Araştırmalar / Original Articles

Transkript

1 ISSN Araştırmalar / Original Articles TNF-a Antagonist Tedavi Planlanan Hastalarda Latent Tüberküloz İnfeksiyon Tanı ve Tedavi Yaklaşımı Latent Tuberculosis Infection Diagnosis and Treatment Approach for Patients Planned to Receive TNF-alpha Antagonist Treatment Serpil Öcal 1, Nalan Demir 2, Şebnem Ataman 3, Ahmet Uğur Demir 1, Oya Kayacan 2 1 Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 3 Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Fiziksel Tıp ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Ankara Geliş Tarihi: 5 Haziran 2013 Kabul Tarihi: 26 Eylül 2013 Özet Giriş: Kronik inflamatuar hastalıklar nedeniyle TNF-α antagonist tedavisi planlanan hastalarda, latent tüberküloz infeksiyon tedavi (LTET) kararında uygulanan yaklaşımları ve sonuçlarını değerlendirmeyi amaçladık. Ayrıca kronik inflamatuar hastalık aktivite indeksleri olarak kullanılan CRP ve ESH ile tüberkülin cilt testi (TCT) reaksiyonu arasındaki korelasyonu araştırdık. Gereç ve Yöntem: Üçüncü basamak hizmet veren tek bir merkezde, kronik inflamatuar hastalığı olan hastalar prospektif olarak Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği nin (TRASD-IP) izlem programına alınmaktadır. Bu prospektif izlem formları kullanılarak yıllarında TNF-α antagonist tedavi planlanan 111 hasta çalışmaya alınmıştır. Formlardan hastaların demografik verileri kaydedilmiştir. Hasta otonomisi temelinde yapılan takiplerde; TCT reaksiyon değerleri, latent tüberküloz (TB) enfeksiyon tedavi alıp almadıkları ve aktif TB hastalığı gelişimi değerlendirilmiştir. Bulgular: Kronik inflamatuar hastalık nedeniyle TNF-α antagonist tedavi alan 111 hastanın 94 ü takip kriterlerine uygun bulunmuştur. TCT reaksiyon değeri 0-4 mm olan 4, 5-9 mm olan 10, mm olan 22 ve 15 mm olan 23 hasta LTET almıştır. Yirmi altı hasta 6 ay süreyle ve 21 hasta 9 ay süreyle isoniazid (INH) 300 mg/gün almıştır. Takiplerde TCT reaksiyonu 15 mm olup INH kemoprofilaksiyi kabul etmeyen 3 hastadan birinde TNF-α antagonistle Abstract Introduction: We aimed to evaluate of latent tuberculosis infection treatment (LTIT) in patients who will receive TNF-α antagonist treatment. We evaluated the correlation between CRP and ESR that are used as activity indices in chronic inflammatory diseases with the tuberculin skin test (TST). Materials and Methods: Patients have been enrolled prospectively within the frame of follow up program of Turkish Rheumatism Research and Control Society in a single tertiary care center. One hundred eleven patients who were started TNF-α antagonist treatment between 2005 and 2008 were enrolled. Values for TST, use of LTIT and the development of active TB disease were evaluated with the principles of autonomy. Results: Ninety four patients were eligible for follow up. Four patients with a TST reaction of 0-4 mm, 10 with 5-9 mm, 22 with mm and 23 with 15 mm received LTIT. Twenty six patients received isoniazid treatment for 6 months at a dose of 300 mg/day, whereas 21 patients received for 9 months. One of the three patients who did not consent for chemoprophylaxis and had a TST reaction 15 mm developed TB disease at the third month of TNF-α treatment. Three year cumulative TB incidence was found to be 1%. İletişim adresi: Serpil Öcal Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı Sıhhiye Ankara Tel.: ; Faks: ; drserpilgocmen@yahoo.com 2013 Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tüm hakları saklıdır, tamamen ve kısmen tıpkıbasımı yasaktır 47

2 Latent TB enfeksiyon taraması TNF-α antagonist tedavisi planlanan hastalardan 5 inde geçirilmiş TB hastalığı izlenmiştir. Bu hastalardan 2 si yetertedavinin 3. ayında aktif TB hastalığı gelişmiştir. Buna göre 3 yıllık kümülatif aktif TB insidansı %1 olarak bulunmuştur. Sonuç: Kronik inflamatuar hastalık için TNF-α antagonistle tedavi planlanan hastalarda otonomi ilkeleri temel alındığında TCT değeri arttıkça LTET kullanımının arttığı izlenmiştir. Conclusion: In our study patients that have planned to be given TNF-α antagonist for chronic inflammatory diseases the use of LTIT was increased with higher TST values. Keywords: Tumor necrosis factor alpha, tuberculosis, tuberculin test Anahtar sözcükler: Tümör nekrozis faktör-alfa, tüberküloz, tüberkülin testi Giriş TNF-α antagonistleri romatolojik hastalıklar başta olmak üzere birçok kronik inflamatuar hastalığın tedavisinde giderek artan oranlarda 10 yılı aşkın süredir kullanılmaktadır. Ülkemizde yaklaşık olarak hastanın TNF-α antagonisti kullandığı tahmin edilmektedir. Bu tedavinin en korkulan komplikasyonu latent tüberküloz (TB) enfeksiyonun reaktivasyonu sonucu aktif TB hastalığı gelişmesidir. Klinik çalışmalardan ve kayıtlardan elde edilen verilerle TNF-α antagonist kullanımında aktif TB hastalığı gelişme riskinin arttığı gösterilmiştir. Bu bulgular ışığında TNF-α antagonist kullanan hastalarda latent TB infeksiyon taraması rutin olarak önerilmektedir. [1-3] Latent TB infeksiyon taramasında 1930 yılından beri tüberkülin cilt testi (TCT) kullanılmaktadır. TCT ile pürifiye protein derivesi kullanılarak (PPD) hipersensivite cevabı değerlendirilmektedir. TCT nin en büyük sınırlaması PPD nin M. tuberculosis, M. bovis, Bacille Calmette Guerin (BCG) ve atipik mikobakterilerle aynı antijenleri taşımasıdır. Çevremizde atipik mikobakteriler suda ve toprakta yaygın olarak bulunmaktadır. TCT reaksiyonunun pozitifliği gerçek M. tuberculosis infeksiyonunu gösterebildiği gibi BCG veya atipik mikobakterilere bağlı pozitifliği de gösterebilir. [4] Romatoloji Araştırma ve Eğitim Derneği 2002 uzlaşı raporunda latent TB infeksiyon tedavi kararında TCT reaksiyonu 10 mm pozitif olarak önerilirken, 2005 uzlaşı raporunda TCT reaksiyonu 5 mm pozitif olarak kabul edilmiştir. [5] Çalışmamızda kendi kliniğimizde latent tüberküloz infeksiyon tedavi (LTET) kararında uygulanan yaklaşımları ve sonuçlarını değerlendirmeyi amaçladık. Ayrıca kronik inflamatuar hastalıklarda hastalık aktivite indeksi olarak kullanılan C reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) ile TCT reaksiyonu arasındaki korelasyonu araştırdık. Gereç ve yöntem Üçüncü basamak hizmet veren tek bir merkezde, kronik inflamatuar hastalığı olan hastalar prospektif olarak Türkiye Romatizma Araştırma ve Savaş Derneği nin (TRASD-IP) izlem programına alınmaktadır. Bu prospektif izlem formları kullanılarak yıllarında TNF-α antagonist tedavi planlanan 111 hasta çalışmaya alınmıştır. TRASD-IP formlarından yaş, cinsiyet, yaşadığı yer, vücut kitle indeksi (VKİ), primer hastalığı ve süresi, primer hastalığın tedavisi için TNF-α antagonist öncesinde kullandığı ilaç tedavileri ve süreleri, kullandıkları TNF-α antagonisti ilaçlar ve kullanım süreleri, BCG aşısının skarı, aktif TB hastalığı hikâyesi, aktif TB hastalığı geçirdiyse yeterli anti-tb tedavi alıp almadıkları, TB hastalığı gelişimini artıran risk faktörleri, ankilozan spondilitli hastalarda bath ankylosing spondilitis disease aktivity skore (BASDAI), romatoid artritli hastalarda disease aktivity skore (DAS28) değeri, C reaktif protein (CRP) ve eritrosit sedimantasyon hızı (ESH) değerleri kaydedildi. Merkezimizde LTET kararında hastaya ayrıntılı bilgi verilerek hastanın otonomi temelinde tedavisine başlanmaktadır. Buna göre hastaların TCT değerleri, LTET alıp almadıkları, LTET planlanan hastalarda isoniazid (INH) kemoprofilaksi süreleri incelendi. Prospektif hasta takibinde aktif TB hastalığının gelişip gelişmediği ayrıntılı pulmoner ve ekstra-pulmoner semptomlar, bulgular ve posterior-anterior (P- A) akciğer filmi ile değerlendirildi. İstatistiksel analizler için SPSS for Windows 15.0 istatistik paket programı kullanıldı. Kategorik değişkenler için ki-kare testi ve Fisher kesin testi kullanıldı. Tanımlayıcı istatistikler sürekli değişkenler için ortalama±standart sapma veya ortanca, kategorik değişkenler sayı ve yüzde olarak ifade edildi. Gruplar arasında ortalamalar yönünden farkın önemliliği Student s t testi ile ortanca değerler yönünden farkın önemliliği ise Mann-Whitney U testiyle araştırıldı. Kategorik değişkenler Pearson un ki-kare testi ile incelenirken, sürekli değişkenler arasında anlamlı korelasyon olup olmadığı ise Spearman ın korelasyon testiyle incelendi. p<0,05 için sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular Hastaların karakteristik özellikleri Üç yıllık bir süreçte tek bir merkezden kronik inflamatuar hastalık için TNF-α antagonist tedavi planlanarak refere edilen, bu nedenle latent TB infeksiyon taraması yapılan 111 ardışık hasta çalışmaya alınmıştır. Hastalardan 7 si takip kriterlerine uymadığından 94 hasta çalışmaya kabul edilmiştir. Tablo 1 de hastaların karakteristik özellikleri, hastalıkları ve kronik inflamatuar hastalık için kullandıkları tedaviler sunulmuştur. 48 TNF-a antagonist tedavi planlanan hastalarda latent tüberküloz infeksiyon tanı ve tedavi yaklaşımı S. Öcal ve ark.

3 Tablo 1 Hastaların karakteristik özellikleri, hastalıkları ve kullandıkları tedaviler Yaş (yıl) ortalama ± SS 44,5±12,5 ortanca (%25-75) 44 (35-54) Cinsiyet n (%) Kadın 45 (45,5) Erkek 54 (54,5) Yaşadığı yer n (%) Ankara 57 (57,6) Ankara dışı 42 (42,4) Primer hastalığı n (%) Ankilozan spondilit 56 (56,6) Romatoid artrit 36 (36,4) Birden fazla primer hastalık 7 (7,0) Primer hastalığın süresi (yıl) ortalama ± SS 13,6 ± 9,1 ortanca (%25-75) 12 (6-20) Vücut kitle indeksi (kg/m 2 ) ortalama ± SS 27,2 ± 5,3 ortanca (%25-75) 27 (23-30) TNF-α* antagonist öncesi aldığı tedaviler Metotreksat n (%) 64 (64,6) Metotreksat süre (ay) ortanca (%25-75) 12 (10-72) Salazoprin n (%) 80 (80,8) Salazoprin süre (ay) ortanca (%25-75) 36 (12-74) Hidroksiklorokin n (%) 15 (15,2) Hidroksiklorokin süre (ay) ortanca (%25-75) 12 (7-24) Prednizolon n (%) 19 (19,2) Prednizolon süre (ay) ortanca (%25-75) 36 (12-60) Leflunomid n (%) 17 (17,2) Leflunomid süre (ay) ortanca (%25-75) 14 (12-24) Nonsteroid antienflamatuar n (%) 60 (60,6) Nonsteroid antienflamatuar süre (ay) ortanca (%25-75) 35 (12-93) Altın n (%) 5 (5) Altın süre aralığı Azotiyopirin n (%) 3 (3) Azotiyopirin süre aralığı Siklosporin n (%) 2 (2) Siklosporin süre aralığı 5-48 TNF-α antagonist kullanımı İnfliksimab n (%) 54 (54,5) İnfliksimab süre (ay) ortanca (%25-75) 24 (9-36) Etanercept n (%) 41 (41,4) Etanercept süre (ay) ortanca (%25-75) 2 (0-15) Adalimumab n (%) 35 (35,4) Adalimumab süre (ay) ortanca (%25-75) 0 (0-6) Tablo 1 (devamı) Tedavi süresince kullanılan TNF-α antagonist sayısı Tek ilaç n (%) 71 (71,7) İki ilaç n (%) 21 (21,2) Üç ilaç n (%) 5 (5,1) En son kullanılan TNF-α antagonist ilaç İnfliksimab n (%) 23 (23,2) Etanercept n (%) 36 (36,4) Adalimumab n (%) 29 (29,3) İlaç kullanımını bırakan n (%) 11 (11,1) *TNF-α: Tümör nekrozis faktör-alfa. Şekil 1: TCT değerine göre LTET kullanımı. li anti-tb tedavi almışken, 1 i yeterli tedavi almamıştır. İki hasta ise yeterli tedavi alıp almadığı konusunda net bilgi verememiştir. Yeterli tedavi almayan ve tedavi alıp almadığından emin olmayan hastalara LTET uygulanmıştır. TB hastalığı gelişimini artıran risk faktörleri 52 (%52) hastada bulunmuştur. TB risk faktörü olarak ağır sigara içiciliği 30, peptik ülser 12, DM 6, malnütrisyon 2 ve kronik malabsorbsiyon 2 hastada izlenmiştir. Aktif TB hastasıyla son 2 yıl içinde teması olan 7 hastadan 4 ü LTET alırken, 3 ü LTET kullanmamıştır. BCG varlığına göre TCT reaksiyon değerleri Tablo 2 de, LTET kullanımına göre TCT reaksiyon değerleri Tablo 3 ve Şekil 1 de sunulmuştur. Yirmi altı hasta (%49) 6 ay süreyle ve 21 (%40) hasta 9 ay süreyle LTET almıştır. LTET başlanan 3 hasta <6 ay tedaviyi bırakırken, 3 hasta >12 ay süreyle tedaviye devam etmiştir. TNF-α antagonist tedavi başlanan ve latent TB enfeksiyon taraması yapılan (LTET alan ve almayan) hastaların ortanca takip süresi 29 (10-44) (%25-75) aydır. Takiplerde TCT reaksiyonu 15 mm olup INH kemoprofilaksi kabul etmeyen 3 hastadan birinde TNF-α antagonistle tedavinin 3. ayında aktif TB hastalığı gelişmiştir. Olgu serimizde 3 yılda aktif TB hastalığı kümülatif insidansı %1 olarak bulunmuştur. Kronik inflamatuar hastalık indeksleri ve TCT reaksiyonu TCT yle eşzamanlı hastalık aktivitesini gösteren markırlar Tablo 4 te sunulmuştur. CRP ve ESH ile TCT reaksiyonu arasındaki korelasyon Şekil 2 ve 3 te (ters yönde zayıf korelasyon) izlenmiştir. Latent tuberculosis infection diagnosis and treatment approach for patients planned to receive TNF-alpha antagonist treatment S. Öcal et al. 49

4 Tablo 2 BCG varlığına göre TCT reaksiyon değerleri BCG* TCT reaksiyonu 0-9 mm 10 mm Toplam Var n (%) 26 (35) 48 (65) 74 (100) Yok n (%) 13 (65) 7 (35) 20 (100) Toplam n (%) 39 (41) 55 (58) 94 (100) *BCG: Bacille Calmette Guerin; TCT: tüberkülin cilt testi; p=0,01 Tablo 3 LTET kullanımına göre TCT reaksiyon değerleri Evet n % Hayır n % Toplam n % LTET kullanımı TCT reaksiyon değeri 0-4 mm 5-9 mm mm 15 mm Toplam 4 6, , , , , , ,3 7 20, ,9 23 3,09 3 8, , Tablo 4 Hastalık aktivite indeksleri İndeksler Ortalama±SS Ortanca (%25-75) BASDAI 3,3 ±3,7 2,1 (0,4-5,4) DAS28 3,8±1,1 3,7 (3,1-4,6) CRP 13,3±18,0 6,5 (3,0-15,3) ESH 26,1±20,9 23,0 (8,7-40,0) Şekil 2: CRP ve TCT reaksiyonu arasındaki negatif korelasyon. r= 0,23 ve p=0,04. Şekil 3: ESH ve TCT reaksiyonu arasındaki negatif korelasyon. r= 0,26 ve p=0,02 Tartışma Çalışmamız kronik inflamatuar hastalıklar nedeniyle yoğun hasta takibi yapılan sağlık kurumunda yapılmıştır. Ancak çalışmamızda yalnızca Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon merkezinden refere edilen hastalar kullanıldığı için sınırlı sayıda hasta bulunmaktadır. Bunun sonucu olarak bu merkezde kronik inflamatuar hastalıklar nedeniyle TNF-α antagonist tedavi alan hastalarda 3 yıllık kümülatif aktif TB insidansı %1 olarak bulunmuştur. Ülkemizde yapılan çalışmalar bizim çalışmamızla birlikte Tablo 5 te sunulmuştur. [6-9] Buna göre 3 yıllık kümülatif insidans bölgelere göre 0,85-1,6 arasında de- 50 TNF-a antagonist tedavi planlanan hastalarda latent tüberküloz infeksiyon tanı ve tedavi yaklaşımı S. Öcal ve ark.

5 Tablo 5 Ülkemizde yapılan TNF-α antagonist tedaviyle ilişkili LTET çalışmaları [6-9] Çalışma Takip süresi Yıl Hasta sayısı Aktif TB hasta sayısı TB oranı % Çağatay ve ark yıl ,85 Öcal ve ark yıl ,0 Hanta ve ark yıl ,6 Elbek ve ark yıl ,83 Doğan ve ark ,5 yıl ,1 Şehir ve hastane İstanbul Ankara Adana Gaziantep İstanbul 2. basamak ğişmektedir. [6,7] Ülkemizde genel popülasyondaki yıllık aktif TB insidansı 25.8/ iken Kılıçaslan tarafından kronik inflamatuar hastalık nedeniyle TNF-α antagonist tedavi alan hastalarda olgu serilerinden uyarlanmış yıllık TB insidansı 88/ olarak hesaplanmıştır. [10] Buna göre ülkemizde bu hasta grubunda TB hastalık riski genel popülasyonla karşılaştırıldığında yaklaşık 3-4 kat artmış görünmektedir. Normal immün yanıtı olan bireylerde latent TB enfeksiyon taramasında TCT reaksiyonunun sensitivitesi %80-90 iken, BCG aşısı yapılanlarda ve atipik mikobakterilerle infeksiyon durumunda yalancı pozitiflik görülebilmektedir. Bu nedenle ülkemizde LTET tanısında kullanılan standart yöntem TCT olmasına karşılık altın standart olmaktan uzaktır. [11] Bebeklikte yapılan BCG aşısının TCT reaksiyonu üzerine etkisinin 10 yıl sonrasında sıfıra ulaşacağı yönünde yazılar bulunmaktadır. Ülkemizde yalnızca bebeklikte değil, ilkokul birinci sınıfta BCG aşı tekrarı yapılmaktadır. Erişkin yaşta aşının koruyuculuğu düşük olmasına rağmen 3 ve 4 BCG skarları olan hastalar izlenmektedir. Bilindiği üzere TCT pozitifliğinin prevalansı BCG skar sayısı ile korelasyon göstermektedir. [12] Ülkemizde yapılan çalışmalarda tekrarlayan BCG aşılamaları sonrasında TCT reaksiyonunda artış izlendiği ve uzun süreler devam ettiği görüşü ortaya çıkmaktadır. [13,14] Bu nedenle T.C Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı tarafından TCT değerinin 5-14 mm olması BCG ye atfedilmektedir. [15] Bir diğer önemli konu TCT değerini etkileyebilecek atipik mikobakterilerin ülkemizdeki sıklığı ile ilgili çalışma bulunmamasıdır. Genellikle yapılan çalışmalarda TB li olgu serilerinde bakteriyolojik analizlerde atipik mikobakteri sıklığı raporlanmıştır. [16-18] Türkiye dışından farklı bölgelere ait raporlarda atipik mikobakterilere bağlı yanlış pozitif TCT reaksiyonunun prevalansı %0,1 den %2,3 e kadar değişen oldukça düşük oranlarda izlenmektedir. [19] Ayrıca TCT reaksiyonun oluşabilmesi için normal T hücre fonksiyonu gerekmektedir. Bu nedenle insan immün yetmezlik virüsü infeksiyonu (HIV), dissemine TB, transplantasyon veya hemodiyalize bağlı gelişen immünsupresyon durumunda anerjiye bağlı yalancı negatif sonuçlar görülebilmektedir. [20] Benzer mekanizmayla romatoid artritli hastalarda da reaksiyon sonucu değişebilmektedir. Yapılan bir çalışmada benzer özellikteki sağlıklı kontrol grubu ile RA karşılaştırıldığında TCT reaksiyonu istatistiksel olarak anlamlı düşük bulunmuştur. [21] Ülkemizde yapılan 2 çalışmada RA lı hastalarda immünsupresif tedavinin TCT reaksiyonunun sonucunu değiştirmediği tanımlanmıştır. [6-7] Ancak Çağatay ve arkadaşlarının çalışmasında immünsupresif tedavi olarak yalnızca steroid ve metotreksat kullanımı tanımlanmış ve immünsupresif ilaç dozları belirtilmemiştir. [6] Bizim çalışmamızda hastalık aktivitesi ile ilişkili olan ESH ve CRP ile TCT değerleri arasında ters yönde zayıf korelasyon izlenmiştir. Yani hastalık aktivite oldukça TCT değerinin güvenilirliği azalıyor olabilir. Ancak literatürde tarandığı kadarıyla bu veriyi karşılaştıracak çalışma bulunmamaktadır. Merkezimizde hastalara ayrıntılı açıklama yapıldıktan sonra hastanın kendi sağlığı ile ilgili karar verme hakkına yani otonomisine önem verilmektedir. Çalışmamız otonomi temelinde yapıldığından farklı TCT değerlerinde LTET kullanımı raporlanmıştır. Bu durum LTET i kabul eden ve etmeyen grupları değerlendirmek açısından önemli bulunmuştur. Ulusal Romatoloji Araştırma ve Eğitim Derneğinin rehberinde TCT reaksiyonu 5 mm olan hastalara LTET önerilmesine rağmen, çalışmamızda TCT reaksiyonu <10 mm olan hastaların çoğunluğu LTET kullanmamıştır. TCT reaksiyonu 15 mm olan ve LTET i kabul etmeyen 3 hastanın yalnızca birinde TB hastalığı gelişmiştir. Ülkeler ve rehberler arasında TCT pozitifliği için farklı sınır değerler (5-10 mm) mevcuttur. Ülkemiz koşullarında LTET kararı vermek için TCT reaksiyonunun üst sınırını belirleyecek kohort çalışmalarına ihtiyaç duyulduğunu düşünmekteyiz. TNF- α antagonistle tedavi öncesinde, Latent TB enfeksiyon gösterilmiş tüm hastalara tam koruma sağlamasa bile kemoprofilaksi önerilmektedir. [1] Gerçekten de Çağatay ve ark. raporunda aktif TB gelişen 6 hastadan 5 inde, Doğan ve ark. raporunda 2 sinden 1 inde, Elbek ve ark. 2 sinde de kemoprofilaksiye rağmen aktif TB izlenmiştir. [6,8,9] Ülkemizde yapılan bir diğer çalışma ve bizim çalışmamızda kemoprofilaksi alan hastalarda aktif TB hastalığı izlenmemiştir. [7] Kemoprofilaksi Latent tuberculosis infection diagnosis and treatment approach for patients planned to receive TNF-alpha antagonist treatment S. Öcal et al. 51

6 için farklı rejimler önerilmesine rağmen ülkemizde genellikle INH ile kemoprofilaksi tercih edilmektedir. [20] Çalışmamızda hastaların 26 sı 6 ve 21 i 9 ay INH kemoprofilaksi kullanmıştır. Aktif TB hastalığı gelişimi açısından ortalama 2 yıl takip edildiğinde 6 ve 9 ay süreyle kemoprofilaksi alan 2 grupta da aktif TB hastalığı gelişimi izlenmemiştir. Tüberküloz insidansının yüksek olduğu ülkemizde bir diğer sorun fazla miktarda INH kemoprofilaksi kullanımının çok ilaca dirençli TB riskini artırmasıdır. [22] Ülkemizde gerek hastanelerde gerekse bazı bölge merkezlerinde yapılan çalışmalarda INH direnç oranları oldukça yüksek bulunmuştur. [22-24] Özellikle çok ilaca dirençli hastaların oluşması sonucu karşımıza yüksek maliyet, iş gücü artışı, artmış mortalite ve morbidite çıkabilir. Çalışmamızda kronik inflamatuar hastalık nedeniyle TNF-α antagonist tedavi planlanan hastalarda otonomi temelinde TCT değerleri arttıkça LTET kullanımının arttığı izlenmiştir. Ulusal rehberlerimizin oluşturulabilmesi için ülkemiz koşullarını göz önünde bulundurarak TCT reaksiyonu için eşik değeri belirleyecek ve kronik inflamatuar hastalık aktivitesinin TCT reaksiyonuna etkisini de değerlendirecek kohort çalışmalarına ihtiyaç duyulmaktadır. Kaynaklar 1. Keane J, Gershon S, Wise RP, et al. Tuberculosis associated with infliximab, a tumor necrosis factor-α neutralizing agent. N Engl J Med 2001;345: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Tuberculosis associated with blocking agents against tumor necrosis factor-alpha-california, MMW Morb Mortal Wkly Rep 53: Mohan AK, Coté TR, Block JA, et al. Tuberculosis following the use of etanercept, a tumor necrosis factor inhibitor. Clin Infect Dis 2004;39: Huebner RE, Schein MF, Bass JB Jr. The tuberculin skin test. Clin Infect Dis 1993;17: Keser G, Direskeneli H, Akkoç N ve ark. Romatizma araştırma ve eğitim derneği uzlaşı toplantı raporu. 7 Mayıs 2005, İzmir. 6. Cagatay T, Aydın M, Sönmez S, et al. Follow up results of 702 patients receiving tumor necrosis factor-alpha antagonists and evaluation of risk of tuberculosis. Rheumatol Int 2010;30: Hanta I, Ozbek S, Kuleci S, et al. The evaluation of latent tuberculosis in rheumatologic diseases for anti-tnf therapy: experience with 192 patients. Clin Rheumatol 2008;27: Elbek O, Uyar M, Aydın M, et al. Increased risk of tuberculosis in patients treated with antitumor necrosis factor alpha. Clin Rheumatol 2009;28: Doğan Ç, Kıral N, Cömert SŞ ve ark. Anti TNF-alfa kullanan hastalarda tüberküloz sıklığı. Turk Toraks Derg 2012;13: Kılıçaslan Z. TNF-alfa inhibitör tedavisi ve tüberküloz. 26 Nisan 2008 Türk Toraks Derneği Kongresi, Antalya. 11. Rose D, Schecter C, Adler J. Interpretation of tuberculin skin test. J Gen Intern Med 1995;10: Farhat M, Greenaway C, Pai M, et al. False-positive tuberculin skin tests: what is absolute effect of BCG and non-tuberculous mycobacteria. Int J Tuberc Lung Dis 2006;10: İldirim İ, Hacımustafaoğlu M, Ediz B. Tüberkülin endürasyonuyla Bacillus Calmette-Guerin aşılarının sayısı arasındaki bağıntı. Pediyatrik Enfeksiyon Hastalıkları Dergisi 1996;1: Uçan ES, Sevinç C, Abadoğlu Ö ve ark. Tüberkülin Testi Sonuçlarının Yorumlanması Ülkemiz Standartları ve Yeni Gereksinimler. Toraks 2000;1: T.C. Sağlık Bakanlığı Verem Savaş Daire Başkanlığı. Kemoproflaksi ve BCG Uygulaması. Tüberküloz Hastalarının Tanı-Tedavi ve İzlenmesi. Ankara: Aydoğdu Ofset, 1998; Saygun N yıllarında A.Ü.T.F Göğüs Hastalıkları Kliniği Bakteriyoloji Laboratuvarında Değişik Materyalden İzole Edilen Mikobakteri Oranı, Tüberkülostatiklerde Direnç Durumları ve Tipleri, XI. Türk Tüberküloz Kongresi Kitabı, Hilal Matbaası, İstanbul Gürsel A, Biçem F, Gürdağ G ve ark. Son üç yıl zarfında ( ) laboratuvarımızda izole edilen veya izole edilmiş olarak gelen mikobakteri suşlarının identifikasyon sonuçları. Tüberküloz ve Toraks 1973;21: Yücel A. Türkiye de insanlarda rastlanan atipik mikobakteriler arasında avium grubunun rolü. Tüberküloz ve Toraks 1972;20: Farhat M, Greenway C, Pai M, et al. False-positive tuberculin skin tests: what is the absolute effect of BCG and non-tuberculous mycobacteria? Int J Tuberc Lung Dis 2006;10: Güler ZM, Dursun B. Tüberküloz proflaksi. Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2003;51: León DP, Vaásquez EA, Sánchez-Torres A, et al. Attenuated response to purified protein derivative in patients with rheumatoid arthritis: study in a population with a high prevalence of tuberculosis. Ann Rheum Dis 2005;64: Perinçek G, Tabakoğlu E, Otkun M ve ark. Mycobacterium tuberculosis üremesi saptanan akciğer tüberkülozlu hastaların antitüberküloz ilaçlara direnç sonuçları. Turk Toraks Der 2011;12: Yolsal N, Malat G, Dişçi R ve ark. Türkiye de tüberküloz ilaçlarına direnç sorununun yılları için karşılaştırılması: Meta-analiz. Klimik Dergisi 1998;11: Türkiye de verem savaşı 2009 raporu. Ankara: T.C Sağlık Bakanlığı Verem Savaşı Daire Başkanlığı, 24 Mart TNF-a antagonist tedavi planlanan hastalarda latent tüberküloz infeksiyon tanı ve tedavi yaklaşımı S. Öcal ve ark.