Pediatrik Lenfomalarda PET/BT Görüntüleme

Transkript

1 DERLEME Pediatrik Lenfomalarda PET/BT Görüntüleme Pelin ÖZCAN KARA a a Nükleer Tıp AD, Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mersin Yazışma Adresi/Correspondence: Pelin ÖZCAN KARA Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nükleer Tıp AD, Mersin, TÜRKİYE ppelinozcan@gmail.com ÖZET Genel olarak, pediatrik lenfoma hastalarında PET/BT görüntüleme tek başına en iyi evreleme çalışmasıdır. Bu derlemede pediatrik kanserlerde PET/BT görüntüleme protokolü ile ilgili genel bilgiler, kullanılan radyofarmasötikler ve çocuklara özgü durumlar kısaca özetlenmiştir. Ayrıca, PET/BT görüntülemenin çocuklarda en çok kullanım alanı olan pediatrik lenfomalarda PET/BT görüntüleme konusu hakkında ayrıntılı bilgiler sunulmaktadır. Anahtar Kelimeler: Pozitron emisyon tomografisi, bilgisayarlı tomografi; hodgkin lenfoma; non hodgkin lenfoma; 18F Florodeoksiglukoz ABSTRACT Generally, PET/CT imaging is the best staging protocol alone in pediatric lymphoma patients. In this review, general information about PET/CT imaging protocol in pediatric cancer, used radiopharmaceuticals and children specific conditions are briefly summarized. In addition, detailed information about pediatric lymphoma the most used area of PET/CT imaging in children is presented. Key Words: Positron emission tomography, computed tomography; hodgin lymphoma; non hodgkin lenfoma; 18F Flourodeoxyglucose :93-9 Copyright 2017 by Türkiye Klinikleri PEDİATRİK KANSERLERDE PET/BT GÖRÜNTÜLEME GENEL BİLGİLER VE ÇOCUKLARA ÖZGÜ DURUMLAR ocukluk yaş grubunda kanser nadir görülen hastalıklar arasında olmasına rağmen önemli bir mortalite nedenidir. Pediatrik yaşta ölümlerin yaklaşık %10 u kanser nedeni ile olmaktadır. 1 Çocukluk yaş grubunda kanser türleri de erişkin yaş grubundan farklılıklar göstermektedir. Çocukluk çağı tümörlerinde tedaviye bağlı olarak ileri yaşlarda ikincil malignite olasılığı artmaktadır. Pozitron Emisyon Tomografisi/Bilgisayarlı Tomografi (PET/BT) görüntüleme güvenli şekilde agresif tedaviden kaçınmak için; tanı-doğru evreleme, tedaviye cevabın değerlendirilmesi ve hastalığın takibi açısından önemli bir incelemedir. Pediatrik malignitelerde PET ve PET/BT görüntüleme en çok lenfoma, yumuşak doku sarkomları, kemik tümörleri, tiroid tümörleri, nöroblastom, beyin tümörlerinde kullanım alanı bulmuştur. Pediatrik tümör evrelemesinde genel olarak tüm kanserlerde PET ve PET/BT duyarlılığı %90-97 ve özgüllük % olarak bildirilmektedir. 2-4 Farklı görüntüleme tetkikleri arasında uyumsuzluk olması durumunda PET/BT görüntüleme %90 vakada doğruluğu en yüksek tetkiktir, %61 93

2 vakada evreyi değiştirmekte ve %24 hastada yaklaşım değişimi sağlamak tadır. 2,5,6 Klasik PET probu olan FDG (2-Fluoro-2-Deoxy-D- Glucose) erişkin yaş grubunda olduğu gibi çocukluk yaş grubunda da en çok kullanılan PET radyofarmasötiğidir. FDG, malign hücrelerdeki artmış glikolitik aktiviteyi gösterir. Normal dokulara göre tümör hücrelerinde glukoz tutulumu ve metabolizmasının artması nedeni ile tümör spesifik akümülasyon gösterir. Flor-18 Florodopa, Flor-18 Floroetiltirozin, Flor-18 Florotimidin ve Karbon-11 Metiyonin çocukluk yaş grubunda daha az oranda kullanılan radyofarmasötiklerdir. Pediatrik onkolojide PET/BT nin oldukça etkin kullanımı mevcuttur. Uygulama erişkinden farklı değildir. 4-6 saat açlık gerekmektedir. Radyasyon dozu açısından dikkatli olunmalıdır. Çocuk dozu 0,15 mci/kg olarak belirlenmiştir. Erişkinde olduğu gibi kan glukoz düzeyi kontrolü gerekmektedir. İmmobilizasyon hemen her incelemede gerekli olup çocukluk yaş grubunda sedasyon ve anestezi gerekebilmektedir. Kooperasyon ve hastaya yaklaşım özen istemektedir. Kontaminasyonlara dikkat edilmesi ve yorumlamada çocuğun yaşına göre erişkinden farklılıkların gözönünde tutulması önerilmektedir. FDG fizyolojik dağılımında çocukluk çağına özgü durumlar ve normal varyantlar mevcuttur. Adenoidler, palatin tonsillerde ve timusta erişkine kıyasla artmış tutulum, epifiz ve büyüme plaklarında odaksal tutulumlar çocuklarda normal varyantlardandır. Kas, myokard, gastrointestinal sistem ve tiroid gibi glandüler organ tutulumları erişkine benzer şekilde değişken FDG tutulumu gösterir. Kahverengi yağ dokusunda fizyolojik FDG tutulumu ise erişkinden fazladır (Resim 1). Steroid ağırlıklı kemoterapi (KT) rejimlerinden sonra reaktif timus hiperplazisi-timik rebound erişkinden fazla görülür. Çocukların %73 ünde KT öncesi ve %75 inde KT sonrası timusta FDG aktivitesi olur. Erişkinlerde ise KT sonrası %5 timik aktivite görülür. KT sonrası 1-12 ayda timik regrowth olur (ort SUV: 2.7). Normal hematopoetik kemik iliği (Kİ) tutulumu erişkinden fazla olarak görülen bir durumdur. Kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT) tetkiki subsantimetrik rezolüsyonu olan bir görüntüleme tekniği olması nedeni ile yüksek duyarlılık ve özgüllük sağlayan tanısal bir görüntüleme metodudur. Ancak rezidü kitlede aktif hastalığı ayırt edememe, lenf nodunda boyut kriteri (genellikle 1 cm) olması ve Kİ tutulum alanlarını gösterememesi gibi dezavantajları vardır. PET/BT görüntülemede ise metabolik aktivite önemlidir. BT tetkikinde saptanan büyümüş her lenf nodu lenfoma RESİM 1: Kahverengi yağ dokusunda fizyolojik FDG aktivitesi. tutulumu anlamına gelmemektedir. PET/BT görüntüleme normal boyutlu lenf nodlarında da aktif hastalık bulabilmektedir. Ek olarak; Kİ tutulumunda da PET/BT daha duyarlı bir görüntüme yöntemidir. FDG PET/BT görüntüleme Ga-67 ile tümör görüntülemeye iyi bir alternatif olmuştur. Benzer nitelikte ancak radyasyon dozu, fizik özellikler ve görüntü kalitesi PET görüntülemeyi avantajlı kılmaktadır. Evreleme, erken tedavi yanıtı, özellikle abdominal, splenik ve kemik hastalığında tedavi sonu değerlendirmede PET/BT çok daha duyarlı olup tedavi sonu değerlendirmede daha az yanlış pozitif sonuçlar bildirilmiştir. Ayrıca aynı gün görüntüleme ve sonuç gibi ek avantajları nedeni ile günümüzde Ga-67 ile onkolojik görüntülemelerin yerini PET/BT görüntüleme almıştır. 7,9 Tek başına PET görüntüleme uzaysal rezolüsyonu rölatif düşük, lezyon lokalizasyonu suboptimal bir tetkiktir. Bu dezavantaj PET ve BT görüntülemelerinin birarada bulunduğu PET/BT görüntüleme ile büyük oranda aşılmıştır. 46 pediatrik tümörlü hastada yapılan bir çalışmada %30 diskordan sonuç bulunurken, PET/BT görüntüleme ile yanlış pozitif PET bulgularının azaldığı bildirilmiştir

3 Lenfomalar Hodgkin (HL) ve NonHodgkin (NHL) olmak üzere iki gruptur. Çocuklarda lenfomalar tüm maligniteler içerisinde yaklaşık %15 i (%53 HL, %47 NHL) ile en sık 3. malignite iken, erişkin yaş grubunda çok az bir yüzdeyi oluşturmaktadır. Yaş gruplarına göre bakıldığında ise 0-14 yaş aralığında lösemi ve santral sinir sistemi tümörlerinden sonra 3. sıklıkta görülürken, yaş aralığında lenfomalar %20,7 ile en sık kanser grubunu oluşturmaktadır. Türkiye de lenfomalar ikinci sırada görülmektedir. HL, 10 yaşın üzerinde daha sık iken, NHL, 10 yaşın altında daha sık görülmektedir. Erkeklerde kızlardan daha fazla görülür. Prognoz genel olarak çok iyidir; 5 yıllık survival HL da % ve NHL da %72-78 oranında bildirilmektedir. 11,12 HL lar içerisinde klasik HL en sık görülen gruptur. NHL lar ise oldukça heterojen bir gruptur. Burkitt ve Burkitt-like gibi yüksek grade tümörler daha çok 5-14 yaş grubunda görülürken, DLBCL yaş aralığında sıktır. Lenfoblastik ve anaplastik large cell tipleri daha çok yaş grubunda görülmektedir. Indolent tip ise tüm yaş gruplarında (<%5) nadirdir. 13 Pediatrik lenfomalarda yüksek survival ve hastalıksız sağkalım değerlerine rağmen geç tedavi-bağımlı yan etkiler mevcuttur. Tedaviden yıl sonra hastaların yaklaşık %11 inde sekonder maligniteler geliştiği bildirilmiştir. 14 Tedavi yaklaşımı hastalığın tanı anında yaygınlığına, histolojisine ve semptomlara dayanır. Görüntü leme yöntemleri lenfoma yönetiminde anahtar role sahiptir ve 4 noktada düşünülmelidir; 1. İlk Evreleme-Risk belirleme-örn Radyoterapi alanı ilk evrelemedeki yaygınlığa göre olmaktadır. 2. Tedavi sırasında-yanıt belirleme- Örn Radyoterapi ve doz kararında KT tedavi yanıtı önemli 3. Tedavi bitiminde-yanıt belirleme 4. Remisyon gözetiminde-rekürens tanısı Güvenli şekilde agressif tedaviden kaçınmak için PET/BT görüntüleme tanı-doğru evreleme, tedaviye cevabın değerlendirilmesi ve hastalığın takibi açısından önemli bir incelemedir. Pediatrik lenfomalarda literatüre baktığımızda NHL nın çeşitli histolojilerden oluşan lenfoma grubu olması, PET/BT gibi yeni gelişen teknolojiler ve standardize edilmemiş görüntüleme ve doz protokolleri, standardize edilmemiş yorumlu kılavuzlar, prospektif çalışmaların az olması, hasta sayılarının az olması gibi nedenlerle pediatrik lenfomalarda genel olarak erişkin literatürünün takibine eğilim olduğunu görmekteyiz. İLK EVRELEMEDE PET/BT GÖRÜNTÜLEME İlk evreleme amaçlı yapılan PET/BT görüntülemede bazal çalışmada tüm vücut görüntüleme yapılması gerektiği, takipte göz hizası-üst bacak olarak görüntüleme alanının belirlenebileceği önerilmektedir (Resim 2). Lenfoma tiplerine göre FDG tutulum derecesi değişkenlik gösterir. Agresif lenfomalarda yüksek, düşük dereceli lenfomalarda düşük tutulum olmaktadır. Bir çalışmada diffüz büyük B hücreli, klasik HL ve folliküler lenfomada tedaviyi geciktirmemek için ilk evrelemede PET/BT yapılmayabilir önerisi mevcuttur. 15 Ancak çoğu çalışma ilk evrelemede bazal çalışmayı önermektedir. Çoğu pediatrik NHL subtipleri yüksek grade olduğundan FDG uptake i yüksektir. 16,17 Ekstranodal marginal zon lenfoma, küçük lenfositik lenfoma, periferal T hücreli lenfoma gibi indolent lenfomalar çocuklarda nadir olup FDG affinitesi düşüktür veya uzun süre lokalize kalır İlk evrelemede PET ve PET/BT duyarlılığı %96-99, özgüllüğü % arasında bildirilmektedir Nodal ve ekstranodal lezyonlarda PET/BT, BT e göre daha duyarlı bir yöntemdir. HL hastalarında pulmoner tutulumda BT daha duyarlı (%70 vs %100) bir yöntemdir. 21 PET/BT evrelemeyi hastaların yaklaşık %25-33 ünde değiştirir. 26,27 PET/BT görüntüleme %17 hastada ek bölgeler göstererek radyoterapi (RT) alanını değiştirmiş, 1/3 hastada evreyi değiştirmiş ve BT e üstün bulunmuştur. 28 Resim 3 te 13 yaşında lenfoma tanılı kız hastada PET/BT görüntüleri sunulmaktadır. Sonuç olarak PET/BT görüntüleme ilk evrelemede %11-27 hastada tedaviyi değiştirmekte olup, doğruluğu %95 in üzerindedir, çoğunlukla upstaging nadiren downstaging yapmakta ve genel olarak BT görüntülemeye kıyasla daha fazla nodal ve ekstranodal lezyon göstermektedir. 29,30 KEMİK İLİĞİ TUTULUMUNDA PET/BT GÖRÜNTÜLEME Kemik iliği tutulumu NHL hastalarının yaklaşık %30 unda ve HL hastalarının %10 unda görülmektedir. Kİ tutulumu olması Evre IV hastalık anlamına gelmektedir. Kİ tutulumunun multifokal yapıda olması durumu söz konusudur. Bu nedenle bilateral kemik iliği aspirasyonu (KİA) en az %5-10 ünilaterale göre yarar sağlamaktadır. PET sensitivitesi %76 olarak bildirilmekte, ancak tipik olarak konvansiyonel görüntülemeye göre % 5-15 daha fazla kemik/kemik iliği lezyonu göstermektedir. 31 Pediatrik lenfoma tanılı 54 hastada yapılan bir çalışmada (31 HL, 23 NHL) PET ve KİB için özgüllük ve pozitif öngörü değerleri her iki yöntem için %100 bulunurken, 95

4 kanseri (%1,5), GIS kanser (%1,4), lösemi (%1), yumuşak doku sarkomu (%1), melanom, akciğer kanseri ve diğer kanserler ayrıca hipo&hipertiroidi, kardiyovasküler hastalıklar ve ovaryan yetmezlik gelişebilmektedir. Pediatrik lenfoma hastalarında güncel tedavi yaklaşımları yüksek kür oranları sağlamanın yanısıra tedaviye bağlı toksik profili azaltmayı amaçlar. 36 Etkisiz tedavileri önlemek açısından yanıtsız hastaları erken seçmek bu nedenle çok önemlidir. Alternatif tedavi seçeneklerinin erken düşünülmesi, gereksiz tedavilerin önlenmesi de (Örn RT) komplikasyonları önlemek açısından önem kazanmaktadır. Erken PET/BT değerlendirmesi, tedavi sonu değerlendirmede edinemeyeceğimiz hücrelerin ölüm hızı hakkında bilgi verir. Pediatrik HL tanılı 40 hastada ilk evrelemede, 2 siklus KT sonrası ve KT bitiminde konvansiyonel görüntüleme (KG) ile karşılaştırmalı olarak yapılan prospektif bir çalışmada PET görüntüleme KG e göre tam yanıt değerlendirmede daha iyi duyarlılığa sahip (erken %97 & %3, son %78 & %11) bulunmuştur. 37 Erken ve/veya tedavi sonu Negatif PET erken yanıtta negatif prediktif değeri %100 iken, midsiklus negatif PET mükemmel prognozla, midsiklus pozitif PET ise yüksek relaps riski ile ilişkili bulunmuştur. RESİM 2: Remisyonda HL ile takip edilen 14 yaşında erkek hastada tüm vücut negatif PET/BT görüntüleme. duyarlılık ve negatif öngörü değeri sırasıyla %92 & %54 ve %98 &%87 olarak bildirilmiştir. 32 PET/BT görüntüleme klinik KİB alanları haricinde Kİ tutulum alanlarını doğru olarak saptamaktadır FDG PET/BT görüntüleme konvansiyonel görüntüleme veya KİA ile gösterilmiş olan tüm lezyonları göstermekte ve anemi veya reaktif değişikliklere bağlı diffüz uniform tutulum lenfomanın multifokal tutulumundan rahatlıkla ayrılabilmektedir. SPLENİK TUTULUMDA PET/BT GÖRÜNTÜLEME İlk evrelemede ve diffüz kemik iliği aktivasyonu olmadığı durumlarda, diffüz artmış tutulum (> karaciğer) veya multifokal splenik tutulum, hiperplazi yerine tipik olarak lenfomatöz infiltrasyona bağlıdır. 35 ERKEN TEDAVİ YANITINDA PET/BT GÖRÜNTÜLEME Lenfoma hastalarında yüksek survival ve hastalıksız sağkalım değerlerine rağmen geç tedavi-bağımlı yan etkiler mevcuttur. Tedavi sonrası meme ca (%3,1), tiroid Pediatrik ve adolesan NHL hastalarında ise çalışma sayısı literatürde sınırlıdır. Bir çalışmada NHL hastalarında interim PET prediktif değeri yanlış pozitifler ve bulky tümör nedeniyle düşük bulunmuş ve daha geniş homojen hasta serilerinde yeni çalışmalara ihtiyaç olduğu bildirilmiştir. 38 NHL (3), HL (14), 1 sınıflandırılamayan olmak üzere toplam 18 pediatrik hastada yapılmış olan midsiklus çalışmasında 16 hasta tedaviye iyi yanıt vermiş, 1 hastada bazale göre midsiklusta SUV değerleri daha yüksek bulunması üzerine modifiye tedavilerle tedavi sonu değerlendirmede yanıt sağlandığı bildirilmiştir. 39 Pediatrik lenfoma hastalarında yapılan çeşitli çalışmalar dikkate alındığında interim PET doğruluğu KG den genel olarak yüksek bulunurken, sensitivite değişken (%77,8-100), spesifisite değişken (%54,5-97,7) ancak negatif öngörü değeri %100 e yakın olarak bildirilmiş ve objektif yanıt kriteri tanımı ve en iyi zamanlama için konsensus olmadığı bir derlemede vurgulan mıştır. 40 Sonuç olarak pediatrik lenfoma vakalarının büyük bir kısmı ilk tedavi yanıtı göstermektedir. Ancak interim PET en iyi zamanlama için daha sistematik çalışmalara ihtiyaç vardır. TEDAVİ SONU DEĞERLENDİRMEDE PET/BT GÖRÜNTÜLEME İlk evrelemeden bağımsız olarak tedavi sonunda negatif PET/BT görüntüleme hastalıksız survival ve prognoz açı- 96

5 RESİM 3: 13 yaşında lenfoma tanılı kız hastada hastada ilk evreleme amaçlı yapılan tüm vücut PET/BT görüntüleme. sından oldukça prediktif, spesifisite, sensitivite ve negatif öngörü değeri (NÖD) %100 e yakın, pozitif öngörü değeri (PÖD) %10-90 arasında değişmektedir. İnterim PET sonucundan bağımsız olarak KT bitiminde (sıklıkla 6 siklus) yapılan PET NEGATİFSE prognoz oldukça iyidir. 41 Bu nedenle tedavi yanıtı değerlendirmesini geç dönemde yapılmasını öneren çalışmalar da vardır. 42 Tedavi sonu PET görüntülemelerinde yapılan çalışmalarda yanlış pozitif oranı yüksek bulunmakta (%20) ve PÖD düşük (%11-25) bulunmaktadır. 37,43,44 Tedavi sonu değerlendirmede PET/BT görüntülemede bazal görüntülerle karşılaştırma yapılması, BT ile korelasyon, SUV ölçümleri ve kahverengi yağ dokusu ile ilgili artmış deneyim (Resim 4) yanlış pozitifleri azaltan faktörler olarak bilinmektedir. RELAPS HASTALIKTA PET/BT Relaps hastalıkta duyarlılık %95-100, özgüllük % arasında değişmektedir. Ancak timik rebound, inflame lenf nodları, fizyolojik kardiyak tutulum, enfeksiyoninflamasyon, reaktif Kİ gibi yanlış pozitifler sorun olabilmektedir. Takipte NEGATİF PET, hastalık relapsının olmadığını gösterir. Takipte POZİTİF PET, sonuçların başka modalitelerle ya da biopsi ile konfirme edilmesini gerektirmektedir. Sonuç olarak; Pediatrik lenfomalarda PET/BT görüntüleme literatürü yeterli değildir. Çeşitli histolojiler, görüntüleme protokolleri, görüntüleme zamanlaması, yeterli kılavuzların olmaması nedeni ile açıklanması gereken birçok soru vardır. PET/BT tek başına en iyi evreleme çalışmasıdır. Erken dönemde yapılacak PET/BT erken ve geç tedavi yanıtını öngörmektedir. PET/BT görüntüleme tedavi yanıtı belirlemede KG e göre daha başarılıdır Tedavi bitiminde kitle devamlılığı nadir olmayan bir durumdur ve PET/BT görüntülemede canlı tümör & fibrotik doku ayrımı kolaylıkla yapabilmektedir Midsiklus değerlendirmede erken dönemde tedavi rejimine yanıt değerlendirilebilmektedir. KT 1. siklus sonrası bile tedavi yanıtı anlaşılabilmektedir. 45 Agresif lenfomalarda midsiklus değerlendirme ek tedavi protokollerinin gerekliliği kararında önemlidir. Pediatrik lenfoma hastalarında PET/BT görüntüleme prognostik bilgi de sunmaktadır 97

6 RESİM 4: Aksiyel PET/BT füzyon görüntülerinde solda reaktif timus hiperplazisi ve sağda kahverengi yağ dokusuna ait görünüm. FDG tutulumunun derecesi ile lenfoma agresifliği arasında genel olarak pozitif bir korelasyon bulunmaktadır. 46 Pediatrik lenfoma hastalarında PET/BT görüntüleme ilk evreleme ve hastalığın yaygınlığının belirlenmesi, tedavi yanıtı, radyolojik kitle devamlılığı durumun da aktif hastalık & fibrotik doku ayrımı, prognoz belirleme, KT sırasında (interim ve/veya midsiklus) tedavi yanıtı ve tedavi rejimine ek opsiyonların (RT, operasyon vb) gerekliliğinin belirlenmesi gibi endikasyonlarda rutin olarak kullanılmaktadır. Ancak özelikle çocukluk yaş grubunda yüksek radyasyon maruziyeti endişe yaratmaktadır. Uluslararası platformda BT nin akılcı kullanımı yolunda yaklaşımlar mevcuttur ve bu yönde çalışmalar devam etmektedir. PET/BT görüntülemeye eklenecek düşük doz kontrastlı BT özellikle pediatrik lenfomalarda önerilmektedir. PET/BT nin PET komponentinden alınan doz azaltılamayacağına göre tanısal yerine sadece atenüasyon düzeltme ve anatomik korelas yon amaçlı düşük doz BT tercih edilmelidir. 1. Robison L. General principles of the epidemiology of childhood cancer. In: Pizzo P, Pop lack D, eds. Principles and practice of pediatric oncology. Philadelphia: Lippincott-Raven; p Tatsumi M, Miller JH, Wahl RL. 18F-FDG PET/CT in evaluating non-cns pediatric malignancies. J Nucl Med 2007;48: Daldrup-Link HE, Franzius C, Link TM, et al. Whole-body MR imaging for detection of bone metastases in children and young adults: comparison with skeletal scintigraphy and FDG PET. AJR 2001;177: Kumar J, Seith A, Kumar A, et al. Whole-body MR imaging with the use of parallel imaging for detection of skeletal metastases in pediatric patients with small-cell neoplasms: comparison with skeletal scintigraphy and FDG PET/CT. Pediatr Radiol 2008;38: Odalovi c S, Sobic-Saranovic D, Pavlovic S, et al. Preliminary experience with 18f-fluorodeoxy-glucose positron emission tomography/computed tomography in pediatric onco logy patients. Acta Chir Iugosl 2011;58: Wegner EA, Barrington SF, Kingston JE, et al. The impact of PET scanning on management KAYNAKLAR of paediatric oncology patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32: Hines-Thomas M, Kaste SC, Hudson MM et al. Comparison of gallium and PET scans at diagnosis and follow-up of pediatric patients with Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2008;51(2): Mody RJ, Bui C, Hutchinson RJ, Frey KA, Shulkin BL. Comparison of 18F flurodeoxyglucose PET with Ga-67 scintigraphy and conventional imaging modalities in pediatric lymphoma. Leuk Lymphoma 2007;48: Rini JN, Núñez R, Nichols K, et al. Coincidence-detection FDG-PET versus gallium in children and young adults with newly diagnosed Hodgkin's disease. Pediatr Radiol 2005;35(2): Bar-Sever Z, Keidar Z, Ben-Barak A, et. al. The incremental value of 18F-FDG PET/CT in paediatric malignancies. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2007;34(5): Percy CL, et al. Cancer Incidence and Survival among Children and Adolescents: United States SEER Program Bethesda, MD: National Cancer Institute; NIH publication Alessandri AJ, Pritchard SL, Schultz KR, et. al. A population-based study of pediatric anap lastic large cell lymphoma. Cancer 2002;94(6): Constine LS, Tarbell N, Hudson MM, et al. Subsequent malignancies in children treated for Hodgkin's disease: associations with gender and radiation dose. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2008;72(1): Kumar R, Maillard I, Schuster SJ, et al. Utility of fluorodeoxyglucose-pet imaging in the management of patients with Hodgkin's and non-hodgkin's lymphomas. Radiol Clin North Am 2004;42(6): Weiler-Sagie M, Bushelev O, Epelbaum R, et. al. (18)F-FDG avidity in lymphoma readdressed: a study of 766 patients. J Nucl Med 2010;51(1): Seam P, Juweid ME, Cheson BD. The role of FDG-PET scans in patients with lymphoma. Blood 2007;110(10): Elstrom R, Guan L, Baker G, et al. Utility of FDG-PET scanning in lymphoma by WHO classification. Blood 2003;101(10): Hoppe BS, Hodgson DC, Advani R, et. al. ACR Appropriateness Criteria: Localized no dal indolent lymphoma. Oncology (Williston Park) 2013;27(8):

7 20. Burton C, Ell P, Linch D. The role of PET imaging in lymphoma. Br J Haematol 2004; 126(6): Kabickova E, Sumerauer D, Cumlivska E, et al. Comparison of 18F-FDG-PET and standard procedures for the pretreatment staging of children and adolescents with Hodgkin s disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2006; 33: Furth C, Denecke T, Steffen I, et al. Correlative imaging strategies implementing CT, MRI, and PET for staging of childhood Hodgkin disease. J Pediatr Hematol Oncol 2006;28: Miller E, Metser U, Avrahami G, et al. Role of 18F-FDG PET/CT in staging and follow-up of lymphoma in pediatric and young adult patients. J Comput Asist Tomogr 2006;30: Paulino AC, Margolin J, Dreyer Z, Teh BS, Chiang S. Impact of PET-CT on involved field radiotherapy design for pediatric Hodgkin lymphoma. Pediatr Blood Cancer 2012;58: Punwani S, Taylor SA, Bainbridge A, et al. Pediatric and adolescent lymphoma: comparison of whole-body STIR half-fourier RARE MR imaging with an enhanced PET/CT reference for initial staging. Radiology 2010;255: Riad R, Omar W, Kotb M, et. al. Role of PET/ CT in malignant pediatric lymphoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2010;37(2): Hermann S, Wormanns D, Pixberg M, et. al. Staging in childhood lymphoma: differences between FDG-PET and CT. Nuklearmedizin 2005;44(1): Sioka C, The utility of FDG PET in diagnosis and follow-up of lymphoma in childhood. Eur J Pediatr 2013;172: Depas G, De Barsy C, Jerusalem G, et al. 18F-FDG PET in children with lymphomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32: Kabickova E, Sumerauer D, Cumlivska E, et. al. Comparison of 18F-FDG-PET and standard procedures for the pretreatment staging of children and adolescents with Hodgkin's disease. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2006; 33(9): Wang J, Weiss LM, Chang KL, et. al. Diagnostic utility of bilateral bone marrow examination: significance of morphologic and an cillary technique study in malignancy. Cancer 2002;94(5): Cheng G, Chen W, Chamroonrat W, Torigian DA, Zhuang H, Alavi A. Biopsy versus FDG PET/CT in the initial evaluation of bone marrow involvement in pediatric lymphoma patients. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38: Agrawal K, Mittal BR, Bansal D, et al. Role of F-18 FDG PET/CT in assessing bone marrow involvement in pediatric Hodgkin s lymphoma. Ann Nucl Med 2013;27: Purz S, Mauz-Korholz C, Korholz D, et al. [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography for detection of bone marrow involvement in children and adolescents with Hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 2011; 29: Salaun PY, Gastinne T, Bodet-Milin C, et. al. Analysis of 18F-FDG PET diffuse bone marrow uptake and splenic uptake in staging of Hodgkin's lymphoma: a reflection of disease infiltration or just inflammation? Eur J Nucl Med Mol Imaging 2009;36(11): Andolino DL, Hoene T, Xiao L, et al. Dosimetric comparison of involved-field three-dimensional conformal photon radiotherapy and breast-sparing proton therapy for the treatment of Hodgkin's lymphoma in female pediatric patients. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2011;81(4):e Furth C, Steffen IG, Amthauer H, et al. Early and late therapy response assessment with [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography in pediatric Hodgkin s lymphoma: analysis of a prospective multicenter trial. J Clin Oncol 2009;27: Furth C, Steffen IG, Erdrich AS et al. Explorative analyses on the value of interim PET for prediction of response in pediatric and adolescent non-hodgkin lymphoma patients EJN- MMI Research 2013;3: Zhu HJ, Halkar R, Alavi A, et. al. An evaluation of the predictive value of mid-treatment 18F- FDG-PET/CT scans in pediatric lymphomas and undefined criteria of abnormality in quantitative analysis. Hell J Nucl Med 2013;16(3): Uslu L, Donig J, Link M, et al. Value of 18F- FDG PET and PET/CT for Evaluation of Pediatric Malignancies J Nucl Med 2015;56: Sher DJ, Mauch PM, Van Den Abbeele A et. al. Prognostic significance of mid- and post- ABVD PET imaging in Hodgkin's lymphoma: the importance of involved-field radiotherapy. Ann Oncol 2009;20(11): Longo DL. Treatment of advanced Hodgkin lymphoma: the more things change, the more they stay the same. J Clin Oncol 2013;31(6): Depas G, De Barsy C, Jerusalem G, et al. 18F-FDG PET in children with lymphomas. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005;32: Edeline V, Bonardel G, Brisse H, et. al. Prospective study of 18F-FDG PET in pediatric mediastinal lymphoma: a single center experience. Leuk Lymphoma 2007;48(4): Kostakoglu L, Goldsmith SJ, Leonard JP, et al. FDG-PET after 1 cycle of therapy predicts outcome in diffuse large cell lymphoma and classic Hodgkin disease. Cancer 2006;107 (11): Kostakoğlu L, Cheson BD. Current role of FDG PET-CT in lymphoma. Eur j Nucl Med Mol Imaging 2014;41(5):