FARMASÖTİK KİMYAYA GİRİŞ

Transkript

1 FARMASÖTİK KİMYAYA GİRİŞ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı 2017

2 İLAÇLAR İnsan sağlığını korumak Yaşam kalitesini yükseltmek Sağlıklı bir toplumsal yaşam oluşturmak

3 Hastalıkların teşhisi Tedavisi Önlenmesi

4 İnsan sağlığını korumak Yaşam kalitesini yükseltmek Sağlıklı bir toplumsal yaşam oluşturmak

5 İlaç Etken Maddesi Kimyasal sentez yolu veya doğal kaynaklardan kazanılan, insan ve hayvan organizmasındaki hastalıkların engellenmesinde, geriletilmesinde, iyileştirilmesinde ve tanısında kullanılan, kimyasal yapısı ve özellikleri saptanmış olan maddelere İLAÇ ETKEN MADDESİ denir.

6 İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Kod numarası Genellikle ilacı ilk elde eden veya test eden lab, araştırıcı ya da araştırma grubu verir. Patent alırken kullanılır. Ör: MK801

7 İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Kimyasal isim (ad) Kimyasal bileşiğin yapısını tam olarak açıklayan kimyasal okunuşu, (IUPAC kurallarına göre nomenklatür) 2- (asetiloksi)benzoik asit IUPAC / International Union of Pure and Applied Chemistry Uluslararası Temel ve Uygulamalı Kimya Birliği

8 İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Resmi isim (Jenerik isim) İlaca ulusal ya da uluslararası iletişimde standardizasyonu sağlamak için, resmi kuruluşlar tarafından verilen isim. (Her ülkede ulusal resmi kuruluşlar, dünyada WHO tarafından saptanır.) 2-(asetiloksi)benzoik asit Asetilsalisilik asit +

9 İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Ticari isim İlacı üreten firmanın kendi ürününe verdiği özel isimdir.

10 Jenerik isim Asetaminofen + İlaç Etken Maddesi İsimlendirme Ticari isim Kimyasal isim PARASETAMOL ARBITUS PANADOL PAROL PİROFEN Supp p-asetilamino-fenol OH NHCOCH 3

11 5000 in üzerinde ilaç etken maddesi var in üzerinde farmasötik ürün var.

12 İLAÇ SEKTÖRÜNÜN ÖNEMİ Yeni İlaç ve Tedavilerin İnsan Hayatındaki Önemi İnsan ömrü uzuyor. Dünya nüfusu artıyor ve yaşlanıyor. Kronik hastalıklara maruz kalma süresi uzuyor. Şehirleşme ve mobilite artıyor. Küresel ısınma Kaynak: AİFD (Türkiye İlaç Sektörü Vizyon 2013 Raporu), Ağustos Tüm Bu Değişimler Sağlık Hizmetlerine Olan İhtiyacı Arttırmaktad ır.

13 ABD de Yaşam süresinin uzaması

14 Türkiye de yaşam beklentisi

15 Yeni İlaçlar Yaşam Süresini Uzatır Yaşam süresinin uzaması %40 yeni ilaçlara bağlı

16 ABD de AIDS de ölüm oranının düşmesi

17 Yeni ilaçların kullanılması vaka başına $111 kazandırır

18 Farmasötik Kimya nın kapsamı, amacı: İlaç Etken Maddesi ile ilgili tüm çalışmaları kapsar

19 Farmasötik Kimya nın kapsamı, amacı: I. İlaç Etken Maddesi Tasarlamak ve Geliştirmek - Yapı-Etki İlişkileri - Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri - Moleküler Modelleme Yöntemleri II. İlaç Etken Maddesi Sentezlemek ve Analizlemek - Sentez yöntemlerini saptamak ve uygulamak - Sentezlenen İlaç Etken Maddesinin yapısını aydınlatmak - İlaç Etken Maddesinin fiziksel, kimyasal ve fizikokimyasal özelliklerini belirlemek. III. İlaç Etken Maddesinin in vitro ve in vivo deneylerle biyolojik aktivitesini yaptırtmak, bu sonuçları değerlendirmek.

20 Farmasötik Kimya nın kapsamı, amacı: IV. Biyolojik sistemlerdeki İlaç Etken Maddesinin metabolizma ürünlerini ve metabolize olmadan kalan kısmını saptayacak yöntemleri belirlemek. V. Miktar Tayini: - İlaç Etken Maddesinin Miktar tayinine ve tanısına yarayacak yöntemleri geliştirmek ya da bulmak. - İlaç Etken Maddesinin kimyasal parçalanma yolunu ve bu parçalanmada oluşan bozunma ürünlerinin yapısını aydınlatmak ve miktar tayinleri yapmak. VI. Bir preparatta yer alan etken madde ya da maddelerin stabilitesini yani saklama koşullarına ve zamana bağlı olarak bozunup, bozunmadığını saptayacak yöntemleri araştırmak.

21 İdeal İlaç: 1. Daha etkili (Daha geniş spektrumlu) 2. Daha az toksik 3. Daha az yan etkili (seçici etkili) Ayrıca; İdeal ilaç geliştirilirken; 1. İstenen etki süreli 2. İstenen farmokinetik özellikler Absorbsiyon, Dağılım, Metabolizma, Atılım

22 ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR KLİNİK ÇALIŞMALAR RUHSATLANDIRMA

23 ÖZGÜN BİR İLACIN PİYASADA YER ALMASI İÇİN YÜRÜTÜLEN ÇALIŞMALAR 1. Preklinik Süreç: - İlaç etken maddesinin tasarımı - İlaç etken maddesinin sentezi - İlaç etken maddesinin biyolojik etki saptaması - ADMET çalışmaları (Absorbsiyon-Dağılım-Metabolizma- Eliminasyon-Toksisite) 2. Klinik Süreç: Etken madde ile ilgili klinik çalışmaların (Faz I-III) yürütülmesi. 3. Ruhsatlandırma: İlaç olarak onayı ve imalatı.

24 SENTEZDEN ONAYA KADAR GEÇEN TOPLAM İLAÇ GELİŞTİRME SÜRESİ Pre-Klinik Faz Klinik Faz Ruhsatlandırma Yıl lar ler 1980 ler lar DiMasi, JA, New Drug Development in US , Clinical Pharm.&Ther.,May,2001 WCADD-1

25

26 İLAÇ SEKTÖRÜNÜN ÖNEMİ Küresel İlaç Sektör Büyüklüğü (Milyar $), 2011 Dünya ilaç sektörü yıllık %5 civarında büyüyerek 1 trilyon $ ı aşmıştır. Türk ilaç sektörü büyüklük bakımından 16. sıradadır.. Kaynak: AİFD (Türkiye İlaç Sektörü Vizyon 2013 Raporu), Ağustos 2012.

27 İLAÇ SEKTÖRÜNÜN ÖNEMİ Yarattığı Katma Değer İhracatın İthalatı Karşılama Oranı (%), 2010 Kaynak: AİFD (Türkiye İlaç Sektörü Vizyon 2013 Raporu), Ağustos 2012.

28 İLAÇ SEKTÖRÜNÜN ÖNEMİ Yarattığı Katma Değer İlaç İthalat İhracatına Göre Ülkeler, 2010 Kaynak: AİFD (Türkiye İlaç Sektörü Vizyon 2013 Raporu), Ağustos 2012.

29 TÜRK İLAÇ SEKTÖRÜNDE ARAŞTIRMA GELİŞTİRMENİN DURUMU Türkiye İlaç Ar-Ge Harcamaları, 2012 Kaynak: AİFD (Türkiye İlaç Sektörü Vizyon 2013 Raporu), Ağustos 2012.

30 TÜRK İLAÇ SEKTÖRÜNDE ARAŞTIRMA GELİŞTİRMENİN DURUMU Türkiye de Eczacılık Patent Sayıları*, NACE sınıflandırmasına göre Türk Patent ofisi tarafından onaylanan eczacılık ürünlerinin, tıbbi kimyasalların ve botanik ürünlerinin imalat konulu patentlerini ifade etmektedir. Kaynak: AİFD (Türkiye İlaç Sektörü Vizyon 2013 Raporu), Ağustos 2012.

31 Bir İlacın Piyasaya Sürülmesi: bileşikten birisi yıl bileşik yıl yıl Maliyet 500 milyon $

32 İLAÇLARIN PAZARA ULAŞMA ORANI (KLASİK TANIM) Aşamalara Göre Molekül Başarı Oranları Ön Elemeler 250 Pre-Klinik Faz 5 Klinik Faz 1 Pazara Sunulabilen

33 FDA 2005 yılında 28 ilaç onayı verdi 10 İlaçtan sadece 3 ü hesaplanan kar oranını yakalamış ya da üzerine geçmiştir.

34 de İngiltere de yapılan çalışmaya göre İlaçların Başarısızlık Nedenleri in the UK 10.1% 10.1% 11.1% 39.4% 29.3% Pharmacokinetics Efficacy Animal Toxicity Adverse Effects Business/Other Prentis, et al., Br. J. Clin. Pharmac. 1988, 25,

35 PRE- KLİNİK ÇALIŞMALAR Sentez In Vitro, In Vivo Aktivite ADME/Tox. ÖNDER MOLEKÜL

36 Anahtar-Kilit Örneği

37 Anahtar- Kilit Örneği WCADD-1

38 FARMAKOKİNETİK- FARMAKODİNAMİK OLAYLAR

39 FARMAKOKİNETİK & FARMAKODİNAMİK OLAYLAR FARMAKOKİNETİK OLAYLAR FARMAKODİNAMİK OLAYLAR ORGANİZMAYA GİREN DOZ EMİLİM DAĞILIM METABOLİZMA ATILIM EFEKTÖR / HEDEF ETKİLEŞMESİ UYARI BİYOLOJİK YANIT

40

41 1. Farmakokinetik Faz (ADME) Absorbsiyon Dağılım Metabolizma (Biyotransformasyon) Eliminasyon (Atılım - İtrah) * Fizikokimyasal Özellikler

42 İyonizasyon: 1. Farmakokinetik Faz (Absorbsiyon) Henderson- Hasselbach denklemi : Asidler için : pk a ph = Log [noniyonize ilaç kons.] / [iyonize ilaç kons.] Bazlar için : ph - pk a = Log [(noniyonize ilaç kons.] / [iyonize ilaç kons.] Zayıf asit bileşikler mide ortamından, zayıf bazik bileşikler barsaklardan daha fazla absorbe olurlar.

43 1.Farmakokinetik Faz (Absorbsiyon) İlaç konsantrasyonu : İlacın uygulandığı yerdeki konsantrasyonu yüksek olursa absorpsiyonu genellikle hızlı olur. İlacın farmakolojik özelliği : Belirli sayıdaki ilaçların farmakolojik özellikleri emilim hızını etkiler. Örn. vasokonstriktör ilaçlar uygulandıkları yerden geçen kan akımını azaltarak kendi absorpsiyonlarını azaltırlar.

44 2.Farmakodinamik Faz Farmakolojik Etkiler Terapötik Etkiler Toksik Etkiler

45 Farmakodinamik etkileşimler: Efektör-Hedef Etkileşmesi Efektör: Organizmadaki doğal endojen maddeler. Ör: Ligantlar. İlaç Etken Maddeleri Hedef: Organizmada ligantların etki yaparak yanıt oluşturulan biyopolimerler, makromoleküller.

46 Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği

47

48

49 RESEPTÖR TANIMI Hücre membran yüzeyinde, ya da sitoplazma ve/veya çekirdeğinde yer alan ve bir seri olay sonucu belirli bir biyolojik yanıtı oluşturabilen proteinler olarak tanımlanmaktadır. Ligant + Reseptör R L R + Etki Reseptör Hedef

50 İLAÇ ETKEN MADDESİ ARAŞTIRMA VE GELİŞTİRME YÖNTEMLERİ Farmasötik Kimya Anabilim Dalı

51 WCADD-1

52 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımı Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

53 ŞANSESERİ İLAÇ KEŞFİ İlaçlar bazen şanseseri ya da sezgi yardımı ile bulunabilir İlaçlar daha sık olarak organize araştırmalar sonucu bulunmaktadır Bilgisayar teknolojisi geliştikçe ilaç tasarım yöntemleri de paralel şekilde gelişme göstermektedir.

54 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

55 YENİ İLAÇLAR İÇİN BİYOLOJİK ETKİ TARAMA (ELEME) YÖNTEMİ Daha çok geçmişte uygulanan bu yöntemde istenen etki için bir çok bileşik taranır Bilinen eleme yöntemi fazla sayıda bileşiği istenen etki için test etmektir. Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemi olarak görülmemektedir.

56 HTS High throughput Screening

57 Sonuç: Bileşik etkili olabilecek iken etkisi bulunamadan elenebilir Bu yöntemde hedefin yapısı ve hastalığın mekanizması aydınlatılamaz Çok fazla zaman, emek ve masraf kaybına neden olur.

58 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA MEKANİSTİK TASARIM KİMYASAL ÇEŞİTLEME Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

59 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Etkilisi bilinen bir ilaç etken maddesi üzerinde etki değişikliklerini gözlemek amacıyla grup ya da atomlar üzerinde modifikasyonlar yapmak

60 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON)

61 KİMYASAL ÇEŞİTLEME (MODİFİKASYON) Bir deneme-yanılma yöntemi Hedefin yapısı ile ilgili pek fazla bir bilgiye gereksinim duyulmaz. Yapı ile etki arasındaki ilişkileri tanımlayabilecek bazı verilerin açığa çıkması sağlanabilir.

62 ŞANSESERİ BİYOLOJİK ETKİ TARAMA KİMYASAL ÇEŞİTLEME MEKANİSTİK TASARIM Hastalık Etmenin Tanımı Efektör Hedef Tanımı Tanımı Yapı Etki İlişkilerinin Çözümlenmesi (QSAR) Teorik İlaç Etken Madde Tasarımı Sentezi YENİ İLAÇ ETKEN MADDESİ Biyolojik Etkinin Gözlenmesi

63 MEKANİZMAYA DAYALI İLAÇ TASARIMI Biyolojik yolak bilinmeli Tüm çalışmalar moleküler düzeyde gerçekleştirilir Günümüzde ideal ilaç tasarım yöntemidir.

64 HEDEF: RESEPTÖRLER ENZİMLER NÜKLEİK ASİTLER HORMONLAR

65 HEDEF YAPISI AYDINLATMA Hedeflerin yapı aydınlatılmaları: X-ışınları kristalografi çalışmaları ile reseptörlerin NMR verileri ile enzim-substrat etkileşmelerinin Rekombinant DNA teknolojisi ve klonlama çalışmaları, reseptör ve enzimlerin primer yapılarının aydınlatılması

66 EFEKTÖR: HEDEFİN ETKİLİ YÜZEYİNİ İŞGAL EDEN,HEDEFİ OLUMLU YA DA OLUMSUZ ETKİLEYEN DOĞAL ENDOJEN MADDELER VEYA İLAÇLAR

67 Efektörler Substratlar Ligantlar Hedefi olumlu ya da olumsuz etkileyen endojen bileşikler İlaçlar

68 Efektör-Hedef Etkileşmeleri Efektör hedefin aktif yüzeyi ile anahtar-kilit örneği şeklinde etkileşecek Efektör ile hedef arasında yük taşıyan gruplar karşılıklı uyum içinde olacak Efektör ile hedef arasında uygun kimyasal bağlar oluşacak WCADD-1

69 Anahtar-Kilit Örneği Anahtar- Kilit Örneği WCADD-1

70 BİLGİSAYAR DESTEKLİ İLAÇ ETKEN MADDE TASARIMI RASYONEL İLAÇ TASARIM YÖNTEMİ Uygulama Alanı 1.Farmakokinetik Faz 2. Farmakodinamik Faz

71 Bilgisayar Destekli İlaç Tasarımının Tarihi Gelişimi 1960 larda lerde Kantitatif Yapı-Etki İlişkileri(QSAR) 1980 lerde Moleküler Modelleme (Molecular Modeling) 1990 larda 3 Boyutlu Tarama, Molekül Yapısı Hedefli Tasarım (3D Searching, structure-based design) 1990 ların sonunda... Kombinatoryal Kimya (Combinatorial Chemistry), HTS (High troughout Screening) 2000 li yıllarda... Görsel HTS, ADME/Toksisite

72 RASYONEL İLAÇ ETKEN MADDE TASARIM ÇALIŞMALARININ AMACI Bilgisayar ve İnformasyon Teknolojilerini Kullanarak EMEK, MASRAF ve SÜRECİ Minimize Etmeye Çalışmaktır.