth differentiation Inflamation Cytokine production Extracellular-regulated protein kinase (ERK), c-jun N-terminal kinase (JNK) Matrix regulation Hammaker D et al. Ann Reum Dis 2010;69(Suppl)1-14

3 Cuadrado N and Nrbreda R. Biochem. J. (2010) 429,

4 Cuadrado N and Nebreda R. Biochem. J. (2010) 429,

5 Hücre kültürlerinde yapılan araştırmalar p38 MAPK: İL-1 ile uyarılan fibrobalastlarda İL-6 ve İL-8 yapımını ile COX-2 ve MMP 1, 3 indüksiyonunu regule eder. ARD 2004 İL-1 ile stimule edilen kondrositlerde NO yapımını düzenler. J Immunol 1998 M-CSF/RANKL veya TNF- ile indüklenen osteoklast diferansiasyonunda önemli rol oynar. J Biol Chem 2000 İL-17 sinyal iletiminde rol oynar. Arthritis Res Ther 2005

6 Hücre kültürlerinde yapılan araştırmalar p38 MAPK inhibitörleri: Monositlerde TNF-, İL-1, İL-8, COX2 yapımını bloke etmiş. Nature 1994 Arthritis Res Ther 2005 Osteoblast ve kondrositlerde TNF- /İL-1 in indüklediği osteoklast formasyonu ve kemik rezorbsiyonunda önemli rol oynayan İL-6 yapımını baskılar. J Cell Physiol 2001 TNF- stimulasyonunu takiben osteoblastların İL-17 e bağlı İL-6 yapımını süprese eder. J Cell Biochem 2004

7 RA hayvan modellerinde yapılan çalışmalar p38 MAPK inhibitörlerinin profilaktik ve tedavi amacıyla uygulanması klinik bulguların şiddetini, pati (paw) şişmesini, inflamasyonu, kartilaj yıkımını, kemik erozyonunu azaltır. Rat streptokok hücre duvarı artrit modeli J Pharmacol Exp Ther 2006 Mice CIA modeli J Pharmacol Exp Ther 2006 Rat adjuvant ve CIA modeli Arthritis Rheum 2003

8 p38 RA da neden önemli? p38 sitokin ekspresyonunu düzenleyen anahtar isoform p38 romatoid sinoviyumda eksprese ve aktive olur p38 inhibisyonu RA patogenezinde önemli rol oynayan çok sayıda sitokini süprese eder p38 in bloke edilmesi insan LPS stimulasyon modelinde ateş ve sitokin yapımını azaltır p38 inhibitörleri çok sayıda hayvan artrit modelinde etkilidir Hammaker D and Firestein GS. Ann Rheum Dis 2010; 69(Suppl): 1-14

9 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study of an Oral p38- MAPK Inhibitor, SCIO-469, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Çalışma Dizaynı: PLA: 76, SCIO mg/g (ER): 78, SCIO mg X3/g (IR): 75, SCIO mgx3/g (IR): 73 Toplam hasta sayısı: hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı ER: Extended Release IR: Immediate Release Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008 (Suppl); S431

10 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study of an Oral p38- MAPK Inhibitor, SCIO-469, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Sonuçlar: 12 hf ACR 20: Çalışma grupları ortalama: %27.2, Plasebo grubu: %24 12 hf ACR 50: Çalışma grubu: %10.7 Plasebo grubu: %9.3 Çalışma grubunda CRP ve ESR ilk hf da düşmüş ancak 4 hf devam etmemiş Döküntü, baş dönmesi, konstipasyon, artralji çalışma grubunda, doza bağımlı KCFT bozulma ve 11 hasta çalışmayı bırakmış Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008 (Suppl); S431

11 A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase 2 Study of an Oral p38a MAPK Inhibitor, SCIO-469, in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Genovese MC et al. Arthritis Rheum 2008 (Suppl); S431

12 Evaluation of the Efficacy and Safety of Pamapimod, a p38 MAP Kinase Inhibitor, in a Double-Blind, Methotrexate Controlled Study of Patients with Active Rheumatoid Arthritis Çalışma Dizaynı: MTX: 53, PAM 50 mg/g: 52, PAM 150 mg/g: 51, PAM 300 mg/g: 48, Toplam: hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

13 Evaluation of the Efficacy and Safety of Pamapimod, a p38 MAP Kinase Inhibitor, in a Double-Blind, Methotrexate Controlled Study of Patients with Active Rheumatoid Arthritis Sonuçlar: 12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: %23, 28 ve 31, MTX grubu: %45 12 hf ACR 50: Çalışma Grupları %12, 6 ve 13, MTX grubu: % mg grubunda CRP ilk hf da düşmüş ancak 2 hf da tekrar yükselmiş Döküntü, baş dönmesi, çalışma gruplarında, doza bağımlı KCFT bozulma MTX grubunda %11, PAM 150 mg %6, PAM 300 mg %19 Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

14 Evaluation of the Efficacy and Safety of Pamapimod, a p38 MAP Kinase Inhibitor, in a Double-Blind, Methotrexate Controlled Study of Patients with Active Rheumatoid Arthritis Cohen SB et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

15 Efficacy and Safety of Pamapimod in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Receiving Stable Methotrexate Therapy Stabil dozda MTX a yanıtsız hastalarda Çalışma Dizaynı: PLA: 53, PAM 25X2 mg/g: 57, PAM 75X2 mg/g: 57, PAM 50 mg/g: 53, PAM 150 mg/g: 53, PAM 300 mg/g: 54, Toplam: hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı Alten RE et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:

16 Efficacy and Safety of Pamapimod in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Receiving Stable Methotrexate Therapy Stabil dozda MTX a yanıtsız hastalarda Sonuçlar: 12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: % 40, 40, 42, 31 ve 43, PLA grubu: %45 12 hf ACR 50: Çalışma Grupları % 9-24, PLA grubu: %15 Yan etki profili bir önceki çalışma ile uyumlu Alten RE et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:

17 Efficacy and Safety of Pamapimod in Patients with Active Rheumatoid Arthritis Receiving Stable Methotrexate Therapy Alten RE et al. Ann Rheum Dis 2010; 69:

18 Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38 MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies VeRA: DMARD Yanıtsız Hastalarda (MTX kesilmiş) Çalışma Dizaynı: PLA: 106, VX mg/g: 103, VX mg/g: 104, Toplam: hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

19 Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38 MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies VeRA: DMARD Yanıtsız Hastalarda (MTX kesilmiş) Sonuçlar: 12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: %36 ve 40, PLA grubu: %28 12 hf ACR 50: Çalışma Grupları % 13 ve 11, PLA grubu: %9 Çalışma gruplarında CRP ilk hf da düşmüş ancak devam etmemiş Yan etki profili benzer Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

20 Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38 MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies Study 304 (with MTX): MTX Yanıtsız Çalışma Dizaynı: PLA: 41, VX mg/hf 2 doz : 36, VX mg/g: 40, Toplam: hf, Birincil sonlanım noktası 12 hf da ACR 20 yanıtı Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

21 Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38 MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies Study 304 (with MTX): MTX Yanıtsız Sonuçlar: 12 hf ACR 20: Çalışma Grupları: %44 ve 40 PLA grubu: %22 12 hf ACR 50: Çalışma Grupları % 8 ve 15 PLA grubu: %7 Çalışma gruplarında CRP ilk hf da düşmüş ancak devam etmemiş Yan etki profili benzer Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

22 Efficacy, Pharmacodynamics, and Safety of VX-702, a Novel p38 MAPK Inhibitor, in Rheumatoid Arthritis Results of Two Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Clinical studies Damjanov N et al. Arthritis Rheum 2009; 60:

23 p38 inhibitörleri neden insan çalışmalarında başarısız Doz: Yan etkiler nedeniyle düşük, VX-702 ve Pamapimod için geçerli değil Biodağılım: Beyne geçmesin diye düşük lipofilisitede üretiliyor Yanlış izoformun hedeflenmesi: p38- dışındaki izoformların hedeflenmesi? P38- nın antiinflamatuvar etkinliği: Son çalışmalarda bu yönde veriler? Hayvan modellerinin güvenirliği Çok sayıda hücre içi ileti ağlarının olması p38 regulasyonundan fizyolojik kaçış: CRP azalıp tekrar artıyor p38 in RA daki rolü kesin mi? Hammaker D and Firestein GS. Ann Rheum Dis 2010; 69(Suppl): 1-14