YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ METASTATİK KOLOREKTAL KANSERLERDE R0 REZEKSİYON ORANLARINI ARTTIRDI MI?

Transkript

1 YENİ TEDAVİ STRATEJİLERİ METASTATİK KOLOREKTAL KANSERLERDE R0 REZEKSİYON ORANLARINI ARTTIRDI MI? Doç. Dr. Saadettin KILIÇKAP Hacettepe Üniversitesi Kanser Enstitüsü

2 14 MART TIP BAYRAMINIZ KUTLU OLSUN

3 Metastatik hastalıkta rezeksiyon neden önemli? Tedavi rejimlerinde rezeksiyon oranları nasıl? R0 rezeksiyon sağkalıma katkı sağlıyor mu?

4 Karaciğer metastazlarının rezeksiyonu neden önemlidir?

5 KRK karaciğer metastazları tedavi edilmedikleri takdirde olumsuz prognoz öngörücüdür. KRK'lı hastaların ~ %50'sinde karaciğer metastazı gelişmektedir. 2 Karaciğer metastazları KRK'da hasta ölümlerinin 2/3'sinden sorumludur. 1 Tedavi edilmeyen KRK karaciğer metastazları için 5 yıllık sağkalım %0-6'dır Van den Eynde M, and Hendlisz A. Rev Recent Clin Trials. 2009;4(1):56-62; 2. Simmonds PC et al. Br J Cancer. 2006;94(7):

6 Medyan 5 yıllık sağkalım, % Karaciğer metastazlarının rezeksiyonu sağkalımı iyileştirmektedir %30 % %7 %0 R0 rezekte (16 çalışma) Rezekte, R0/R1 belirsiz (19 çalışma) Radikal olmayan rezeksiyon (11 çalışma) Rezekte edilmemiş (6 çalışma) 1980 yılından sonra yayınlanan cerrahi serileri Simmonds PC et al. Br J Cancer. 2006;94(7): Hata çubukları aralığı göstermektedir.

7 ESMO Klinik Grupları Grup 0 (başlangıçta rezekte edilebilen) hastalar Başlangıçta R0 rezekte edilebilen Grup 0 Klinik tabloda rezekte edilemeyen Grup 1 Grup 2 Grup 3 Metastazlar: Karaciğer ve/veya akciğer ile sınırlıdır. Preoperatif kemoterapi uygulanmasa bile açıkça R0-rezekte edilebilen metastazlar Tedavi amacı küratif olup, relaps riskinin azaltılmasıdır. Schmoll HJ, et al. Ann Oncol 2012; 23: R0, mikroskobik olarak negatif sınırlarla rezeksiyon.

8 Sağkalım (%) Preoperatif KT'ye yanıt rezekte edilen hastalarda sağkalım ile bağlantılıdır Tam yanıt (TY) Kısmi yanıt (KY) Değişiklik yok (SH) Hastalık progresyonu (PH) 5 yıllık sağkalım 10 yıllık sağkalım Zaman (yıl) kar ş. Log derece P değerleri KY SH PH TY 0,002 0,0001 < 0,0001 KY 0,045 < 0,0001 SH < 0,0001 Global log derece P 0,001 Adam R, et al. Oncologist 2012; 17: KT, kemoterapi; KLM, kolorektal karaciğer metastazları; Bulgular LiverMetSurvey'deki hastaya dayalıdır.

9 Rezeksiyon oranı Kemoterapiye yanıt karaciğer rezektabilitesi ile koreledir. KT'nin ardından karaciğer rezeksiyonu oranı 0,6 0,5 Seçilmiş hastalar, r = 0,96 P = 0,002 0,4 0,3 0,2 Seçilmemiş hastalar, r = 0,74 P < 0,0001 Faz III çalışma verileri, r = 0,67 P = 0,024 0,1 0,0 0,3 0,4 0,5 0,6 0,7 0,8 Yanıt oranı 0,9 Hasta seçimi ve preoperatif KT etkinliği karaciğer metastazlarının rezektabilitesi için güçlü öngörücüler olarak tanımlanmıştır. Folprecht G, et al. Ann Oncol 2005;16: KT, kemoterapi

10 ESMO kılavuzu birinci basamak tedavi tabakalandırma grupları arasındaki mkrk hasta dağılımı Metastatik kolorektal kanser ~%15 1,2 ~%85 1,2 Başlangıçta R0 rezekte edilebilen Klinik tabloda rezekte edilemeyen % % Potansiyel olarak rezekte edilebilen Hiçbir zaman rezekte edilemeyen Grup 0 Grup 1 Grup 2* Grup 3 Schmoll HJ et al. Ann Oncol. 2012;23(10): ; 1. Van den Eynde M, and Hendlisz A. Rev Recent Clin Trials. 2009;4(1):56-62; 2. Nordlinger B et al. Eur J Cancer. 2007;43(14): *Bazı hastalar tedaviye istisnai yanıtın ardından rezekte edilebilir hale gelebilir. KT, kemoterapi; R0, mikroskobik olarak negatif sınırlarla rezeksiyon.

11 Sağkalım olasılığı İyi bir cerrahi başlangıçta rezekte edilebilir olmayan hasta alt grubuna iyileşme şansı sunmaktadır. 1,0 0,8 GS (n = 184) DFS (n = 184) 0,6 5 yıllık sağkalım 10 yıllık sağkalım 0,4 %33 %27 0,2 0 % Zaman (yıl) Konversiyon kemoterapisine yanıttan sonra ameliyat için uygun hale gelen karaciğer metastazları olan KRK hastalarının %16'sında iyileşme sağlanmıştır. %15 Adam R, et al. J Clin Oncol 2009; 27: İyileşme = son hepatektomiden/son ekstrahepatik metastaz rezeksiyonundan sonra 5 yıl hastalık olmaması; KRK, kolorektal kanser; DFS, hastalıksız sağkalım; GS, genel sağkalım.

12 TANIMLAR Neoadjuvan Tedavi Rezektabl hepatik metastazı olan olgularda Preoperatif sistemik tedavi ve takiben post rezeksiyon tedavi. Adjuvan Tedavi - Hepatik rezeksiyon sonrası sistemik/rejyonel tedavi. Konversiyon Tedavi Unrezektabl hepatik metastazları olan olgularda metastazları rezektabl hale getirmek için kullanılan sistemik/rejyonel tedavi.

13 Konversiyon KT'si ile tümörü küçültme hedefleri ve potansiyeli Tam R0 rezeksiyon sağlamak 1-4 Ameliyat sonrası rekürrens riskini azaltmak 1 Görülmeyen mikrometastazların erken yönetimi 1 Tam yanıttan ziyade rezektabiliteye ulaşmak için 2 ameliyat geciktirilmeden 2,3 tümörde maksimum düzeyde küçülme... 1,3,4 1. Van den Eynde M, and Hendlisz A. Rev Recent Clin Trials. 2009;4(1):56-62; 2. Adam R, et al. Oncologist 2012;17: ; 3. Adam R, et al. Ann Oncol 2010;21: ; 4. Schmoll HJ et al. Ann Oncol. 2012;23(10): KT, kemoterapi.

14 Rezekte edilemeyen karaciğer metastazları bulunan mkrk tedavisi için konversiyon KT + ameliyat Ardışık hastalar üzerinde yapılan tek merkezli çalışma Rezekte edilemeyen karaciğer metastazları bulunan mkrk (n = 184) Konversiyon kemoterapisi* Ameliyat T A K İ P 2 ayda bir değerlendirilen yanıt Minimum takip 5 yıl Çalışma amaçları: iyileşme olasılığının değerlendirilmesi, hastalığın iyileşmesiyle ilgili prediktif faktörlerin belirlenmesi Adam R, et al. J Clin Oncol 2009; 27: *Son preoperatif rejim, FL (%18), FOLFOX (%62), FOLFIRI (%6), FOLFOXIRI (%9), Diğer (%5)

15 Başlangıçta rezekte edilemeyen metastazların küçültülmesi başlangıçta rezekte edilebilen hastalar ile benzer 5 yıllık sağkalım sunmaktadır. KRK karaciğer metastazları Başlangıçta rezekte edilebilen Başlangıçta rezekte edilemeyen Konversiyon KT'si Rezeksiyon 5 yıllık sağkalım* %38 (aralık) (%30-68) 2 Rezeksiyon %37 (%8-79) 2 Tedavi uygulanmamış %0 (%0-6) 3 1. Van den Eynde M, and Hendlisz A. Rev Recent Clin Trials. 2009;4(1):56-62; 2. Kanas GP, et al. Clin Epidemiol 2012;4: ; 3. Simmonds PC et al. Br J Cancer. 2006;94(7): *medyan; KRK, kolorektal kanser; KT, kemoterapi.

16 EORTC gruplar arası çalışma [EPOC] Kolorektal kanser kökenli rezekte edilebilen karaciğer metastazları için ameliyat ± FOLFOX4 Açık etiketli, faz 3 çalışma Başlangıçta rezekte edilebilen KSH'li mkrk (n = 364) R 1:1 FOLFOX4 6 döngü Yok A M E L İ Y A T FOLFOX4 6 döngü Yok Çalışma sonlanım noktaları: PFS (1 ), GS, rezektabilite, tümör yanıtı, güvenlilik ClinicalTrials.gov tanımlayıcı: NCT Nordlinger B, et al. Lancet 2008; 371: ; Nordlinger B, et al. Lancet 2013; 14: mkrk metastatik kolorektal kanser; KSH, karaciğer sınırlı hastalık; GS, genel sağkalım; PFS, progresyonsuz sağkalım.

17 Olaysızlık oranı (%) Olaysızlık oranı (%) EORTC gruplar arası çalışma [EPOC] Progresyonsuz sağkalım Tüm uygun hastalar HR (%96 GA) = 0,77 (0,60-1,00) P = 0, Tüm rezekte edilmiş hastalar HR (%96 GA) = 0,73 (0,55-0,97) P = 0, Yıl Ameliyat + FOLFOX4 (n = 171) 3 yıllık PFS, % 36,2 Ameliyat (n = 171) 28,1 Yıl Ameliyat + FOLFOX4 (n = 151) 3 yıllık PFS, % 42,4 Ameliyat (n = 152) 33,2 Perioperatif FOLFOX4 PFS olay riskini yaklaşık %25 oranında azaltmıştır. Nordlinger B, et al. Lancet 2008; 371: PFS, progresyonsuz sağkalım

18 EORTC BOS-2 çalışması Rezekte edilebilen karaciğer metastazları olan hastalar Açık etiketli, faz 2 çalışma Rezekte edilebilir KSH ile KRAS WT mkrk (n = 360) R mfolfox6 mfolfox6 + bevacizumab mfolfox6 + panitumumab A M E L İ Y A T mfolfox6 mfolfox6 + bevacizumab mfolfox6 + panitumumab T A K İ P 6 döngü 6 döngü Çalışma sonlanım noktaları: PFS (1 ), patolojik yanıt oranı, rezeksiyon oranı, GS, güvenlilik ClinicalTrials.gov tanımlayıcı: NCT BOS, biyolojikler, oksalipatin ve ameliyat, GS, genel sağkalım.

19 SADECE KEMOTERAPİ REJİMLERİNİ KARŞILAŞTIRAN ÇALIŞMALAR

20 KEMOTERAPİ VS KEMOTERAPİ+CETUXİMAB REJİMLERİNİ KARŞILAŞTIRAN ÇALIŞMALAR

21 YANIT ORANLARI VE REZEKSİYON ORANLARI

22 YANIT ORANLARI VE REZEKSİYON ORANLARI

23

24

25

26

27 Cetuximab: CELIM & RR & R0 resection (LLD) Folprecht et al. Lancet Oncology 2010

28 PRIME çalışması RAS analizi Etkililik verilerinin özeti (LLD'li hastalar, güncel analiz) WT RAS LLD'li hastalar (n=89) 8. haftada tümörde en az %30 küçülme, n (%) Panitumumab + FOLFOX4 (n=48) FOLFOX4 (n=41) P değeri c 34 (79) a 18 (51) b 0,015 Metastasektemi, n (%) 15 (31) 9 (22) 0,349 Tam rezeksiyon, n (%) 14 (29) 7 (17) 0,216 Medyan GS, ay 40,7 33,4 Tehlike oranı (%95 GA) 0,71 (0,43-1,16) 3 yıllık GS oranı, % ,1737 Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC (and poster). *Başlangıçta ve 8. haftada değerlendirilen hastalar: a n = 43; b n = 35; c tanımlayıcı p değeri; LLD, karaciğerle sınırlı hastalık

29 PRIME çalışması RAS analizi Metastasektomi ve tam rezeksiyoın oranları (RAS WT, KSH'li hastalar, güncel analiz) Metastazektomi (tüm rezeksiyonlar) Tam rezeksiyon* P = 0,349 P = 0,216 FOLFOX4 (n = 41) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 48) Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC (and poster). FOLFOX4 (n = 41) Panitumumab + FOLFOX4 (n = 48) *Metastazektomi geçirmiş hasta alt grubu; KSH, karaciğerle sınırlı hastalık; RAS, KRAS ve NRAS ekson 2/3/4; P değerleri tanımlayıcıdır.

30 KRAS WT tümörlerin panitumumab + FOLFIRI tedavisine yanıt vermesi daha olası bulunmuştur. Objektif yanıt oranı R0 rezeksiyon oranı, KSH'li hastalar KRAS MT KRAS WT KRAS MT KRAS WT KRAS MT'ye göre KRAS WT'li hastaların daha büyük bir kısmında objektif yanıt ve R0 rezeksiyon gözlenmiştir. Köhne C-H, et al. J Cancer Res Clin Oncol 2012; 138: KT, kemoterapi; R0, mikroskobik olarak negatif sınırlarla rezeksiyon.

31 Kaplan-Meier tahmini PRIME çalışması RAS analizi PFS, GS (RAS WT, KSH'li hastalar, güncel analiz) Kaplan-Meier tahmini PFS HR (%95 GA) = 0,75 (0,48-1,19) P = 0, Ay GS HR (%95 GA) = 0,71 (0,43-1,16) P = 0, Ay Panitumumab + FOLFOX4 (n=48) Olay n (%) Medyan GS, ay 38 (79) 11,3 FOLFOX4 (n=41) 37 (90) 9,9 Olay n (%) Medyan GS, ay Panitumumab + FOLFOX4 (n=48) 32 (67) 40,7 FOLFOX4 (n=41) 31 (76) 33,4 Peeters M, et al. EJC 2013; 49 (suppl 4):abstract MC (and poster). KSH, karaciğerle sınırlı hastalık; PFS, progresyonsuz sağkalım; GS, genel sağkalım; RAS, KRAS ve NRAS ekson 2/3/4; P değerleri tanımlayıcıdır.

32 Anti-EGFR mab tedavisi ile rezektabilite ve sonuçlara ilişkin bir META-ANALİZ (KRAS ekson 2 WT, KSH) Birinci basamak KT +/- setuksimab veya panitumumab karşılaştırması KRAS WT başlangıçta rezekte edilemeyen karaciğerle sınırlı mkrk Meta analiz: Primer sonuç: R0 rezeksiyon oranı Sekonder sonuçlar: PFS, GS ve ORR KRAS WT bulunan 484 hastanın yer aldığı dört RKA çalışmaya dahil edilmiştir: PRIME, Douillard 2010 COIN, Maughan 2011 CRYSTAL, Van Cutsem 2011 OPUS, Van Cutsem 2011 Petrelli F, Barni S. Int J Colorectal Dis 2012;27: KT, kemoterapi; mkrk, metastatik kolorektal kanser; KSH, karaciğerle sınırlı hastalık; mab, monoklonal antikor; ORR, genel yanıt oranı; GS, genel sağkalım; PFS, progresyonsuz sağkalım.

33 Anti-EGFR mab tedavisinin sonuçlar üzerine etkisi (KRAS ekson 2 WT, KSH) Yanıt oranı R0 rezeksiyon oranı P = 0,001 P = 0,04 Tek başına KT KT+ EGFR mab Tek başına KT KT + EGFR mab Meta-analiz rezekte edilemeyen karaciğerle sınırlı hastalığı olan mkrk hastalarında EGFR inhibitörlerinin R0 rezeksiyon oranını %60 oranında artırdığını göstermektedir. Petrelli F, Barni S. Int J Colorectal Dis 2012;27: KT, kemoterapi; mab, monoklonal antikor R0, mikroskobik olarak negatif sınırlarla rezeksiyon.

34 TRIP çalışması RAS WT / BRAF WT mkrk'nın 1. basamak tedavisinde FOLFOXIRI + panitumumab Açık etiketli, faz 2 çalışma RAS* WT / BRAF WT başlangıçta rezekte edilemeyen mkrk (n = 37) *RAS, KRAS, NRAS ve HRAS (kodon 12, 13 ve 61) FOLFOXIRI # (Q2W) + panitumumab 6 mg/kg (Q2W) # Düzeltme: Kaydedilen ilk 3 hastanın 2'sinde derece 3/4 toksisiteye bağlı olarak azaltılan 5- FU dozu Metastazların rezektabilitesi: - 2 ayda bir değerlendirme - Mümkün olduğunda önerilir. Çalışma sonlanım noktaları: ORR (1 ), GS, PFS, metastazların R0 rezeksiyonu, güvenlilik, potansiyel prediktif faktörlerin analizleri Fornaro L, et al. Ann Oncol 2013; 24: FOLFOXIRI, folinat, 5-florourasil (5-FU), oksaliplatin ve irinotekan; mkrk, metastatik kolorektal kanser; ORR, objektif yanıt oranı; GS, genel sağkalım, PFS, progresyonsuz sağkalım; Q2W, 2 haftada bir.

35 TRIP çalışması Etkililik ve R0 rezeksiyon verileri Panitumumab + FOLFOXIRI Tüm Hastalar (n = 37) KSH'li hastalar (n = 12) ORR, % GS, ay NR* - Medyan PFS, ay 11,3 14,2 R0 rezeksiyon, % Tüm hastaların KRAS, HRAS ve NRAS kodon 12, 13 ve 61 ve BRAF kodon 600 açısından normal tipte olduğu belirlenmiştir. Başlangıçta rezekte edilemeyen KSH'li mkrk bulunan 12 hastanın 9'unda panitumumab + FOLFOXIRI ile R0 rezeksiyon sağlanmıştır. Fornaro L, et al. Ann Oncol 2013; 24: *Medyan GS'ye henüz ulaşılmamıştır; 9 hasta (%24) ölmüştür; NR, ulaşılmamış; ORR, objektif yanıt oranı; GS, genel sağkalım; PFS, progresyonsuz sağkalım.

36 CALGB-80405:Çalışma Tasarımı Daha önce tedavi edilmemiş KRAS-WT mcrc (n=1.137) R Altuzan + FOLFOX/FOLFIRI* Cetuksimab+ FOLFOX/FOLFIRI* Cetuximab + Altuzan + FOLFOX/FOLFIRI* FOLFOX & FOLFIRI seçimi hekimin kararına bırakılmıştır Çalışma sırasında protokolde düzeltme yapılarak biyolojik ajanların kombine kullanıldığı üçüncü kol hasta alımına kapatılmıştır. Primer Sonlanım Noktası: Biyolojik ajanlardan birinin OS üstünlüğü (KRAS-WT [exon 2]) Sekonder Sonlanım Noktaları: ORR, PFS, TTF, DoR, güvenlik ve QoL Lenz, et al. ESMO Abstract 501O; Monday 29 September. Oral presentation: 12:45 PM 1:45 PM Room: Madrid

37 CALGB 80405: RAS alt gruplarda etkinlik Alt Grup Kemoterapi + Altuzan N Kemoterapi+ CET N Yanıt Oranı %* Altuzan vs CET p-değeri PFS Hazard ratio 95% CI p-değeri OS Hazard ratio 95% CI p-değeri KRAS kodon 12/13 wild tip vs p= vs p= vs p=0.34 RAS WT vs p< vs p= vs p=0.40 Lenz, et al. ESMO Abstract 501O

38 CALGB 80405: Hasta Özellikleri Rezeke Edilen Hastalar KRAS WT kodon 12/13 WT n=1137 Rezeke Edilen Hastalar n=180 Özellik Kemoterapi + Altuzan n=559 Kemoterapi + cetux n=578 Kemoterapi + Altuzan n=75 Kemoterapi+ cetux n=105 Medyan yaş, (aralık) 59 (21 85) 59 (20 89) 55 (24 82) 55 (21 79) Erkek, % Beyaz ırktan olmayan, % FOLFOX, % Daha önce radyasyon, % Daha önce adjuvan kemoterapi, % Palyatif girişim, % Yalnızca karaciğer metastazları, % Rezeksiyon yapılan 180 hastanın 130 unda NED (no evidence of disease) mevcuttu. Venook, et al. ESMO Abstract LBA10

39 % Olaylar CALGB 80405: Genel Sağkalım KRAS WT, NED Cerrahisi Yapılan, n= Kol N (Olay) Medyan (95% CI) HR (95% CI) p 80 Kemoterapi + Altuzan Kemoterapi + cetux 50 (15) 82 (30) 67.4 (50.6-NA) 64.1 ( ) 1.2 ( ) Çalışma Başlangıcından İtibaren Geçen Süre (ay) Venook, et al. ESMO Abstract LBA10

40 CALGB KRAS WT NED (R0) Rezeksiyon yapılan hastalar Rezeksiyon yapılan hastalar (NED) Yanıt oranları (CR, PR) Kemoterapi + Altuzan Kemoterapi + cetuximab Toplam (82%) 50 (75%) 87 (78%) Yanıt alınamayanlar (21%) **111/132 yanıt için değerlendirilebilen hastalar Venook, et al. ESMO Abstract LBA10

41

42 CELIM Phase II

43

44

45

46

47

48

49 ESMO Rehberi KRK karaciğer metasatzı R0 rezeksiyonu potansiyel küratif 5 yıllık sağkalım %20-45 Tecrübe Multidisipliner yaklaşım Rezektabilite Sayı Çap Bilobar tutulum Rezektabl ekstrahepatik hastalık Komorbidite Rezektabl akciğer metastazı 5 yıllık sağkalım %25-35

50 Treatment algorithm for liver directed therapy Diagnosis of mcrc Multidisciplinary tumor board (TB) R0-resection possible R0-resection not likely not resectable, disseminated disease no contraindications contraindications conversion therapy resection RFA / RS liver-dominant metastasis multi-organ metastasis resection RFA / RS TB systemic chemotherapy systemic chemotherapy resection intra-arterial salvage therapy SIRT DEB-TACE HAI

51 SORUNLAR Çalışmalarda birincil sonlanım noktası R0 değil R0 elde edilen olgu sayısı ayrıntılı analiz için yeterli değil R0 rezeksiyonun sağkalıma katkısı iyi irdelenmeli Hangi rejim en etkin?

52 ÖZET Yeni rejimler R0 yanıt oranını arttırıyor Hasta grubunda R0 rezeksiyon sağkalımı uzatabilir Hangi rejimin daha iyi olduğuna dair kanıt yok Multidisipliner yaklaşım önemli

53 Kemoterapi mümkün olduğunca kısa tutulmalıdır. Ameliyat kemoterapiye verilecek en iyi radyografik yanıtı beklemeden, metastazlar rezekte edilebilir hale gelir gelmez yapılmalıdır. 1,2 Uzamış kemoterapinin potansiyel riskleri: Karaciğer toksisitesi 2-5 Ameliyat sonrası morbidite - daha uzun hastanede kalış süreleri ve yeniden ameliyat riski 2,4,5 Kemoterapi alırken kaybolan lezyonların %83'ü aktifliğini korumakta ve bu durum rezidüel hastalık ve erken rekürrens ile sonuçlanmaktadır. 6 Metastazlar tamamen kaybolmadan rezeksiyon ihtiyacı 6 1. Adam R, et al. Oncologist 2012; 17: ; 2. Nordlinger B, Benoist S. J Clin Oncol 2006;24:4954 5; 3. Kishi Y, et al. Ann Surg Oncol 2010;17:2870 6; 4. Karoui M, et al. Ann Surg 2006;243:1 7; 5. Aloia T, et al. J Clin Oncol 2006;24: ; 6. Benoist S, et al. J Clin Oncol 2006;24:

54 TEŞEKKÜRLER