TRANKİLİZAN İLAÇLAR. Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ.

Transkript

1 TAKİLİZA İLAÇLA Prof. Dr. Ünsal ÇALIŞ

2 Psikofarmakolojik ilaçlar : Psikoterapötik, psikoaktif veya psikotrop ilaçlar olarak da isimlendirilirler. Psikofarmakolojik ilaçlar, psikiyatrik hastalıkların tedavisinde kullanılan ve merkezi sinir sistemini seçici olarak etkileyen önemli bir ilaç grubudur. Psikofarmakolojik ilaçlar, mental aktiviteyi seçici olarak deprese veya stimüle ederler. Psikofarmakolojik (Psikoterapötik, psikoaktif,psikotrop) ilaçlarınsınıflandırılması Trankilizanlar öroleptikler Antidepresanlar Analeptikler Psikosomimetikler

3 Trankilizan ilaçlar Stresin insan üzerindeki etkilerini, sıkıntı, gerginlik, anksiyete ve disfori gibi duyguları azaltan veya ortadan kaldıran ilaçlardır. Çoğu Trankilizan ilaçlar, Sedasyon, Antikonvulsan ve Kas gevşetici etkiye de sahiptir. Trankilizan ilaçlar kimyasal yapılarına göre: Benzodiazepin türevleri Propandiol dikarbamat türevleri Difenilmetan türevleri Siklopirolon türevleri Diğer bileşikler

4 Benzodiazepin türevleri Benzodiazepinler, trankilizan ilaçların en önemli grubunu oluşturur. Anksiyolitik etkilerini sedasyon yapmadan göstermeleri, terapötik indekslerinin geniş oluşu, psişik bağımlılık yapmamaları, karaciğer oksidatif enzimleri ile etkileşmemeleri nedeniyle en tercih edilen trankilizan ilaç grubudur. Alkol alınmadığı takdirde benzodiazepin türevi ilaçlarla intihar etmek mümkün değildir. LİBİUM Klordiazepoksit ilk tedaviye giren İlaçtır. (CHE, 1960) Diazepam daha sonra tedaviye girmiştir.

5 Benzodiazepin türevi trankilizan ilaçlar kimyasal yapılarına göre altı grupta incelenirler. Benzodiazepin ve benzodiazepin--oksit türevleri Benzodiazepin-2-on türevleri 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri Triazolobenzodiazepin türevleri ksazolobenzodiazepin türevleri Diğer benzodiazepin türevleri Benzodiazepin ve benzodiazepin--oksit türevleri H Medazepam 7-Kloro-1-metil-5-fenil- 2,3-dihidro-1H-1,4-benzodiazepin Klordiazepoksit: 7-Kloro-2-metilamino-5-fenil- 3H-1,4-diazepin-4-oksit

6 Benzodiazepin-2-on türevleri Diazepam 7-Kloro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on - - -H Klonazepam 7-itro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -H Delorazepam 7-Kloro-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -H - - Fludiazepam 7-Kloro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on - - -F

7 Flunitrazepam 7-itro-1-metil-5-(2-fluorofenil)-3H- 1,4-benzodiazepin-2(1H)-on Flurazepam 7-itro-1-(2-dietilaminoetil)-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4- benzodiazepin-2(1h)-on Halazepam 7-Kloro-1-(2,2,2-trifluoroetil-5-fenil-3H-1,4- benzodiazepin-2(1h)-on - imetazepam 7-itro-1-metil-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on (CH 2 ) 2 C 2H 5 C 2 H 5-2 -F -F -CH 2 CF 3 - -H - 2 -H

8 1 2 3 itrazepam 7-itro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on H - 2 -H ordazepam 7-Kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on -H - -H Fenazepam 7-Bromo-5-(2-klorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin- 2(1H)-on Prazepam 7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-fenil-3H-1,4- benzodiazepin-2(1h)-on -H -Br - CH 2 - -H Flutoprazepam 7-Kloro-1-siklopropilmetil-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4- benzodiazepin-2(1h)-on CH 2 - -F

9 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri Kamazepam 7-Kloro-1-metil-3-(,-dimetilkarbamoiloksi)- 5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)-on Klorazepat Potasyum 7-kloro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin- 2(1H)-on-3-karboksilat Etil iyoflazepat Etil 7-kloro-5-(2-fluorofenil)-3H-1,4-benzodiazepin- 2(1H)-on-3-karboksilat H -H -H -H -F C -CK -CC 2 H 5

10 Lorazepam 7-Kloro-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4- benzodiazepin-2(1h)-on H - -H Lorametzepam 7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-(2-klorofenil)-3H-1,4- benzodiazepin-2(1h)-on - - -H ksazepam 7-Kloro-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(1H)- on -H -H -H Temazepam 7-Kloro-1-metil-3-hidroksi-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin- 2(1H)-on - -H -H

11 Triazolobenzodiazepin türevleri Alprazolam 6-Fenil-8-kloro-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4- benzodiazepin - - -H Estazolam 6-Fenil-8-kloro-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3-a]-1,4- benzodiazepin -H - -H Triazolam 8-Kloro-6-(2-klorofenil)-1-metil-4H-[1,2,4]-triazolo[4,3- a]-1,4-benzodiazepin - - -

12 ksazolobenzodiazepin türevleri H 7 7a 11a 11b Kloksazolam 10-Kloro-11b-(2-klorofenil)-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo- [3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on ksazolam 11b-Fenil-10-kloro-2-metil-2,3,7,11b-tetrahidrooksazolo- [3,2-d]-1,4-benzodiazepin-6(5H)-on H -H -

13 Diğer benzodiazepin türevleri Loprazolam (Z)-6-(2-Klorofenil)-2,4-dihidro-2-[(4- metil-1-piperazinil)metilen]-8-nitro-1himidazo[1,2-a]-1,4-benzodiazepin-1-on 2 CH Etizolam 4-(2-Klorofenil)-2-etil-9-metil-6H- tiyeno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a]-1,4- diazepin C 2 H 5 H 3 C S

14 Ketazolam 11-Kloro-8,12b-dihidro-2,8-dimetil-12b- fenil-4h-[1,3]oksazino[3,2-d]-1,4- benzodiazepin-4,7-(6h)-dion Flutazolam 10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11btetrahidro-7-(2-hidroksietil)oksazolo [3,2- d]-1,4-benzodiazepin-6-(5h)-on F CH 2 CH 2 H Meksazolam 10-Kloro-11b-(2-fluorofenil)-2,3,7,11b- tetrahidro-3-metiloksazolo[3,2-d]-1,4- benzodiazepin-6-(5h)-on H

15 GEEL SETEZ YÖTEMİ 4-sübstitüe-,2-(2- sübstitüebenzoil)anilin 3 3 H 2 + C p-sübstitüe Anilin 2 Zn 2 o-sübstitüe Benzoil klorür 3 H C 2 H C C 3 H 2 (4-kloro Anilin) H H Hidroliz H 2 C 3 4-hidroksi-6-sübstitüe- 2-(2-sübstitüefenil)- 3-(4-klorofenil)- 4-(2-sübstitüefenil) kinazolin 2-amino-5-sübstitüe benzofenon

16 Benzodiazepin-2-on türevleri 2 H 2 C 3 (Etil 2-aminoasetat) H 5 C 2 C CH 2 H 2 Piridin 2 H 3 (alkilsülfat) (') 2 S 4 a 2 ' 3 2 :, 2, Br 3 : H,, F 2-amino-5-sübstitüe Benzofenon Klonazepam Delorazepam itrazepam ordazepam Fenazepam Diazepam Fludiazepam Flunitrazepam Flurazepam Halazepam imetazepam Prazepam Flutoprazepam

17 Benzodiazepin ve benzodiazepin--oksit türevleri LiAlH 4 DİAZEPAM Medazepam H 2 C H 2 H (kloroasetilklorür) H 2 CH 2 C C H CH CH 2 2-amino-5-kloro benzofenon ksim Türevi 6-kloro-2-klorometil-4- fenilkinazolin-3-oksid Klordiazepoksit H 2

18 3-Sübstitüe benzodiazepin-2-on türevleri H 2 C 2 H 2 H (kloroasetilklorür) H 2 CH 2 C C H 2 CH CH : H, F, 2-amino-5-kloro benzofenon ksim Türevi 6-kloro-2-klorometil-4- fenilkinazolin-3-oksid ah H 2 ( C) 2 (asetik anhidrit) H C 2 ah H H 2 Lorazepam ksazepam

19 Lorazepam ksazepam (dimetilsülfat) ( ) 2 S 4 a H 2 Lorametzepam Temazepam H Temazepam C (,-dimetil karbamoil klorür ) C Kamazepam

20 (fenilmagnezyum bromür) (dietil 2-aminomalonat) H 2 C MgBr H 2 C H H 2 CC 2 H 5 CH CC 2 H 5 H HH CC 2 H 5 2-siyano- 4-kloroanilin KH H CK 5-fenil-7-kloro-2,2-dihidroksi- 1,4-benzodiazepin- 3-karboksilik asit etil esteri Klorazepat

21 Triazolobenzodiazepin türevleri 2 H 2 C 3 C CH 2 H 2 2 (2-amino asetonitril) H 2 H 2 H (hidrazin) H H 2 3 (formik Asit veya Asetik asit) 1 C H : 3 : H, 2-amino-5-kloro benzofenon Alprazolam Estazolam Triazolam

22 ksazolobenzodiazepin türevleri H 2 C 1 (bromoasetil klorür) C CH 2 Br 2 : H, (Etanol amin) H C 2 CH 2 Br H CH CH 2 H 2 C CH 1 3 Ca 1 H 2 1 : H, 2-amino-5-kloro benzofenon Kloksazol ksazolam

23 YAPI AKTİVİTE İLİŞKİLEİ Benzodiazepin lerde (B halkası) aktivite için gereklidir. 1 numaralı konumdaki 1 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri numaralı konumdaki 2 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri A B 3 2 ve 3 numaralı konumdaki C= ve sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri 5 numaralı konumdaki Fenil sübstitüenti 3 ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

24 1 umaralı konumdaki 1 sübstitüenti metil ise aktivite yüksektir. Çünkü 2 numaralı konumda bulunan laktam karbonili ile totomerizasyon önlenmektedir. 1 numaralı konumdaki 1 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri 1 1 in büyümesi metabolizasyonunda dealkilasyon zorlaştığından aktivite kısmen azalmaktadır. 2 A B 3

25 2 2 umaralı konumunda bulunan amit karbonili aktivite için gereklidir. Karbonilin tiyona çevrilmesiyle aktivite düşerken, Metilen haline redüksiyonu ile aktivite artar. A 1 B 3 umaralı konumda bulunabilecek sübstitüentler ( ) aktiviteyi genellikle azaltır, ancak hidroksilli türevler ile bu bileşiklerin esterlerinde aktivitede 3 azalma görülmemektedir. 2 ve 3 numaralı konumdaki C= ve sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri

26 1 2 A B 3 5 numaralı konumdaki Fenil sübstitüenti 3 ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri 5 umaralı konumdan bağlı olan fenil halkasına orto konumdan ( 3 ) klor veya fluor bağlanması ile aktivite yükselmektedir. 3 sübstitüentinin meta veya para konuma kaydırılması ile aktivite düşmektedir.

27 1 7 numaralı konumdaki 2 sübstitüenti ile ilgili Yapı Aktivite İlişkileri 2 A B 3 7 umaralı konuma (2) elektronegatif sübstitüentlerin getirilmesi ile aktivite artmaktadır. Bu artış aşağıdaki sıraya göre olur. 2 > Br > > H = F >

28 Propandiol dikarbamat türevleri Meprobamat 2-Metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat C CH 2 CH 2 C C H 1 H 2 1 -C 3 H 7 -H Mebutamat 2-Metil-2-izobutilpropan-1,3-diol dikarbamat Tibamat -Bütil-2-metil-2-propilpropan-1,3-diol dikarbamat Meprobamat, tedaviye ilk sokulan bileşiktir. CH CH 2 -C 3 H 7 -H -C 4 H 9 Sedatif ve Hipnotik etkili Barbitüratlarla Trankilizan etkili 1,4-Benzodiazepinler arasında Geçiş sağlayan Grup PPADİL lerdir.

29 C CH H + HCH Formaldehit ah C CH 2 H CH 2 H Uygun Aldehit 2-Alkil-2-metil- 1,3-propandiol C CH 2 H CH 2 H + 2 C Fosgen C CH 2 CH 2 C C C CH 2 C 2H 3 Meprobamat Mebutamat CH 2 C 1. H 2 C 4 H 9 2. H 3 Tibamat

30 Difenilmetan türevleri CH Hidroksizin 1-(4-Klorobenzhidril)-4-[2-(2-hidroksietoksi)etil]piperazin CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 H Meklizin 1-(4-Klorobenzhidril)-4-(3-metilbenzil)piperazin CH 2 Buklizin 1-(4-Klorobenzhidril)-4-(4-tersiyerbütilbenzil)piperazin CH 2 C Klorsiklizin 1-(4-Klorobenzhidril)-4-metilpiperazin

31 Al 3 C C H 2 CH H S 2 CH P-klorobenzofenon H (4-sübstitüe piperazin) CH Hidroksizin Buklizin Meklizin Klorsiklizin

32 Siklopirolon türevleri X X C Zopiklon 6-(5-Kloro-2-piridil)-5-(4-metil-1- piperazinil)karboniloksi-7-okso-6,7-dihidro-5hpirolo[3,4-b]pirazin X Suriklon 6-(7-Kloro-1,8-naftiridin-2-il)-5-(4-metil-1- piperazinil)karboniloksi-7-okso-2,3,6,7-tetrahidro-1,4- ditiino[2,3-c]pirol S

33 X X H 2 ks. X: pirazin-2,3- dikarboksilik Asit anhidriti X X KBH 4 X X H X: S 5,6-dihidro-1,4- tiino-2,3-dikarboksilik Asit anhidriti X C X X H (4-metilpiperazin- 1-karbonilklorür) X C Zopiklon Suriklon

34 Diğer Bileşikler Buspiron 8-[4-[4-(2-Pirimidinil)-1-piperazinil]bütil]-8-azaspiro[4,5]dekan-7,9-dion H 4-(2-pirimidinil) piperazin H 2 C CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 (4-bromobutironitril) CH 2 CH 2 CH 2 Br C CH 2 CH 2 CH 2 (8-oksaspiro[4,5] dekan-7,9-dion) (ed.) H 2 / aney i 1-(3-siyanopropil)- 4-(2-pirimidinil)piperazin CH 2 CH 2 CH 2 CH 2 Buspiron

35 Alpidem 6-Kloro-2-(4-klorofenil)-,-dipropilimidazo[1,2-a]piridin-3-asetamit CH 2 CH 6-Kloro-2-(4-klorofenil)- imidazo[1,2-a]piridin-3- asetik asid (dipropilamin) H C 3H 7 C 3 H 7 C C (okzalil klorür) CH 2 C C 3H 7 C 3 H 7 Alpidem Tofisopam 1-(3,4-Dimetoksifenil)-5-etil-7,8-dimetoksi-4-metil-5H-2,3-benzodiazepin H 5 C 2 CH C C H 2 H 2.H 2 H 5 C 2 CH3 (hidrazin hidrat) 2-(1-Asetil)propil-4,5-dimetoksi -3,4 -dimetoksibenzofenon Tofisopam

36 Klometiyazol 5-(2-Kloroetil)-4-metiltiyazol S H 2 C S H 4 Amonyum ditiyokarbamat + CH CH 2 CH 2 C 3,5-dikloro- 2-pentanon HS S CH 2 CH 2 (hidroklorik asithidrojen peroksit) H / H 2 2 S CH 2 CH 2 Klometiyazol

37 Müstahzarlar Alprazolam: Xanax (Eczacıbaşı), Apo-Alpraz (Biocer) Buspiron: Buspon (Deva) Diazepam: Diazepam Desitin (Medsan), Diazem (Deva), ervium (Saba) Klorazepat: Anksen (Adilna-Sanovel), Tranxsilene (Sanofi-Doğu)

38 Klordiazepoksit: Klipaks (İ.E. Ulagay), Libkol (Saba), Librax (oche) Lorazepam: Ativan (Wyeth) Medazepam: obral (obel) Meprobamat: Meprol (Lokman) ksazepam: Serepax (Wyeth) Zopiklon: İmovane (Eczacıbaşı hône Poulenc)