HİDROKSİKLOROKİNİN MAKÜLA TOKSİSİTESİNİN TANI VE İZLENMESİNDE FUNDUS OTOFLÖRESANSI. Dr. Veysel Celal AKBEL

Transkript

1 TÜRKİYE CUMHURİYETİ ANKARA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ HİDROKSİKLOROKİNİN MAKÜLA TOKSİSİTESİNİN TANI VE İZLENMESİNDE FUNDUS OTOFLÖRESANSI Dr. Veysel Celal AKBEL GÖZ HASTALIKLARI ANABİLİM DALI TIPTA UZMANLIK TEZİ DANIŞMAN Prof. Dr. Emin ÖZMERT ANKARA 2011

2 KABUL VE ONAY

3 ÖNSÖZ Hidroksiklorokin kullanan hastalarda, makülopati düşük sıklıkta görülmesine rağmen, geri dönüşü olmayan görme azlığına yol açması nedeniyle hastaların düzenli takibi gerekmektedir. Bu yüzden araştırmacılar, hastalığın geri dönebilir erken dönemde saptanabilmesi için, hidroksiklorokin toksisitesinde anahtar rol oynayabilecek risk faktörlerinin belirlemeye ve altın standart sayılabilecek görüntüleme yöntemini saptamaya çalışmışlardır. Hidroksiklorokin ilaç kullanımına bağlı erken retina toksisitenin tespit edilmesinde birçok yöntem tanımlanmıştır. Renk görme, Amsler kartı muayenesi, santral ve periferik görme alanı, geçmişten günümüze rutin taramalarda uygulanan yöntemlerdir. Son yıllarda bu hastaların takibinde; fundus otoflöresans (FOF), optik kohorens tomografi (OKT) ve elektrofizyolojik testler (merg) de sıkça kullanılmaya başlamıştır. İnfrared ile birlikte fundus otoflöresansın, hidroksiklorokin toksisitesinde etkinliğini araştırmak ve diğer klasik görüntüleme yöntemleri ile mukayese etmek ve toksisitenin ortaya çıkmasında etkili olabilecek risk faktörlerini belirlemek için yaptığım bu tez, belirli risk faktörlerinin makülopati oluşumunda etkili olduğunun ve oluşan bu toksisitenin erken dönem tanısı ve takibinde İnfrared ile birlikte FOF görüntülemenin öneminin daha iyi anlaşılmasında yardımcı olacaktır. Elde edilen sonuçların; düşük riskli hastaların kontrol ve tetkik sıklığını azaltacağını ve ekonomik olarak yüksek maliyetin ve gereksiz iş yükünün önüne geçmiş olacağını ve yüksek risk taşıyan hastaların da non-invaziv, tekrarlanabilirliği ve etkinliği yüksek bir yöntem olan FOF ile takibi sayesinde hidroksiklorokin toksisitesinin geridönüşü olan subklinik evrede saptanabilme olasılığının artacağını düşünmekteyim. Tez çalışmam sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım tez danışmanım Sayın Prof.Dr.Emin Özmert ile Sayın Prof.Dr.Figen Batıoğlu na yardımlarından dolayı teşekkür ederim. Dr. Veysel Celal AKBEL ii

4 İÇİNDEKİLER Sayfa No: ÖNSÖZ... ii İÇİNDEKİLER... iii KISALTMALAR... vi TABLOLAR DİZİNİ... vii ŞEKİL VE GRAFİKLER DİZİNİ... viii RESİMLER DİZİNİ... ix 1.GİRİŞ GENEL BİLGİLER TANIM ANATOMİ Maküla Lutea Foveola Parafovea Perifovea Fotoreseptörler ve Retina Pigment Epiteli ANTİMALARYAL İLAÇLAR Klorokin Hidroksiklorokin Antimalaryal İlaçların Oküler Yan Etkileri Kornea Siliyer cisim Lens iii

5 Retina KLOROKİN/HİDROKSİKLOROKİN MAKÜLOPATİSİ Patogenez Makülopati İnsidansı Risk Faktörleri Semptomlar Klinik bulgular ve evreler Makülopati öncesi Yerleşmiş Makülopati Hedef Tahtası Makülopati Ağır makülopati Terminal Makülopati Retinal Toksisitenin Erken Tanısı Oftalmolojik Muayene Renkli Görme Değerlendirilmesi Amsler Grid Testi Görme Alanı Testi Fundus Flöresein Anjiografisi Elektrofizyolojik Testler Spektral Optik Koherens Tomografi (sokt) Fundus Otoflöresansı (FOF) Antimalaryal Tedavi Toksisitesinin Takibi Toksisitenin Tedavisi GEREÇ VE YÖNTEM GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ iv

6 3.1.1.Maküler ve Santral Görme Alanı Fundus Otoflöresans Spektral Optik Kohorens Tomografi HASTA GRUPLARI VE KARŞILAŞTIRILAN RİSK FAKTÖRLERİ HASTALARIN ÇALIŞMAYA ALINMAMA KRİTERLERİ İSTATİSTİKSEL ANALİZLER BULGULAR ETKİLENMEYEN GRUP ETKİLENEN GRUP TARTIŞMA SONUÇ ÖZET ABSTRACT KAYNAKLAR v

7 KISALTMALAR CQ HCQ SLE DLE RA SS MBDH HRT OKT FAF FFA TAG RNFL RPE ERG EOG merg : Klorokin : Hidroksiklorokin : Sistemik lupus eritematozus : Diskoid lupus eritematozus : Romatoid artrit : Sjögren sendromu : Mixt Bağ dokusu hastalığı : Heidelberg retinal topografi : Optik koherens tomografi : Fundus otoflöresans :Fundus flöresein anjiografi : Threshold Amsler grid : Retina sinir lifi katı : Retina pigment epiteli : Elektroretinografi : Elektrookülografi : Multifokal elektroretinografi vi

8 TABLOLAR DİZİNİ Sayfa No: Tablo 1. Makülopati gelişmesinde düşük ve yüksek risk kriterleri (HCQ: Hidroksiklorokin, CQ: Klorokin) Tablo 2. Hastaların tanılara göre dağılımları ve takip sonunda ilaçtan etkilenme Tablo 3. Etkilenen 3 hastanın risk faktörleri Tablo 4. Hastaların cinsiyet dağılımı ve takip sonunda ilaçtan etkilenme Tablo 5. Hasta grupları ve ilaç kullanım dozu ile ilgili karşılaştırılan parametreler Tablo 6. Etkilenen 3 hastanın takipler süresince muayene ve görüntüleme bulguları Tablo 7. Hastaların başlangıç, altıncı ve onikinci ayda sokt ile ortalama maküler kalınlıklarının karşılaştırılması (sağ göz) Tablo 8. Hastaların başlangıç, altıncı ve onikinci ayda sokt ile ortalama maküler kalınlıklarının karşılaştırılması (sol göz) vii

9 ŞEKİL VE GRAFİKLER DİZİNİ Sayfa No: Şekil 1. Klorokin ve Hidroksiklorokinin moleküler yapısı. Üstte 315 dalton molekül ağırlığında klorokinin yapısı, altta ise 335 dalton molekül ağırlığında hidroksi gruba sahip hidroksiklorokinin molekül yapısı izleniyor... 9 Grafik 1. Hastaların yaş dağılımı Grafik.2: Hastaların ilaç kullanım sürelerinin dağılımı Grafik 3. Hastaların kilo ve ideal kiloya göre günlük doz dağılımı Grafik 4. Hastaların total doz dağılımı viii

10 RESİMLER DİZİNİ Resim 1. Anatomik maküler bölgeler; 1- Fovea 2- Parafovea 3- Sayfa No: Perifovea... 6 Resim 2. Resim 3. Resim 4. Resim 5. Resim 6. Foveanın enine kesiti; histolojik olarak retina katlarının şematik görünümü... 7 Hedef tahtası makülopati evresi. A- Fundus fotoğrafı B- Fundus Flöresein anjiografisi Humprey 10 2 santral görme alanında bilateral süperior parasantral skotom A- Normal merg B- Perisantral amplitüd azalması C- Santral amplitüd azalması D- Yaygın amplitüd azalması Hidroksiklorokin makülopatisi erken döneminde perifoveal IS/OS bandında kesiklik Resim 7.A. İleri evre Bull s eye makülopati evresi Resim 7. B. Ağır makülopati evresi Resim 8. Resim 9. Resim 10.A. Resim10.B. Hidroksiklorokin makülopatisinde FOF görüntüleme; A- Normal FOF; B- başlangıç evre; C,D- İleri evre; E- Ağır retinopati evresi OKT cihazında maküler zonlar ve kalınlık analizleri Olgu1: Maküler 5-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Olgu1: Santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Resim 10.C.1. Olgu1. Başlangıç İnfrared (sağ) Resim 10.C.2. Olgu1. Başlangıç FOF görüntüsü(sağ) ix

11 Resim 10.C.4. Olgu1. Son FOF görüntüsü(sağ) Resim 10.C.5. Olgu1. Başlangıç İnfrared (sol) Resim 10.C.6. Olgu1. Başlangıç FOF görüntüsü(sol) Resim 10.C.8. Olgu1. Son FOF görüntüsü(sol) Resim 10.D.4. Olgu1.Son sokt görüntüsü (sol) Resim 11.A. Maküler 5-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Resim 11.B. Santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Resim 11.C.1. OlgU2. İnfrared (sağ) Resim. 11.C.2. Olgu2. FOF görüntüleme (sağ) RESİM.11.D.1. Olgu2: sokt görüntüsü (sağ) Resim 11.C.3. Olgu2. İnfrared (sol) Resim 11.C.4. Olgu2. FOF görüntüleme (sol) Resim 11.D.1. Olgu2. sokt görüntüsü (sol) Resim 12.B. Olgu 3. Santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Resim 12.C.1. Olgu 3. İnfrared (sol) Resim 12.C.2 ve 12.C.3. FOF görüntüleme (sol) Resim 12.D.1. Olgu 3. sokt görüntüsü x

12 1.GİRİŞ Antimalaryal ilaçlar; yavaş salınımlı antiromatizmal ilaç grubuna dahil, zayıf antiinflamatuar ve immunmodülatuar ajanlardır (1). Hidroksiklorokin ve klorokin; penisilamin, altın, levamizol ve sistemik steroidlerden daha az toksik etkiye sahip olduklarından ve daha iyi tolere edildiği için romatoloji ve dermatoloji kliniklerinde yaygın olarak kullanılmaktadır (2). Bu ilaçlar, özellikle son yıldır romatoid artrit (RA), diskoid lupus eritematozus (DLE), sistemik lupus eritematozus (SLE) ve diğer otoimmün hastalıkların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadırlar (3). Klorokin ve hidroksiklorokin melanotropik olduklarından, retina pigment epiteli (RPE), iris/siliyer cisim gibi melaninden zengin dokularda birikir. Bu ilaçların retinaya olan toksik etkilerinin mekanizması halen tam olarak anlaşılmamıştır. Hayvan çalışmalarında, ilk kanıtlar ganglion hücre tabakası üzerine toksik etkili olduğunu göstermiştir (4). Fakat histolojik çalışmalarda, perifoveal fotoreseptör harabiyeti saptanmış olup bunun RPE fonksiyonudaki bozulmaya sekonder gelişebileceği düşülmüştür. Yapılan son çalışmalarda, klorokin/hidroksiklorokinin RPE nin lizozomal fonksiyonlarını bozarak lipofuskin birikimine neden olduğu ve retinal toksisite oluşturduğu gösterilmiştir (5,6,7). Retinal toksisite klinik olarak, maküler bölgede granüler pigment değişikliği ya da tipik oval bir depigmentasyon bandın bir pigmentasyon halkası ile çevrelenmesi ile oluşan "bull s eye" (hedef tahtası) makülopati şeklinde kendini gösterir. Erken evre değişiklikler ilacın kesilmesi ile kaybolabilirken, daha ileri evredeki değişiklikler ilaç kesilse bile geri dönüşümsüz olabilir. Retina üzerine toksik etkisi olan antimalaryal ilaçların retinadaki olumsuz fonksiyonel etkilerinin erkenden saptanması önemlidir. Bu nedenle bu hastalarda ilaç kullanımının, geri dönüşümsüz bulgu olan "bull s eye" makülopati ortaya çıkmadan, erken toksik sonlandırılması gereklidir. 1

13 Prospektif bir çalışma olan bu araştırmada, uzun dönem (5,49±4,59 yıl) hidroksiklorokin kullanan hastalarda, retinal toksisite açısından risk faktörleri belirlenmeye çalışıldı. Hidroksiklorokin retinopatisinin erken tanısında; maküler ve santral görme alanı, İnfrared ile birlikte fundus otoflöresans ve optik koherens tomografi gibi görüntüleme yöntemleri karşılaştırıldı. Takip süresince, spektral optik kohorens tomografi (sokt) ile maküler kalınlık değişimleri ölçülerek karşılaştırıldı. 2

14 2. GENEL BİLGİLER 2.1. TANIM Toksik retinopatiler, sistemik olarak kullanılan bir grup ilacın yol açtığı retina hasarını tanımlamak için kullanılan bir terimdir. Fakat bu durumlar nisbeten nadir olarak görülürler. Birtakım bilinmeyen maküler pigmenter bozuklukları ve kristal depolanması görüldüğü zaman toksik retinopati olarak değerlendirilir. Toksik retinopatinin teşhis edilmesi, hastayı zehirli ajanlara maruz kalmaktan kurtarır. Toksik ilaçlar, oluşturdukları retinal hasarın tipine göre aşağıdaki gibi gruplandırılırlar. Retina ve retina pigment epiteli hasarı yapanlar: Klorokin deriveleri Klorokin Hidroksiklorokin Kinin sülfat Fenotiyazinler Tioridazin Klorpromazin Klofazimin Deferoksamin Kortikosteroidler Sisplatin ve karmustin (BCNU) Vasküler hasar yapanlar: Kinin sülfat Sisplatin ve karmustin (BCNU) Talk 3

15 Oral kontraseptifler Aminoglikozidler İnterferon Ergot alkoloidler Kistoid maküla ödemi yapanlar: Epinefrin Nikotinik asit Latanoprost Retina katlantıları (foldlar) oluşturanlar: Sülfanomidler Asetozolamid Etoksizolamid Hidroksiklorotiazid Metronidazol Kristalin retinopatiye yol açanlar: Tamoksifen Kantaksantin Metoksifluran Talk Nitrofrantoin Üveit yapanlar: Rifabutin Sidofovir Diğer çeşitli bozukluklara yol açanlar: Digoksin Metanol 4

16 2.2. ANATOMİ Retina; ora serratada 0,1 mm, ekvatorda 0,2 mm optik sinir yakınında 0,56 mm kalınlığında olan ince saydam bir dokudur. İç yüzeyi vitreus korteksi ile temasta olup, dış yüzeyi ise retina pigment epiteli (RPE) ile temastadır. İkisi arasında subretinal alan denilen potansiyel bir boşluk bulunur. Periferde duyu retina ora serrataya uzanır ve pars plana bölgesinde pigmentsiz silyer epitel olarak devam eder. Retina, komşu pigment epiteli ve altındaki skleranın şeklini alsa bile, pigment epiteline sadece optik disk ve ora serratada yapışıklık gösterir. Diger bölgelerdeki yapışıklıklar zayıftır (8). Retinada fotoreseptörler en dışta, bipolar hücreler (1.nöron) ortada ve ganglion hücreleri (2.nöron) ise en içte yer alırlar. Bu hücreler arasındaki sinaptik bağlantılar, retinadaki pleksiform tabakaları oluştururlar Maküla Lutea Retina arka kutbunun ksantofil pigmenti içeren kısmıdır. Anatomik olarak; umbo, foveola, fovea, parafovea ve perifovea gibi kısımlara ayrılabilirler (Resim 1). Temporal vasküler arkadlar sınır olarak kabul edildiğinde, makülanın çapı yaklasık 5-6 mm dir. Fovea; optik sinir başı merkezinden 4,0 mm temporal ve 0,8 mm aşağısında yaklaşık 1,5 mm çaplı alandır. Foveada 2. ve 3. Nöronların yana itilmesine bağlı olarak 22 derecelik bir konkavite oluşur (clivus). Foveada ortalama retina kalınlığı 0,25 mm dir; bu da kabaca komşu arka kutup retina kalınlığının yarısıdır. Foveada sinir lifi, ganglion hücre ve iç pleksiform tabakalar yoktur. İç nükleer tabaka, fovea kenarında iki sıra hücre şekline azalır. Foveanın santral 0,57 mm çaplı bölgesi sadece konilerden ibarettir. Konkavitenin kenarına doğru bazal membran kalınlığı artmaya başlar ve 5

17 fovea kenarında maksimuma erişir. Fovea kenarı, biomikroskobik olarak iç limitan membranının oluşturduğu halka şeklinde refle olarak gözlenir. Bu bölgenin genisliği 1500 μm kalınlığı ise 0,55 mm dir. Foveanın içinde, retinal damarların bulunmadığı alan μm genişliğinde foveal damarsız bölge (foveal avasküler zon/faz) olarak bilinir. Bu bölge, flöresein anjiografide mirengi noktası olarak önemlidir (9). Resim 1. Anatomik maküler bölgeler; 1- Fovea 2- Parafovea 3- Perifovea Foveola 350 μm çaplı ve 150 μm kalınlıgında yalnız konilerin yer aldığı avasküler çukurluk olup, kapillerlerin olusturduğu bir halka ile çevrelenir. Foveola nın merkezine umbo ismi verilir ve en keskin görmeyi sağlayan bölüm olup çapı μm dir; bu bölgede koni dansitesi çok yüksektir (mm 2 de koni mevcuttur). Foveolada 1. ve 2. nöronlar kenara itildiğinden dış pleksiform tabakadaki lifler, iç nükleer tabakayı olusturan hücrelerin uzantıları ile sinaps yapmadan önce iç limitan membrana paralel seyrederler. Yani bu bölgede dış pleksiform tabakaya ait hücresel uzantıların yatay seyri ile Henle tabakası oluşur (Resim 2). 6

18 Resim 2. Foveanın enine kesiti; histolojik olarak retina katlarının şematik görünümü Parafovea Foveayı çevreleyen 0,5 mm genişliğinde bölgedir. İç retina tabakasında, özellikle iç nükleer ve ganglion hücre tabakasında belirgin hücre artısı ile karakterizedir. Bu bölgede, 4 6 tabaka ganglion hücreleri ve 7 11 tabaka bipolar hücreler ile retinanın normal yapısı gözlenmektedir. Parafoveada koni ve basil fotoreseptörlerinin oranı eşittir Perifovea Maküla bölgesinin periferik zonudur. Parafoveayı çevreleyen 1.5 mm genişliginde bir kuşaktır (Resim 1). Çok sayıda ganglion hücre tabakası ve 6 tabaka bipolar hücre tabakası içerir. Fovea merkezinden 2.75 mm mesafeye kadar uzanır. Burada ganglion hücre tabakası tek nükleuslu tabaka halindedir. Bu bölgede koni-basil oranı 1/2 dir (8,9). 7

19 2.2.2.Fotoreseptörler ve Retina Pigment Epiteli RPE, Bruch zarı ile retina arasında bulunan, nöroektodermal kökenli, tek katlı, altıgen şekilli pigmente küboidal hücrelerden oluşmuş bir tabakadır. RPE nin apikal kısmı, fotoreseptör hücre tabakasına komşu olup, sıkı ilişki içinde bulunur. Her bir RPE hücresinin apikal kısımlarındaki villöz çıkıntılar, fotoreseptör hücrelerinin dış kısmını sarar. Bu sıkı bağlantı yapıları, dış retina/kan bariyerini oluşturur. RPE hücrelerinin, fotoreseptör hücrelerin dış kısmından atılan disk ve zarları sürekli olarak sindiren fagositik bir işlevi vardır. Dökülen kısımlar hücre içine alınıp, lizozom olarak bilinen sitoplazmik organel enzimlerinin faliyeti ile aşamalı olarak sindirilir (9). Yaşlanma ile birlikte veya toksik etki ile, RPE hücrelerinin sayısında ve fonksiyonunda azalma meydana gelir. Buna bağlı olarak, kalan RPE hücreler üzerindeki yük artmakta ve zamanla artık materyaller tam olarak metabolize edilemediğinden RPE hücre sitoplazmasında birikmektedir. Retina pigment epitelinde biriken bu fagozomal partiküller lipofüksin granülleri olarak adlandırılmaktadır. Hücrelerde lipofüksin miktarının artması, hücre sitoplazmasını daraltarak metabolizmayı bozmakta ve hücrelerin apoptozisine neden olmaktadır. Antimalaryal ilaçlara bağlı toksisitenin etyolojisinde, bu RPE hücre hasarı ve buna ikincil olarak gelişen fotoreseptör kaybının etkili olduğu gösterilmiştir (5,6,7) ANTİMALARYAL İLAÇLAR 1950 yılından beri antimalaryal ajan olan klorokin ve hidroksiklorokin; SLE, RA, Sjögren sendromu ve diğer bağ dokusu hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır (3) Klorokin Fosfat ve sülfat tuzları halinde kullanılır. Karaciğer, böbrek, dalak, akciğer ve lökositlerde yüksek konsantrasyonda depolanır. Oküler 8

20 dokulardan özellikle koroid, retina pigment epiteli, siliyer cisime ve derideki melanin içeren hücrelere kuvvetli bağlanır. Yarı ömrü doza bağlı olarak saattir; 1 2 saat içinde serumda maksimum konsantrasyonlara ulaşır. Karaciğede yıkılarak; %10 u feçesle, %50 60 ise idrarla atılır Hidroksiklorokin Klorokin gibi 4-aminokinolin türevi antimalaryal ilaçtır. Klorokinin yan zincirinin ucuna eklenmiş tek bir hidroksil grubu ile farklılık gösterir (Şekil 1). Hidroksi grubu, hidroksiklorokinin kan retina bariyerini geçmesini sınırlandırarak hidroksiklorokinin oküler toksisitesinin az olmasını sağlar (3). Yan etkilerinin çok daha düşük olması nedeniyle artık günümüzde hidroksiklorokin kullanılmaktadır. Hidroksiklorokin de karaciğerde yıkılır ve %70 oranında idrar ile metabolize olmadan atılır. Hidroksiklorokin preparatları (Quensyl, Plaquenil) 200 mg lık tabletler şeklindedir ve günlük doz mg arasında değişir. Tedaviye 200 mg ile başlanır ve doz yavaş yavaş yükseltilir. Fakat genelde 400mg üzerine çıkılmaz. Şekil 1. Klorokin ve Hidroksiklorokinin moleküler yapısı. Üstte 315 dalton molekül ağırlığında klorokinin yapısı, altta ise 335 dalton molekül ağırlığında hidroksi gruba sahip hidroksiklorokinin molekül yapısı izleniyor. 9

21 Antimalaryal İlaçların Oküler Yan Etkileri Oküler yan etkiler en çok kornea, siliyer cisim, lens ve retinada izlenir. Bunların dışında ender olarak, ekstraoküler kaslarda felç, kirpiklerde beyazlanma gibi komplikasyonlara neden olduğu bilinmektedir (11) Kornea Kornea epitelinde sınırlı, diffüz noktasal opasiteler veya çizgilenmeler şeklinde izlenen keratopatiye neden olabilir. Korneal depozitler tedavinin ilk 3 haftasında erkenden izlenebilir, genelde geri dönüşümlü olup zararsızdır (12) Siliyer cisim Akomodasyon bozukluğu ve görme bulanıklığına neden olur. Bu etki doz bağımlı olup, ilacın kesilmesi ile geri dönüşümlüdür Lens Klorokin kullanan hastalarda noktasal arka kapsül opasiteleri %20-40 oranında gösterilmiştir. Hidroksiklorokin kullananlarda bu komplikasyonun görülmediği belirtilmiştir (12) Retina Antimalaryal ilaçlar doz ile bağımlı olarak, özellikle koroid ve retina pigment epitelinde aşırı olarak birikerek RPE ve fotoreseptör hasarına neden 10

22 olur. En ciddi yan etkisi retinopati olduğu için, yapılan çalışmalar ve takipler daha çok bunun üzerinde yoğunlaşmıştır. Retinal toksisite premakülopati ve gerçek makülopati olarak sınıflandırılır. Keratopati, siliyer cisim tutulumu ve lens opasiteleri daha çok görülmesine rağmen zararsızdır KLOROKİN/HİDROKSİKLOROKİN MAKÜLOPATİSİ Patogenez İlaçlar, tipik olarak kan/beyin bariyerinin benzeri olan kan retina bariyerini geçerek, retina ve koroid dolaşımı yoluyla nöronal retinaya ulaşmaktadır. Zengin koroidal kapiller ağla çevrelenen bu bariyer, retina pigment epitel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılardan ve bazal membrandan oluşmaktadır. Kan/retina bariyerinin retina komponenti, retina kapiller duvarı ve nöronal yapıları vasküler yapılardan ayıran çevresindeki glial hücrelerden oluşmaktadır. Pasif permeabilitenin yanısıra, aktif transportla geçiş bu kompleks yapıda gerçekleşir. Klorokinin melanine bağlanarak etki etmesi nedeniyle, RPE de birikip dış kan/retina bariyerini bozarak toksik etkiye neden olduğu hipotezi önceki yıllarda kabul görmüştür. Fakat Reines ve arkadaşları, klorokinin retina pigment epiteli ve melanine bağlanmasına rağmen, kan/retina bariyerini oluşturan RPE ve retina damarlarının endotel hücreleri normal iken kan/retina bariyerinde etki oluşturmadığını göstermiştir (11,13). Hayvan çalışmalarındaki ilk kanıtlar ise, bu ilaçların ganglion hücre tabakası üzerine toksik etkili olduğunu göstermiştir (4). Fakat histolojik çalışmalarda, perifoveal fotoreseptör harabiyeti de saptanmıştır. Yakın geçmişte yapılan çalışmalar, antimalaryallerin RPE deki lizozomal fonksiyonları bozarak lipofuksin oluşumuna yol açtığı ve bu lipofuksin birikiminin de, retinanın toksik hasarında etkili olduğunu gösterilmiştir (5,6). Mahon ve arkadaşları hayvan modelinde, RPE de içerisi kon fotoreseptör 11

23 artıkları ile dolu otofajik granül birikimini göstererek, fotoreseptör hasarının lizozomal fonksiyon bozukluğuna sekonder geliştiğini belirtmiştir (7) Makülopati İnsidansı Genel olarak klorokin kullanımının hidroksiklorokin kullanılmasına göre artmış makülopati riski ile birlikte olduğu kabul edilir. Klorokin makülopati insidansı %7,4 olarak bildirilmiştir (14). Buna karşılık hidroksiklorokin makülopatisinin gerçek insidansı tartışmalıdır. Makülopatinin tanımı ve tesbiti için kullanılan yönteme bağlı olarak, hidroksiklorokin makülopatisi insidansı %1 ile %40 arasında bildirilmiştir (15). Mackenzie geniş popülasyon temelli çalışmasında 6,5mg/kg dan daha az hidroksiklorokin alanlarda makülopati riski olmadığını rapor edilmiştir (16). Mantyjarvi, 63 hastanın sadece bir tanesinde (%1,6) hidroksiklorokin makülopatisi tanımlamıştır (17). Berstein, 10 yıldan kısa süreli 6,5 mg/kg/gün den az hidroksiklorokin tedavisi alan ve herhangi bir böbrek hastalığı olmayanlarda retinopati gelişimi riskinin düşük olduğunu savunmuştur. Günümüzde genel popülasyonda rapor edilen hidroksiklorokin makülopati insidansının %1 ler civarında olduğu kabul edilmektedir (18) Risk Faktörleri Makülopati oluşumunda etkili parametreler şunlardır (19,20): 60 yaş ve üstü Tedavi süresi Günlük ilaç dozu ( 400mg/gün, 6,5mg/ideal kilo/gün) Kümülatif ilaç dozu (toplam kullanılan ilaç miktarı) ( 460 gram) Böbrek veya karaciğer hastalığı İlave retinal hastalık bulunması Aşırı kilo 12

24 Amerikan Oftalmoloji Akademisi, 6,5mg/kg/gün den daha az dozda ilaç kullanımını önermektedir (19). Optimal dozun hesaplanmasında, yağsız (ideal) vücut ağırlığının hesaplanması oldukça önemlidir (17). Bu yüzden obezite bir risk faktörü teşkil eder (19). Son çalışmalarda da, kümülatif dozun toksisitede en etkili parametre olduğu üzerinde durulmuştur (22). Amerikan Oftalmoloji Akademisi en son revize ettiği risk faktörlerinde, kümülatif dozun 460gr ı geçilmesiyle riskin arttığını belirtmiştir (20). Klorokine bağlı toksisite, 3,5mg/kg/gün (200mg/gün) daha yüksek olduğunda gelişir. Total dozun g arasında olması genellikle oküler toksisite gelişimi ile beraberdir (19). Tedavi süresi de toksisite gelişme riski açısından önemlidir. Beş yıldan önce risk çok azdır; yedi yıldan sonra risk artar ve toksisite riski 10. yılda %1 e, 20 yılda ise %3 e yükselir (20). Böbrek ve karaciğer fonksiyonları, toksisite gelişimi ile ilişkili faktörler olup, günlük dozdan daha az önemlidir (2). Karaciğer ve renal yetmezliği olan hastalarda artmış ilaç retansiyonu nedeni ile retinopati gelişme riski artabilir (Tablo 1). Yaşlı hastalar, azalmış ilaç klerensi ve artmış birikimden dolayı klorokin ve hidroksiklorokin toksisitesine daha duyarlıdır (23). Johnson ve Vine 47 hastalık serilerinde, 60 yaşın altında hiçbir hastada hidroksiklorokin makülopatisi saptamazken; 60 yaşın üstünde 13 hastada bulmuştur (24). Aynı zamanda başka bir retinal hastalığı olan hastalar yüksek riskli gibi görünmekte ise de, hangi retina hastalıklarının daha önemli olduğu bilinmemektedir (19). 13

25 Tablo 1. Makülopati gelişmesinde düşük ve yüksek risk kriterleri (HCQ: Hidroksiklorokin, CQ: Klorokin) KRİTER Doz Kullanım süresi (yıl) Kümülatif doz (gr) Vücut yapısı Renal/karaciğer hastalığı Birlikte olan retina hastalığı Yaş (yıl) DÜŞÜK RİSK <6,5mg/kg HCQ <3mg/kg CQ <5 <460gr Normal Yok Yok <60 YÜKSEK RİSK >6,5mg/kg HCQ >3mg/kg CQ >5 >460gr Obez Var Var > Semptomlar Şikayetler genelde santral veya parasantral skotomlarla ilgilidir. Diğer semptomlar ise; fotofobi, gece körlüğü ve fotopsidir. Fakat makülopatisi olduğu halde, hastalar asemptomatik de olabilir (25) Klinik bulgular ve evreler Makülopati öncesi Görme keskinliğinde azalma olmaksızın makülada birkaç pigmenter beneklenme görülür. Görme alanında başlangıçta parafoveal 4 0 ve 9 0 arasındaki bölgede kırmızı hedefe karşı gelişmiş skotomla karakterizedir. İlaç kesildiğinde genellikle değişiklikler tamamen geriler ve skotom da kaybolur. 14

26 Yerleşmiş Makülopati Görme keskinliği hafifçe azalmıştır (0,7 dan 0.5 e kadar). Fovea refle kaybı ve retina pigment epiteli atrofisinden kaynaklanan hafif bir parafoveal halo ile karakterizedir. Beyaz hedefe karşı gelişen santral skotom da oluşabilir. İlaç kullanımı kesildiğinde bu değişiklikler daha fazla ilerleme göstermez Hedef Tahtası Makülopati Görme keskinliğinde orta düzeyde azalma (0,4 den 0,2 e kadar), makülada granüler hiperpigmentasyon, bunun etrafında konsantrik depigmentasyon, en dışta ise hiperpigmente halka ile karakterizedir. Bu hipopigmentasyon, flöresein anjiogramda RPE pencere defekti sebebiyle hiperflöresan alan olarak görülür (Resim 3.A ve 3.B). İlaç kesilse dahi, bu evrede daha da ilerleme gösterebilir (12,26). A B Resim 3. Hedef tahtası makülopati evresi. A- Fundus fotoğrafı B- Fundus Flöresein anjiografisi 15

27 Ağır makülopati Görme keskinliğinde belirgin bir azalma (0,2 den 0,1 e) ile birlikte, geniş bir RPE atrofisiyle seyreden, foveada pseudo-hole görünümü ile karakterize bir evredir Terminal Makülopati Görme keskinliğinin ileri derecede azaldığı ve belirgin RPE atrofisine bağlı büyük koroid damarlarının izlendiği evredir. Retina arteriollerinde incelme ve periferik retinada diffüz pigmenter dejenerasyon gelişebilir Retinal Toksisitenin Erken Tanısı Antimalaryal ilaçlara bağlı retina toksisitesinin erkenden tespit edilmesi önemlidir. Ancak günümüzde toksisite gelişmeden, erken tanı için herhangi bir altın standart klinik test mevcut değildir. Takiplerde hedeflenen amaç, erken toksisitenin tesbit edilmesidir. Bunun için birçok yöntem önerilmektedir. Bunlar; Oftalmolojik Muayene Tashihli görme keskinliği ölçümü yapılmalıdır. Retinanın periferini ve vasküler yapıyı da içeren dikkatli bir fundus muayenesi, erken makülopatinin tespit edilmesi için önemlidir (19). Özellikle erken fundus değişiklikleri nonspesifik olduğunda, kalıcı hasar oluşmadan tesbit edilemeyebilir (14,27). 16

28 Renkli Görme Değerlendirilmesi Ishihara renk testinde renk görme bozukluğu, ileri dönem, geri dönüşü olmayan makülopatinin göstergesi olarak belirtilmektedir (12). Son yapılan çalışmalarda da, renkli görme testlerinin toksisitenin erken tanısında yararlı olmadığı gösterilmiştir (20). Erkek hastalarda toksik makülopati ile karışmaması için, konjenital renk körlüğünü dışlamak amacıyla ilk muayenede renk görme testi de yapılmalıdır (19) Amsler Grid Testi Amsler grid testinin avantajları; tekrarlanabilir, hızlı, kolay, ucuz olması ve kopere hastaların kendi kendilerine uygulayabilmesidir (14). Hastaya evde uygulaması için Amsler grid kartı verilerek takip sürecine katılımını sağlamak tedavinin önemli bir parçasıdır. Hastaların bu testi aylık olarak kullanmaları önerilmelidir. Eğer bu test ile herhangi bir değişiklik tesbit edilirse, önerilen kontrolden daha önce gelmeleri konusunda uyarılırlar. Bazı araştımacılar Humphrey 10-2 görme alanı testini pahalı ve zaman alıcı olarak bulurlar; ancak Amsler grid deki değişikliklerin doğrulanması için kullanılması gerektiğini savunurlar (28). Fakat son yapılan çalışmalarda, Amsler grid testinin toksisitenin erken tanısında yararlı olmadığı gösterilmiştir. Hasta takibinde, santral görme alanı incelemesinin daha değerli olduğu saptamıştır (20) Görme Alanı Testi Statik perimetri, herhangi bir noktada retinanın duyarlılığını ölçmek için geliştirilmiş bir yöntemdir. Hasta görünceye kadar parlaklığı arttırılan test objeleri ile, retinanın istenilen kısımlarının duyarlılık eşiği elde edilir (29). Humprey 10 2 statik perimetri, antimalaryal ilaçların retina toksisitesinin 17

29 saptanmasında günümüzde yaygın olarak kullanılmaktadır. Fundoskopik değişimlerden önce, paramaküler foksiyon kaybını gösteren bilateral parasantral görme alanı defekti, antimalaryal ilaçların toksik etklerinin ortaya çıkarılmasında oldukça önemlidir (30) (Resim 4). Toksik maküler hasarı göstermede, 5 derecelik alanı tarayabilen ve normal görme alanına göre 3 kat daha hassas olan maküler görme alanı önerilmektedir. Toksisitenin erken dönemde tespiti için, test objesi olarak kırmızı stimulusun seçilmesi önerilmektedir (29). Buna rağmen, görme alanı ile erken olgularda toksisitenin tesbit edilmesi zor olabilmektedir. Yapılan son çalışmalar, erken dönem toksisiteyi saptamada multifokal elektroretinogram (merg), Spektral optik kohorens tomografi (sokt) ve Fundus otoflöresans (FOF) görüntülemenin daha üstün olduğunu göstermiştir (20). Resim 4. Humprey 10 2 santral görme alanında bilateral süperior parasantral skotom 18

30 Fundus Flöresein Anjiografisi Bu test ile; skotom oluşumu, görme kaybı veya maküler beneklenme oluşumundan sonra bozukluklar saptanabilir (31). Bunun için erken toksik retinopatinin tesbitinde floresein anjiografi yaralı değildir. Ancak görme alanı testinde zorlanan hastalarda ve diğer makülopati yapan nedenlerin dışlanmasında yararlı olabilir (14) Elektrofizyolojik Testler Antimalaryal ilaçlara bağlı retinal hasarın saptanmasında EOG ve ERG nin değerli olabileceğini kanıtlayan veri yoktur (19). Yakın geçmişte yapılan çalışmalar, antimalaryal ilaç kullanan hastalarda multifokal ERG nin (merg) toksik retina hasarı gelişmeden, retina fonksiyon değişimlerinin erkenden belirlenmesinde çok duyarlı bir yöntem olduğunu göstermiştir (32,33,34). Klorokin ve hidroksiklorokin toksisitesine özgü en karekteristik merg bulguları, parafoveal P1 amplitüdünde azalma ve N1 ve P1 oluşma zamanında gecikmedir (33,35,36). Kellner ve arkadaşları da merg ile, perisantral, santral ve yaygın amplitüd azalması saptanmıştır (37) (Resim 5). Resim 5. A- Normal merg B- Perisantral amplitüd azalması C- Santral amplitüd azalması D- Yaygın amplitüd azalması 19

31 Spektral Optik Koherens Tomografi (sokt) Biyolojik dokulardan mikron çözünürlüğünde (1-3 μm) tomografik kesitler almak için kullanılan OKT, invaziv olmayan bir görüntüleme tekniğidir. Optik Koherens Tomografi de ışık kaynağından gönderilen ışınlar ikiye ayrılarak biri referans aynasına, diğeri ise oküler yapılara gider. Oküler yapılardan yansıyan ışık ile referans ışık arasındaki zamansal fark ölçülür ve dokuların tomografik kesitleri oluşturulur. Bu yöntemle dokuların yansıtma özelliğine göre elde edilen gri skala görüntüleri, bilgisayar programı ile renkli OKT görüntülerine dönüştürülür. Renklendirme sonucu, gri skalada beyaz görünen retina pigment epiteli ve sinir lifi tabakası gibi yüksek yansıtma özelliğine sahip dokular sarı-kırmızı, fotoreseptör tabakası gibi orta derecede yansıtma özelliğine sahip dokular mavi, vitreus gibi düşük yansıtma özelliğine sahip dokular ise lacivert-siyah olarak görüntülenir (38). Retinanın arka sınırı, yüksek yansıtıcılıkta kırmızı renkli geniş bir bant ile temsil edilen retina pigment epiteli-koriokapillaris kompleksidir. Bu iki tabaka birbirine çok yakın olduğundan, OKT de ayrı ayrı izlenmezler. Bu kırmızı bandın hemen üzerinde düşük yansıtıcılıkta fotoreseptör tabakası bulunur. Bunun da üzerinde ise nörosensöryel retinanın orta ve düşük yansıtıcılıktaki diğer tabakaları bulunur (38). Fotoreseptörlerin dış ve iç segmentleri farklı optik yansıtıcılıkta olduklarından, bunun sınırı ince bir kırmızı çizgi şeklinde, RPE-koriokapillaris komponentinin oluşturduğu dış hiperreflektif kırmızı bandının önünde bulunur. Bu çizgi IS/OS bandı olarak adlandırılır (İnner segment/outer segment). OKT; tekrarlanabilir olması, retina tabakaları hakkında ayrıntılı morfolojik bilgi sağlaması, retina kalınlık ölçümü gibi kantitatif analiz yapılmasına olanak vermesi gibi avantajları nedeniyle, bir çok retina hastalığında olduğu gibi hidroksiklorokinin makülopatisinin tanı ve takibinde de önemli yere sahiptir. 20

32 Hidroksiklorokin makülopatisinde OKT bulguları; hafif retinopati evresinde foveal IS/OS bandının korunmasına rağmen, perifoveal IS/OS bandında kayıp ve dış nükleer tabakada incelmedir (39) (Resim 6). Resim 6. Hidroksiklorokin makülopatisi erken döneminde perifoveal IS/OS bandında kesiklik Daha ileri olgularda; IS/OS bandında daha ağır buruşukluk, foveal fotoreseptörlerde incelme, pigmentasyona bağlı düzensiz yansımalar görülür (resim7.a). Ağır makülopati olan olgularda ise, IS/OS bandında tümüyle kayıp, foveal fotoreseptörlerde kayıp vardır. Yaygın RPE atrofisine bağlı olarak koroide gelen ve yansıyan laser ışını artmıştır (back scatter) (40) (resim7b). Resim 7. A: İleri evre Bull s eye makülopati evresi Resim 7.B: Ağır makülopati evresi 21

33 Fundus Otoflöresansı (FOF) Flöresans; bazı moleküllerin belli bir dalga boyundaki ışıkla uyarılması sonucunda daha uzun bir dalga boyunda ışık yayması olarak tanımlanmaktadır. Otoflöresans ise, herhangi bir boya verilmeksizin gözdeki yapılardan flöresan ışık yayılımı olarak tanımlanabilir. Gözdibinde otoflöresans özelligi olan moleküllerin (florofor) bulunması nedeniyle, filtreler yardımıyla boya verilmeden fundus görüntüleri elde edilebilir. Bu metoda FOF görüntülemesi denmekte olup, gözdibi görüntülenmesinde yeni sayılabilecek bir yöntem olarak son yıllarda kullanıma girmiştir (41,42). Fundus otofloresansı denilince genellikle, fundusun 488nm dalga boyundaki mavi ışık ile uyarılmasına dayanan görüntüleme yöntemi anlaşılmaktadır. Lipofuksin, 488nm dalga boyundaki ışık ile elde edilen otoflöresansın ana kaynağıdır. Retina pigment epitelinde biriken lipofuksin, asıl olarak fotoreseptör dış segmentlerinin tam olmayan yıkımı sonucu oluşur (43). Normal bir gözden elde edilen FOF görüntülemesinde, optik disk ve retina damarlarında otoflöresans olmadığı görülmektedir (Resim 8.A). Bunların nedeni, optik diskte RPE bulunmaması ve retina damarlarının pigment epitelini ve koroidi örtmesidir. Makülada luteal pigmentlerin varlığı, blokaj etkisiyle FOF da hipootoflöresansa neden olur. Fundusun geri kalan bölgelerinde, RPE de varolan lipofuksin sebebiyle otoflöresans izlenmektedir. Flöresein anjiyografideki terminolojiye benzer şekilde, otoflöresans görüntülemelerinde hipootoflöresans ve hiperotoflöresans terimleri kullanılmaktadır. Eger bir retina alanındaki otofloresans çevresindekinden daha az ise hipootoflöresan, fazlaysa hiperotoflöresan olarak adlandırılır. Anormal hipootoflöresans, RPE / koroid atrofisine veya blokaja (örn. Retina hemorajisi) bağlı oluşurken; hiperotoflöresans, RPE nin artmış metabolik aktivitesine veya artmış melanin içeriğine ikincil oluşur. Hidroksiklorokin toksisitesinin patogenezinde de, RPE içerisindeki lizozom hasarı ve dolayısı ile lipofuksin birikimi etkili olmaktadır. Bundan dolayı, RPE deki lipofuksin karakterine göre görüntü verebilen FOF, toksisitenin erken tanısında ve takibinde en önemli görüntüleme yöntemi olmuştur. 22

34 Hidroksiklorokin makülopatisinde gelişen FOF bulguları şunlardır: Başlangıç evrede, perifoveal halka şeklinde artmış otoflöresans (Resim 8.B) İleri evrede, perifoveal benekli şekilde otoflöresans azalması (Resim 8.C) Hastalığın daha da ilerlemesiyle RPE atrofisine bağlı perifoveal geniş hipootoflöresans alan (Resim8.D) Ağır retinopati evresinde ise, arka kutupta benekli hipootoflöresans ve buranın etrafını çevreleyip arkadlara uzanan hipootoflöresans beneklenme izlenir (Resim 8.E) (37). Resim 8. Hidroksiklorokin makülopatisinde FOF görüntüleme; A- Normal FOF; B- başlangıç evre; C,D- İleri evre; E- Ağır retinopati evresi 23

35 Antimalaryal Tedavi Toksisitesinin Takibi Antimalaryal ilaçları kullanan hastaların takip sıklığı için fikir birliği mevcut değildir. Ruiz ve Saatci, hidroksiklorokin kullanan hastaların başlangıç görme alanı, renkli görme ve renkli fundus resminden sonra 9-12 ay aralıklar ile takibini önermektedir (44). Warner ise; ilk beş sene senede bir, daha sonra altı ayda bir oftalmolojik muayene önermektedir (45). Morsman ve Morand ise, hidroksiklorokin kullanan hastalarda takibin gerekli olmadığını savunmuşlardır (46,47). Amerikan Oftalmoloji Akademisi (AAO) tarafından; ilaç başlangıcında, başlangıç oftalmolojik muayene ve görme alanı testinin yapılması, ikinci kontrolün 5 yıl sonra olması, sonrasında da yıllık oftalmolojik muayene ile görme alanı testinin yapılması önerilmiştir. Görme alanında parasantral skotom saptanan hastaların ve/veya yüksek risk faktörlerine sahip hastaların takibinde, daha hassas yöntemler olan merg, sokt ve FOF yapılması gerektiği bildirilmiştir (20) Toksisitenin Tedavisi Antimalaryal ilaç toksisitesinin giderilmesinde ilacın kesilmesinden daha etkili bir tedavi yöntemi yoktur. İlacın kesilmesi kararı, altta yatan hastalığı takip eden romatolog veya dermatolog ile birlikte verilmelidir. Çünkü ilacın kesilmesi altta yatan hastalığın alevlenmesine yol açabilir. Antimalaryal ilaçların vücuttan yavaş temizlenmesinden dolayı ilacın tam etkinliğinin sonlanması 3-6 ay devam edebilir. Belirgin Bull s eye makülopati veya santral/parasantral skotom varlığında ilaç derhal kesilmelidir. Bu durumda antimalaryal toksik retinopati zayıf ihtimalle düzelebilir. İlacın kesilmesinden 3 ay sonra tekrar muayene edilmeli ve bulgular stabilleşene kadar yıllık muayeneye devam edilmelidir (19). 24

36 3. GEREÇ VE YÖNTEM Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Romatoloji ve immünoloji Kliniği nden, RA, SLE, DLE, Sjögren sendromu ve diğer bağ dokusu hastalığı nedeni ile en az 1 yıldır hidroksiklorokin kullanmakta olan ve göz muayenesi için kliniğimizde konsülte edilen hastalar çalışmaya alındı. Ekim 2008 ile Haziran 2011 tarihleri arasında, toplam 69 hastanın 138 gözü değerlendirildi. Bütün hastalara Snellen eşeli ile tashihli ve tashihsiz görme keskinliği ölçümü yapıldı. İshihara renk testi kitabında yer alan tabloların aydınlık ortamda değerlendirilmesi ile her iki göz için renkli görme bakıldı. Standart ve kırmızı Amsler grid testleri ile, test uzaklığı için uygun refraksiyon düzeltilmesi yapıldıktan sonra, her iki göz değerlendirildi. Biomikroskopik muayenede kornea incelendi. Göz içi basıncı, topikal proparacaine %1 damlatıldıktan sonra Goldmann aplanasyon tonometre ile ölçüldü. Fundus muayenesi, tropikamid %0.5 ve fenilefrin %2.5 damlaları beşer dakika aralıklar iledamlatılarak midriyazis ve siklopleji sağlandıktan sonra, 90 D nonkontakt lens kullanılarak biomikroskop ile yapıldı GÖRÜNTÜLEME YÖNTEMLERİ Çalışmaya dahil edilen her hastaya 6 ay aralarla, maküler görme alanı, fundus otoflöresans ve Spektral optik koherens tomografi ile maküla incelemeleri yapıldı. 25

37 3.1.1.Maküler ve Santral Görme Alanı Görme alanı muayenesi, pupil dilatasyonundan önce test uzaklığı için uygun refraksiyon düzeltilmesi yapıldıktan sonra, Humphrey bilgisayarlı görme alanı II (Carl Zeiss Meditec Inc., Dublin, CA) cihazı kullanılarak otomatikleştirilmiş statik görme alanı testi ile yapıldı. Maküler ve santral görme alanı testi 31,5 asb lik bir arka plan aydınlatma ve kırmızı stimulus boyut III (4mm 2 ) ile eşik değeri 16 noktadan, santralde 5 0 alanı 2 0 lik boşlukla tarayabilen maküler test ve aynı stimulus ile 68 noktadan, santralde 10 0 alanı 2 0 lik boşlukla tarayabilen 10-2 eşik değerinde santral test programı ile yapıldı. Kayıtlar sırasında hasta fiksasyonu ve göz pozisyonları, video göz monitörü kullanılarak gerektiğinde ayarlamalar yapılarak kontrol edildi. Görme alanı sonuçları, yanlış pozitif veya yanlış negatif cevapları %33 veya fiksasyon kaybı %20 olduğunda güvenilmez olarak kabul edilerek test tekrarlandı Fundus Otoflöresans Fundus muayenesi yapıldıktan sonra, Heidelberg retinal anjiografi (II) cihazı ile Konfokal tarayıcı laser oftalmoskop kullanılarak, 488 nm dalga boyunda ve 500nm bariyer filtresi aracılığıyla fundus otoflöresans görüntüleri ve bununla birlikte 820 nm dalga boyunda 500nm bariyer filtresi aracılığıyla kızılötesi (İnfrared) görüntüleri kaydedildi. İnceleme yapılırken, kızıl ötesi modunda fundus netleştirildi; flöresein boyası kullanılmadan FA modunda fundus otoflöresans görüntüleri elde edildi. 26

38 Spektral Optik Kohorens Tomografi OCT III version 4 cihazı (Carl Zeiss Meditec, Humphrey Division, Dublin CA. USA) ile 512x128 macular cube scan modunda makülanın spektral optik koherens tomografik görüntüleri kaydedildi. En az 2 yıldır hidroksiklorokin kullanan 47 hastanın maküler kalınlık ölçümleri, 6 aylık takipler süresince; fovea, parafovea ve perifovea olmak üzere 3 bölgede karşılaştırıldı. OKT cihazının maküler kalınlık analiz programında; 1,0mm lik santral halka foveayı, onu çevreleyen 3,0mm lik halka parafoveayı, bu halka ile onu çevreleyen 6,0mm lik halka arasında kalan alan perifoveayı oluşturur. Parafovea ve perifoveada retinal kalınlıklar süperior, nazal, inferior ve temporal olmak üzere 4 eşit parçaya ayrılmıştır. Bu eşit halkaların ortalaması alınarak, takiplerdeki değişimler birbiriyle karşılaştırıldı (Resim9). Resim 9. OKT cihazında maküler zonlar ve kalınlık analizleri 3.2. HASTA GRUPLARI VE KARŞILAŞTIRILAN RİSK FAKTÖRLERİ Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların detaylı oftalmolojik muayene ve görüntüleme yöntemleri sonucunda; hidroksiklorokin makülopatisi saptanan hastalar, etkilenen grup; hidroksiklorokin makülopatisi saptanmayan hastalar ise, etkilenmeyen grup olarak sınıflandırıldı. Etkilenen ve etkilenmeyen gruplar, olası risk faktörleri açısından karşılaştırıldı. 27

39 Karşılaştırılan olası risk parametreleri; Yaş Cinsyet Altta yatan sistemik hastalık Günlük alınan ilaç dozu Vücut ağırlığına göre günlük ilaç dozu İdeal kiloya göre günlük ilaç dozu - Bayanlar için ideal kilo hesabı (kg): (boy (cm)-1)x Erkekler için ideal kilo hesabı (kg): (boy (cm)-1)x0.9 İlaç kullanım süresi (yıl) Total ilaç kullanım dozu (gr) Nikotin maruziyeti Böbrek ve karaciğer hastalığı öyküsü 3.3. HASTALARIN ÇALIŞMAYA ALINMAMA KRİTERLERİ Hastaların dışlanma kriterleri; bilinen retinal hastalık, üveit, intraoküler basıncın 21 mmhg olması, daha önceden intraoküler basınç artışı hikâyesi veya görme alanında parasantral skotoma neden olabilmesi nedeniyle, klinik olarak glokomatöz optik nöropati bulguları (nöroretinal rimde incelme, çentiklenme, optik diskte ekskavasyon veya hemoraji olması) olması, sokt nin görüntü kalitesini etkilemesi nedeniyle, refraksiyonun ±6 dioptri, silindirik koreksiyonlarının ±3 dioptrinin üzerinde olması, öncesinde intraoküler veya refraktif cerrahi öyküsü olması ve görüntülemeyi engelleyecek ortam opasitesi mevcudiyeti olarak belirlendi. 28

40 3.4. İSTATİSTİKSEL ANALİZLER Tüm istatistiksel analizler Windows SPSS 18 yazılım programı kullanılarak yapıldı. Toksisite riskinin farklı parametrelere göre değerlendirilmesinde Chi-Square ve Mann-Whitney testleri kullanıldı. Maküla kalınlık değişimlerinin karşılaştırılmasında Freidman testi kullanıldı. Hidroksiklorokin makülopatisi düşük sıklıkta rastlandığından, karşılaştırılan gruplar arasındaki sayısal fark oluştu, istatistiksel karşılaştırmanın daha sağlıklı yapılabilmesi için istatistik anabilim dalı ile görüşülerek yukarıdaki testler kullanıldı. 29

41 4. BULGULAR Hasta grubu 57 (%82,6) si bayan, 12 (%17,4) si erkek olmak üzere 69 kişiden oluşmaktaydı. Hastaların ortalama yaşı 50,03±11,37 (23-72) yıldı. Hastaların 34 (%49,3) inde Romatoid Artrit (RA), 16 (%23,2) sında Sjögren Sendromu (SJ), 12 (%17.4) sinde Sistemik Lupus Eritematozis (SLE), 4 (%5,8) ünde Miks Bağ Dokusu Hastalığı (MBDH), 2 (%2,9) sinde dermatomiyozit (DM) ve 1 (%1,4) inde de Ankilozan Spondilit (AS) mevcuttu (Grafik.1). Tablo 2. Hastaların tanılara göre dağılımları ve takip sonunda ilaçtan etkilenme Tanı ETKİLENEN ETKİLENMEYEN Romatoid Artrit (RA) 2 (%66,7) 32 (%48,5) Sistemik Lupus Eritematozis (SLE) 1 (%8,3) 11 (%16,7) Sjögren Sendromu (SJ) 0 (%0) 16 (%24,2) Miks Bağ Dokusu Hastalığı (MBDH) 0 (%0) 4 (%6,1) Dermatomiyozit (DM) 0 (%0) 2 (%3,0) Ankilozan Spondilit (AS) 0 (%0) 1 (%1,5) RA li hastaların onikisi, SLE li hastaların ikisi ve Sjögren sendromlu hastaların biri antimalaryal tedavilere ek olarak immünsüpresif tedavisi de kulanmaktaydı (romatoid artritli hastaların sekizi 7.5 mg/hafta metotreksat, dördü 15 mg/hafta metotreksat kullanmaktaydı. Sistemik Lupus Eritematozuslu iki hasta 7.5 mg/hafta, Sjögren sendromlu hasta 15 mg/ hafta metotreksat kullanmaktaydı). 30

42 Bu çalışmada, 69 hastanın 138 gözü 2,6 yıl prospektif olarak değerlendirildi ve sonuçta 3 hastada hidroksiklorokin makülopatisi saptandı (%4,34) (Tablo 2). Etkilen 3 hasta grubu ile etkilenmeyen 66 hasta grubu risk faktörleri açısından karşılaştırıldı (Tablo.3). Tablo 3. Etkilenen 3 hastanın risk faktörleri RİSK FAKTÖRLERİ Olgu 1 (P.D.) Olgu 2 (N.Ö.) Olgu 3 (M.E.) YAŞ Tedavi Süresi (yıl) 14, Kiloya Göre Günlük İlaç Dozu (mg/kg/gün) 6,5 6,4 5,8 İdeal Kiloya Göre Günlük İlaç Dozu (mg/kg/gün) 6,7 8,0 7,6 Total İlaç Kullanım Dozu (gr) Böbrek veya Karaciğer Hastalığı yok yok yok Erkek hastalarda makülopati saptanmazken, kadın hastaların 3 ünde (%5,3) saptandı (Tablo 3). Cinsiyetin makulopati üzerine etkisi Chi-Square istatistiksel analiz testine göre değerlendirildi ve gruplar arasındaki cinsiyet farkının riske etkisi, istatistiksel olarak anlamsız saptandı (p 0,05). Tablo 4. Hastaların cinsiyet dağılımı ve takip sonunda ilaçtan etkilenme CİNSİYET ETKİLENEN ETKİLENMEYEN KADIN 3 (%5,3) 54 (%94,7) ERKEK 0 (%0) 12 (%100) 31

43 Etkilenen hasta gubunda yaş ortalaması 58,67±7,76 (50-65) iken, etkilenmeyen hasta grubunda yaş ortalaması 49,64±11,37 (23-72) idi. İki grup arasındaki bu yaş farkı, Mann-Whitney U istatistiksel analiz testine göre karşılaştırıldı ve hasta yaşının toksisite üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamsız saptandı (p 0,05) (Grafik.3). ETKİLENMEYEN GRUPLAR ETKİLENEN Grafik 1. Hastaların yaş dağılımı Etkilenen hasta grubunda ilaç kullanım süresi 15,43±5,09 (11-21) yıl iken, etkilenmeyen hasta grubunda 5,04±4,06 (1,5-22,5) yıl olarak saptandı. İki grup arasındaki bu fark Mann-Whitney U testine göre değerlendirildi ve ilaç kullanım süresinin toksisite üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamlı saptandı (p=0,005) (Grafik.4). 32

44 ETKİLENMEYEN GRUPLAR ETKİLENEN Grafik.2: Hastaların ilaç kullanım sürelerinin dağılımı Total ilaç kullanım dozu, günlük ilaç kullanım dozu, vücut ağırlığına göre günlük ilaç kullanım dozu ve ideal vücut ağırlığına göre günlük ilaç kullanım dozu gibi doza bağlı tüm parametreler, her iki hasta grup için karşılaştırıldı (Tablo.4). Tüm parametreler Mann-Whitney U testine göre değerlendirildiğinde, sadece total ilaç kullanım dozunun istatistiksel olarak anlamlı olduğu saptandı (p=0,002). Diğer parametreler için ise, iki grup arasında istatistiksel olarak anlamlı fark bulunamadı (p 0,05) (Grafik.5 ve 6). 33

45 Tablo 5. Hasta grupları ve ilaç kullanım dozu ile ilgili karşılaştırılan parametreler Hastalar Etkilenen Grup Etkilenmeyen Grup p değeri Total ilaç dozu (g) 2222,33±733,76 611,68±468,0 0,003* Günlük ilaç dozu (mg/gün) 400±0,0 ( ) 345,4±89,7 ( ) 0,455 Kiloya göre günlük ilaç dozu (kg/mg/gün) İdeal kiloya göre günlük ilaç dozu (ideal kg/mg/gün) 6,2±0,37 (5,8-6,5) 7,4±0,66 (6,7-8,0) 5,2±1,43 (2,4-9,0) 0,093 6,0±1,55 (2,7-8,3) 0,076 ETKİLENMEYEN GRUPLAR ETKİLENEN Grafik 3. Hastaların kilo ve ideal kiloya göre günlük doz dağılımı 34

46 ETKİLENMEYEN GRUPLAR ETKİLENEN Grafik 4. Hastaların total doz dağılımı Etkilenen hasta grubundaki 3 hastanın 1 inde (%33,3) sigara kullanım öyküsü varken, etkilenmeyen hasta grubunda ise 66 hastanın 21 inde (%31,8) vardı. İki grup arasındaki sigara kullanım oranları, Mann-Whitney U istatistiksel analiz testine göre karşılaştırıldı ve sigara kullanımının toksisite üzerine etkisi istatistiksel olarak anlamsız bulundu (p 0,05). Çalışmaya dahil edilen hiçbir hastada, böbrek ve/veya karaciğer fonksiyon bozukluğu yoktu. 4.1.ETKİLENMEYEN GRUP Hidroksiklorokin makülopatisi saptanmayan 66 hastanın oluşturduğu etkilenmeyen gruptaki 63 hastanın görme keskinlikleri Snellen eşelinde tam düzeyindeydi. Geriye kalan 3 hastadan ikisinin sağ gözünde görme keskinliği Snellen eşeline göre 0,8 düzeyinde olup, diğer hastanın ise her iki gözünde 35

47 görme keskinliği 0,7 düzeyindeydi. Görme keskinliklerindeki azalma sebepleri genellikle ilaç dışı nedenlere bağlı olup katarakt ile ilişkiliydi. Etkilenmeyen grupta, yapılan renkli görme muayenesinde bir erkek hastada konjenital diskromatopsi saptandı. Geriye kalan diğer hastaların renk görme muayeneleri normaldi. Bu hastaların, standart ve kırmızı Amsler grid testinde de herhangi bir patoloji saptanmadı. Bu gruptaki hastaların yapılan dilate fundus muyanesinde; 2 hastanın tek gözünde, 1 hastanın (ilaç kullanım süreleri sırasıyla; 5,5 yıl, 6 yıl ve 15 yıl) ise her iki gözünde makülada retina pigment epitel değişiklikleri saptandı. Diğer hastaların ise fundoskopik muayeneleri normaldi. Bu gruptaki fundoskopik değişiklikleri olan ve olmayan tüm hastaların; maküler ve santral görme alanı, FOF ve sokt görüntüleri normaldi. Retina pigment epitel değişikliği saptanan hastaların kontrol muayenelerinde herhangi bir progresyon saptanmadı ETKİLENEN GRUP Hidroksiklorokin makülopatisi saptanan 3 hastadan birinin (Olgu 1) yapılan dilate fundus muayenesinde, sağ gözün makülasında parasantral RPE değişiklikleri vardı, sol gözün fundus muayenesi normaldi. Görme keskinliği her iki gözde Snellen eşeli ile tam düzeyindeydi. Bu hastanın Ishara ile renkli görme muayenesi, standart ve kırmızı Amsler grid testinde patoloji saptanmadı. Maküler 5-2 ve santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanında da santral ve parasantral skotoma rastlanmadı (Resim10.A ve 10.B). Bu hastanın başlangıç İnfrared ve FOF görüntülemesinde, sağ gözde İnfrared te daha belirgin olmak üzere, perifoveal makülanın alt nazalinde hiperotoflöresans görünüm izlendi (Resim10.C.1 ve C.2). Bu dönemde sokt ile alınan sağ gözün maküler kesitleri normal olarak saptandı (Resim10.D.1). 36

48 Başlangıç kontrolden 2 yıl sonra yapılan en son kontrolünde ise, İnfrared ve FOF taki bulgularda progresyon izlenmezken; sokt de değişikliklere karşılık gelen nazal perifoveal bölgede RPE tabakasında kabarıklık ile nodülasyon ve IS/OS bandında kısmi kayıp izlendi. Bunun dışındaki alanlardaki maküler segmentlerde herhangi bir patolojiye rastlanmadı (Resim10.C.3 VE C.4) (Resim10.D.2). Bu hastanın sol gözünün başlangıç İnfrared ve FOF görüntülemesinde, İnfrared te daha belirgin olmak üzere maküla üst yarısında ark şeklinde benekli hipo/hiperotoflöresans görünüm saptandı. Bu dönemde sokt ile alınan sol gözün maküler kesitleri normal olarak saptandı (Resim10.C.5 VE C.6) (Resim10.D.3). Sol gözün 2 yıl sonraki son kontrolünde, İnfrared görüntüleme ile bulgularda belirgin ilerleme saptandı. Yine bu dönemde, sokt ile İnfrared ve FOF taki değişikliklere denk gelen fovea temporalinde kabarıklık ve nodülasyon izlendi (Resim10.C.7 VE C.8) (Resim10.D.4) (Tablo.5, Olgu1). 37

49 Resim 10.A. Olgu1: Maküler 5-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı 38

50 Resim 10.B. Olgu1: Santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı 39

51 Resim 10.C.1. Olgu1. Başlangıç İnfrared Resim 10.C.2. Olgu1. Başlangıç FOF görüntüsü(sağ) Resim 10.D.1.Olgu 1. Başlangıç sokt görüntüsü (sağ) Resim 10.C.3:Olgu1. Son İnfrared (sağ) Resim 10.C.4. Olgu1. Son FOF görüntüsü(sağ) 40

52 Resim 10.D.2. Olgu1. Son sokt görüntüsü (sağ) Resim 10.C.5. Olgu1. Başlangıç İnfrared (sol) Resim 10.C.6. Olgu1. Başlangıç FOF görüntüsü(sol) Resim 10.D.3. Olgu1. Başlangıç sokt görüntüsü (sol) 41

53 Resim 10.C.7.Olgu1. Son İnfrared (sol) Resim 10.C.8. Olgu1. Son FOF görüntüsü(sol) Resim 10.D.4. Olgu1.Son sokt görüntüsü (sol) Hidroksiklorokin makülopatisi saptanan 2. hastanın (Olgu2) dilate fundus muayenesi normal olarak saptandı. Görme keskinlikleri her iki gözde Snellen eşeli ile tam düzeyindeydi. Bu hastanın, Ishara ile renkli görme muayenesi ile standart ve kırmızı Amsler grid testlerinde patoloji saptanmadı. Maküler 5-2 ve santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanında, santral ve parasantral skotoma rastlanmadı (Resim 11.A ve11.b). Bu hastanın başlangıç İnfrared ve FOF görüntülemesinde, sağ gözde İnfrared te daha belirgin olmak üzere, İnce beyaz perifoveal hiperotoflöresans noktalar 42

54 izlendi (Resim11.C.1 ve C.2). Bu dönemde sokt ile alınan sağ gözün maküler kesitleri normal olarak saptandı (Resim11.D.1). Takip süresince bulgularda ilerleme saptanmadı. Bu hastanın sol gözünün başlangıç İnfrared görüntülemesinde, Perifoveal üst nazalde daha belirgin olmak üzere halka şeklinde parlak hiperotoflöresans izlendi (Resim 11.C.3). Başlangıç FOF görüntülemesinde de, aynı bölgeye denk gelen alanda İnfrared ten daha az belirgin hiperotoflöresans izlendi (Resim 11.C.4). Bu dönemde sokt ile alınan sol gözün maküler kesitlerinde, maküla nazalinde perifoveal, içi boş nodülasyon ve IS/OS bandında ondulasyon saptandı (Resim 11.D.2). Takip süresince sol gözde de bulgularda progresyon saptanmadı (Tablo.5, Olgu2). Resim 11.A.Etkilenen Olgu2; Maküler 5-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Resim 11.B. Santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı 43

55 Resim 11.C.1. OlgU2. İnfrared (sağ) Resim. 11.C.2. Olgu2. FOF görüntüleme (sağ) RESİM.11.D.1: Olgu2: sokt görüntüsü (sağ) Resim 11.C.3. Olgu2. İnfrared (sol) 44 Resim 11.C.4. Olgu2. FOF görüntüleme (sol)

56 Resim 1.D.1. Olgu2. sokt görüntüsü (sol) Hidroksiklorokin makülopatisi saptanan 3. hastanın (Olgu 3) dilate fundus muayenesinde, sağ gözde maküler pucker izlendi. Sol gözün fundus muayenesi normaldi. Görme keskinlikleri Snellen eşeli ile sağ gözde 0,9; sol gözde tam düzeyindeydi. Bu hastanın Ishara ile renkli görme muayenesi ile standart ve kırmızı Amsler grid testlerinde patoloji saptanmadı. Maküler 5-2 ve santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanında, santral ve parasantral skotoma rastlanmadı (Resim 12.A ve12.b). Bu hastanın başlangıç İnfrared ve FOF görüntülemesinde, sol gözde santral foveada özellikle FOF ta daha belirgin olmak üzere hiperotoflöresans görünüm izlendi (Resim12.C.1 ve C.2). Bu dönemde sokt ile alınan sağ gözün maküler kesitleri normal olarak saptandı (Resim12.D.1). Takip süresince bulgularda progresyon saptanmadı (Tablo.5, Olgu 3). 45

57 Resim 12.A: Olgu 3; Maküler 5-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Resim 12.B. Olgu 3. Santral 10-2 kırmızı uyaran ile yapılan görme alanı Resim 12.C.1. Olgu 3. İnfrared (sol) Resim 12.C.2 ve 12.C.3. FOF görüntüleme (sol) 46

58 Resim 12.D.1. Olgu 3. sokt görüntüsü Tablo 6. Etkilenen 3 hastanın takipler süresince muayene ve görüntüleme bulguları Olgular Olgu 1 (P.D.) Olgu 2 (N.Ö.) Olgu 3 (M.E.) Göz Takip 2 yıl 2yıl 9 ay 9 ay 1 yıl 1 yıl süresi Başlangıç 1,0 1,0 1,0 1,0 0,9 1,0 GK Son GK 1,0 1,0 1,0 1,0 0,9 1,0 Fundoskopi Makülada foveal Normal Normal Normal Maküler Normal refle kaybı pucker Maküler ve Normal Normal Normal Normal Normal Normal santral görme alanı Başlangıç İnfrared Son İnfrared Başlangıç FOF Sağ Sol Sağ Sol Sağ Sağ Makülanın alt nazalinde hiperotoflöresans Değişiklik yok Makülanın alt nazalinde hiperotoflöresans Maküla üst yarısında ark şeklinde benekli hiperotoflöresans Progresyon saptandı Maküla üst yarısında ark şeklinde noktasal hiperotoflöresans Son FOF Değişiklik yok Hafif progresyon saptandı İnce beyaz perifoveal hiperotoflöresans noktalar Değişiklik yok Başlangıç İnfrared bulguları ile benzer Değişiklik yok Perifoveal üst nazalde daha belirgin olmak üzere halka şeklinde parlak hiperotoflöresans Değişiklik yok Üst nazalde İnfrared ten daha az belirgin hiperotoflöresans Değişiklik yok Maküler pucker bulguları Değişiklik yok Maküler pucker bulguları Değişiklik yok Santral foveada az belirgin hiperotoflöresans Değişiklik yok Santral foveada belirgin hiperotoflöresans Değişiklik yok Başlangıç sokt Son sokt Normal Normal Normal Maküla nazalinde perifoveal, içi boş nodülasyon Fovea nazalde RPE tabakasında kabarıklık ve nodülasyon,kısmi IS/OSkaybı Fovea temporalinde kabarıklık ve nodülasyon Normal Başlangıçtan belirgin fark yok Maküler pucker bulguları Değişiklik yok Normal Normal G.K: görme keskinliği, FOF: Fundus otoflöresans 47