Aktif ve Pasif İmmünprofilaksiye Rağmen İkizlerde Farklı Hepatit B Serolojisi: Olgu Sunumu ÖZET

Transkript

1 flora O L G U S U N U M U / C A S E R E P O R T Aktif ve Pasif İmmünprofilaksiye Rağmen Discordant Hepatitis B Serology in Twins Despite Active and Passive Immunoprophylaxis: A Case Report Tuğba Sarı 1, Süda TEKİN Koruk 2 1 Denizli Dr. Abdullah Sayıner Buldan Göğüs Hastalıkları Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği, Denizli, Türkiye 2 Harran Üniversitesi Tıp Fakültesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Şanlıurfa, Türkiye ÖZET Hepatit B virüsü (HBV) hala karaciğer hastalıklarının en önemli nedenlerinden biridir. Yüksek endemisitenin olduğu bölgelerde, anneden bebeğe geçiş yoluyla, infant ve erken çocukluk çağında görülen infeksiyon, kronik infeksiyonların yarısından fazlasına sebep olmaktadır. Burada monozigotik ikizlerin her birinde, farklı saptanan HBV infeksiyonu sunulmuştur. Sekiz yaşında çocuk hasta; HBsAg pozitifliği nedeniyle polikliniğimize başvurdu. Hastanın öyküsünde, normal vajinal yolla, komplikasyonsuz doğduğu öğrenildi. HBV aşısı ve hepatit B immünglobulini, ilk bir saat içinde yapılmıştı. Aşının 2. ve 3. dozları, birinci ve altıncı aylarda tamamlanmıştı. HBsAg pozitifliği dış merkezde saptanmış ve hasta kliniğimize sevk edilmişti. Laboratuvar tetkiklerinde; HBsAg (+), anti-hbe (+), HBeAg (-), real-time polimeraz zincir reaksiyonu (PZR) yöntemiyle HBV-DNA: 203 IU/mL, aspartat aminotransferaz (AST): 39 IU/L, alanin aminotransferaz (ALT): 20 IU/L idi. Ancak hastanın ikiz kardeşinin tetkiklerinde; HBsAg (-), anti-hbs> 1000 miu/ml idi. Annenin tetkiklerinde HBsAg (+), anti-hbe (-), HBeAg (+), HBV-DNA >10 8 IU/mL, AST: 34 IU/L, ALT: 34 IU/L olarak saptandı. Gebeliğin üçüncü trimestırında uygulanan oral antiviraller ile maternal viremi düzeyi düşürülerek, perinatal geçiş hızı azaltılabilir. Hepatit B immünglobulininin, hepatit B aşısıyla birlikte yapılması, perinatal bulaşı önlemenin en başarılı yoludur. Buna rağmen %5-10 oranında, HBV infeksiyonuna yakalanma olasılığı unutulmamalıdır. Anahtar Kelimeler: Hepatit B; İkiz; Perinatal bakım; Geçiş SUMMARY Discordant Hepatitis B Serology in Twins Despite Active and Passive Immunoprophylaxis: A Case Report Tuğba SARI 1, Süda TEKİN KORUK 2 1 Clinic of Infectious Diseases and Clinical Microbiology, Dr. Abdullah Sayiner Buldan Chest Diseases Hospital, Denizli, Turkey 2 Department of Infectious Diseases and Clinical Microbioloy, Faculty of Medicine, University of Harran, Sanliurfa, Turkey Hepatitis B virus (HBV) infection is still one of the most important causes of liver disease. In highly endemic areas, infection occurs mainly in infancy and early childhood with mother-to-child transmission, accounting for more than half of chronic infections. In this manuscript, discordant manifestations and evolution of HBV infection in a pair of monozygotic twins are reported. A 8-year-old child was admitted Geliş Tarihi/Received: 11/11/ Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 27/12/

2 Sarı T, Tekin Koruk S. Discordant Hepatitis B Serology in Twins Despite Active and Passive Immunoprophylaxis: A Case Report to our clinic with HbsAg positivity. She had a history of normal vaginal delivery without any complications. HBV vaccine and HBIG were administered to the newborn within the first hour of life. HBV vaccination series were completed with the administration of second and third doses during one month and 6 months of age. HBsAg positivity was determined in a different center and referred to our clinic. In laboratory analysis, HBsAg was (+), anti-hbs (-), HBeAg (-), anti-hbe: (+), AST was 39 IU/L, ALT: 20 IU/L and HBV-DNA: 203 IU/mL by real time polymerase chain reaction (RT-PCR). However, in the tests of the twin sister of the patient HBsAg was (-), anti-hbs > 1000 miu/ml. In the mother s laboratory analysis HBsAg was (+), anti-hbe (-), HBeAg (+), HBV-DNA > 10 8 IU/mL, AST: 34 IU/L, ALT: 34 IU/L. In order to decrease the rate of perinatal transmission, an oral antiviral agent may be administered during the third trimester of the pregnancy in order to reduce the level of maternal viremia. Although administration of HBIG with hepatitis B vaccine is the most effective way of preventing the perinatal transmission, HBV infection may occur in 5%-10% of cases. Key Words: Hepatitis B; Twins, Perinatal care; Transmission GİRİŞ Hepatit B virüsü (HBV) hala karaciğer hastalıklarının en önemli nedenlerinden biridir. Dünya üzerinde 2 milyar insan infektedir ve yılda den fazla ölüme neden olur. Bunların %94 ü kronik infeksiyonun neden olduğu siroz ve hepatoselüler kanser ilişkilidir [1]. HBV perkütan yolla ve mukozal membranların infekte kan, semen, vajinal sekresyon ve tükürükle temasıyla bulaşabilir [2]. Yüksek endemisite olan bölgelerde, anneden bebeğe geçiş yoluyla infant ve erken çocukluk çağında sık görülen infeksiyon, kronik infeksiyonların yarısından fazlasına sebep olmaktadır. Temas sonrası kronik hepatit B gelişme riski yenidoğanlarda en yüksek (%90) iken, 5 yaş altı çocuklarda %25-30, adölesan ve yetişkinde < %5 tir [3]. Literatürde farklı serolojideki hepatit C virüsü (HCV) ile infekte ikiz olgular bildirilmiştir. Ancak aşı ve immünglobuline rağmen farklı serolojide olan ikiz hepatit B olgularına rastlanmamıştır. HBV infekte anneden doğan monozigotik ikizlere aşı ve immünglobulin uygulanmasına rağmen, ikizlerden birinin HBV ile infekte olması nedeniyle bu olgu sunulmuştur. OLGU SUNUMU Sekiz yaşında çocuk hasta; dış merkezde HBsAg pozitifliği saptanması üzerine polikliniğimize başvurdu. Laboratuvar tetkiklerinde; mikropartikül enzim immünassay (MEIA; Abbott Axsym System, Chicago, IL, USA), HBsAg (+), anti-hbe (+), HBeAg (-), real-time polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) yöntemiyle HBV-DNA: 203 IU/mL, aspartat aminotransferaz (AST): 39 IU/L, alanin aminotransferaz (ALT): 20 IU/L olarak saptandı. Öyküsünde; hiç kan transfüzyonu yapılmadığı, ameliyat öyküsü olmadığı, anne ve altı kardeşinde HBsAg pozitifliği olduğu öğrenildi. Ancak hastanın ikiz kardeşinin tetkiklerinde, HBsAg (-), anti-hbs > 1000 miu/ml idi. İkizlere daha önce HBsAg taraması yapılmadığı öğrenildi. Anneden alınan öyküde; anne 40 yaşındayken, ikiz bebeklerin normal vajinal yolla doğduğu, erken membran rüptürü veya feto-maternal kanama olmadığı, doğum sırasında invaziv fetal monitörizasyon ya da forseps kullanılmadığı öğrenildi. Annede HBsAg pozitifliği bilindiğinden, ikizlerin doğumundan sonra, her ikisine de hepatit B aşısı ve immünglobulini (HBIG) yapıldığı, aşıların bir ve altı ay sonra üç doza tamamlandığı öğrenildi. Ancak annenin gebeliği sırasında HBeAg, anti-hbe ve HBV-DNA PCR tetkiklerinin yapılmadığı ve gebeliğin ilerleyen dönemlerinde, HBV için takip edilmediği öğrenildi. Annenin öyküsünde, iki kardeşinde de HBsAg pozitifliği olduğu, intravenöz ilaç kullanımının olmadığı, hiç kan transfüzyonu yapılmadığı ve ameliyat öyküsü olmadığı, ayrıca hepatit B açısından düzenli takibe gitmediği ve hiç tedavi almadığı öğrenildi. Annenin tetkiklerinde HBsAg (+), anti-hbe (-), HBeAg (+), HBV-DNA > 10 8 IU/mL, AST: 34 IU/L, ALT: 34 IU/L olarak saptandı. İkizlerden birinde HBV saptanmasına rağmen, diğer kardeşinde saptanmaması nedeniyle bu olgu sunulmuştur. TARTIŞMA Anneden bebeğe HBV geçişi in-utero, doğum sırasında veya doğumdan sonra görülebilir. İntrauterin infeksiyon için risk faktörleri annede HBeAg pozitifliği, HBV-DNA düzeyleri, erken doğum öyküsü, plasental bariyer, annenin immün durumu ve fetüsün duyarlılığıdır [4] yılında 92

3 Aktif ve Pasif İmmünprofilaksiye Rağmen Sarı T, Tekin Koruk S. yapılan bir çalışmada, HBsAg pozitif anneden doğan 402 yenidoğanın, 15 inin HBV infekte olduğu bulunmuş ve intrauterin HBV infeksiyonu için risk faktörleri; annenin HBeAg pozitif olması, preterm doğum tehdidi öyküsü ve plasentada özellikle villus kapiller endotel hücrelerindeki HBV olarak bildirilmiştir. İntrauterin infeksiyonun, anne kanının plasental sızıntıyla geçmesine bağlı olabileceği vurgulanmıştır [5]. Lin ve arkadaşları, HBsAg ve HBeAg pozitif annelerde intrauterin infeksiyonun plasental HBV replikasyonuyla ilişkili olmadığını bildirmişlerdir [6]. Ohto ve arkadaşları, anne kanında HBsAg ve HBeAg çok yüksek titrede olsa bile anne kanının plasental sızıntı olmadan plasenta yoluyla fetal dolaşıma geçip, intrauterin infeksiyona neden olmadığını bildirmişlerdir [7]. Ancak Tang, spot hibridizasyon yöntemiyle plasentada HBV-DNA tespit etmiş ve intrauterin infeksiyonun, plasentadaki HBV replikasyonuyla ilgili olduğunu ancak bunun düşük tehdidi oluşturmadığını bildirmiştir [8]. Bizim olgumuzda, ikizlerden birinde HBV saptanması, diğer ikizde virüs olmaması plasental sızıntıya bağlı olabilir. Doğum şekli ve emzirmenin perinatal HBV geçişini etkilemediği görülmüştür. Bazı çalışmalarda sezaryenle doğumun, vajinal yolla doğuma oranla, bulaşı azalttığı saptanmış olmakla birlikte, dört büyük çalışmanın meta-analiz sonuçlarına göre HBV pozitif gebelerde sezaryen yapılması bulaşı önlemek için rutin olarak önerilmemektedir [9]. HBsAg pozitif annelerde, anneden bebeğe geçişi azaltmak için, ilk 24 saat içerisinde %90-98 oranında koruyuculuğu olan aşı ve immünglobulin uygulanması, birinci ve altıncı aylarda rapel doz yapılması önerilmektedir [10,11]. Olgumuzda her iki çocuğa da doğumdan sonra 24 saat içerisinde aşı ve HBIG yapılmasına rağmen ikizlerden birinde HBV saptanması, aşı veya HBIG soğuk zincir kurallarına uyulmaması, uygun tekniğe ve aşı şemasına uyulmamasına bağlı olabilir. HBV aşılaması sonrası koruyucu antikor düzeyinin 10 miu/ml nin üzerinde olması gerektiği, antikor titresi bir kez 10 miu/ml nin üzerine çıktıktan sonra bu değerin altına düşse ve saptanamayacak duruma gelse bile, hepatit B infeksiyonuna karşı koruyuculuğun devam ettiği bildirilmektedir. Virüsle daha sonra tekrar karşılaşıldığında immün sisteme ait bellek hücreleri tarafından antijenik yapı tanınmakta ve kişi aktif şekilde hasta olmamakta; vücuda giren virüs, antikor yapımını uyarmaktadır [12]. Doğumda aşılanmış bebeklerin uzun süreli takibi ile ilgili yayın sayısı azdır. Yenidoğan döneminde aşılanan bebeklerin izlemleri yapılıp, daha büyük yaşlarda anti-hbs yanıtları kontrol edildiğinde, ilk beş yılda koruyuculuğun yüksek oranda devam ettiği, bu nedenle yaşamın ilk 5-7 yılında rapel doza gerek olmadığı, ancak daha sonraki yıllarda antikor titrelerinin azaldığı, hatta saptanamayacak düzeye indiğini fakat bu olguların büyük çoğunluğunun rapel doza yanıt verdikleri ve bazı durumlarda rapel doz gerekebileceği bildirilmektedir [13,14]. Bu nedenle antikor titresinin azalması nedeniyle, aşılardan sonra antikor düzeyi bakılmayan ve rapel doz yapılmayan hastamıza, aile içindeki infekte bireylerden horizontal yolla da HBV bulaşmış olabilir. Birçok çalışmada yenidoğanlarda %10-15 oranında aşıya zayıf cevap görüldüğü ve intrauterin infeksiyonun aşıya karşı zayıf yanıta ya da aşı kaçak mutant suşlara bağlı olabileceği bildirilmiştir [15,16]. Genetik olarak aşı yanıtsızlığı olabileceği de bildirilmektedir. İki yüz iki ikizde yapılan çalışmada, kombine rekombinant HBsAg/inaktif hepatit A aşısı yapılmış, aşı yanıtları incelenmiş, HLA-DRB1 alellerindeki antikor yanıtları ölçülmüş, anti-hbs yanıtı için fenotipik varyansın %60 ı genetik katkı ile %40 ı da farklı çevresel faktörlerle açıklanmıştır. HBsAg ye karşı olan immün yanıtta, genetik faktörlerin ve majör histokompatibilite komplekste kodlanan genlerin etkili olduğu, ancak farklı genlerin de incelenmesi gerektiği vurgulanmıştır [17]. Yüz yetmiş iki ikizde yapılan, hepatit B aşısına zayıf yanıtta genetik ve çevresel etkenlerin etkinliğinin araştırıldığı çalışmada, %91 oranında genetik faktörlerin etkili olduğu bulunmuştur [18]. HBsAg pozitif anneden doğan 1355 bebeğe ilk 24 saat içerisinde aşı ve immünglobulin yapılmış, bebeklerden ilk 24 saat içerisinde, 7 ve 12. aylarda HBV markerları incelenmek üzere kan alınmış ve 21 inde HBsAg pozitifliği saptanmıştır. Aşı ve immünglobulin başarısızlığı için risk faktörleri ise annenin HBeAg pozitifliği ve HBV-DNA nın 10 7 kopya/ml den fazla olması olarak bulunmuştur [19]. 93

4 Sarı T, Tekin Koruk S. Discordant Hepatitis B Serology in Twins Despite Active and Passive Immunoprophylaxis: A Case Report Bizim olgumuz göstermektedir ki, anneden bebeğe HBV geçişinde, annenin HBV viral yükü tek başına etkili değildir. İntrauterin koşullar geçişte etkili olabilir. Literatürde farklı HCV serolojilerine sahip ikiz olgular bildirilmiştir, ancak aşı ve immünglobulin uygulanmasına rağmen farklı serolojilerde olan hepatit B ikiz olguları bildirilmemiştir. Monozigotik ikizlerden bildirilen bir olgu sunumunda, ikinci doğan bebekte HCV saptanmış ve bu da ikinci bebeğin amniyonu içerisindeki farklı anne kanı konsantrasyonuna bağlı geçiş şeklinde açıklanmıştır [20]. Monozigotik ikizlerden bildirilen bir başka olgu sunumunda ise ikizlerden birinde HCV ye bağlı viremi saptanırken, diğerinde saptanmadığı, ikizler altı ay süreyle takip edildiklerinde ise ikisinde de viremi saptandığı ve tedavi almadan ikisinde de spontan klerens geliştiği bildirilmiştir. Bu ise ikizlerden birinin perinatal, diğerinin intrauterin infekte olması şeklinde açıklanmıştır [21]. Bir başka ilgi çekici olgu sunumunda ise HCV ve HIV infekte anneden doğan dizigotik ikizlerin birinin sadece HIV ile infekte, diğerinin ise sadece HCV ile infekte olduğu bildirilmiştir. Bu farklı geçişin ise viral, genetik ve plasental faktörlere bağlı olabileceği bildirilmiştir [22]. Boxall ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada ise HCV pozitif anneden doğan farklı seropozitiflikteki ikiz gebelikler incelenmiş ve ikizlerin genetik özelliklerinin farklılığına, kendilerine ait plasentanın sağlamlığına ve plasental sızıntı varlığına bağlı olarak ikizlerde farklı HCV pozitifliği olabileceğinden ayrıca doğumun uzun sürmesine bağlı plasentada hasar olabileceğinden, ikinci bebeğin infeksiyon riskinin yüksek olduğu belirtilmiştir [23]. Bu olgu sunumlarında ve Boxall ve arkadaşlarının bildirdiği dört olguluk serinin üçünde, ikinci doğan ikizde riskin fazla olduğu bildirilmiştir. Bizim olgumuzda da HBV infekte olan ikinci doğan ikizdi. Gebe kadınların HBsAg taramalarının yapılması, aşılama programının özellikle horizontal bulaşmanın olduğu altı yaş ve altı çocuklarda devam etmesi, soğuk zincir kurallarına uyum, hepatit B infeksiyonunun azalmasını sağlayacaktır. HBIG nin hepatit B aşısı ile birlikte doğumu takip eden ilk iki saat içinde yapılması infeksiyondan korunmanın en başarılı yoludur. Buna rağmen %5-10 oranında HBV infeksiyonuna yakalanma olasılığı unutulmamalıdır [10]. KAYNAKLAR 1. World Health Organization. Hepatitis B [Internet]. WHO Website [cited ]; Available from: fs204/en/index.html 2. Kidd-Ljunggren K, Holmberg A, Blackberg J, Lindqvist B. High levels of hepatitis B virus DNA in body fluids from chronic carriers. J Hosp Infect 2006;64: McMahon BJ, Alward WL, Hall DB, Heyward WL, Bender TR, Francis DP, et al. Acute hepatitis B virus infection: relation of age to the clinical expression of disease and subsequent development of the carrier state. J Infect Dis 1985;151: Jonas MM. Hepatitis B and pregnancy: an underestimated issue. Liver Int 2009;29(Suppl 1): Xu DZ, Yan YP, Choi BC, Xu JQ, Men K, Zhang JX, et al. Risk factors and mechanism of transplacental transmission of hepatitis B virus: a case-control study. J Med Virol 2002;67: Lin HH, Lee TY, Chen DS, Sung JL, Ohto H, Etoh T, et al. Transplacental leakage of HBeAg-positive maternal blood as the most likely route in causing intrauterine infection with hepatitis B virus. J Pediatr 1987;111: Ohto H, Lin HH, Kawana T, Etoh T, Tohyama H. Intrauterine transmission of hepatitis B virus is closely related to placental leakage. J Med Virol 1987;21: Tang S. Study on the mechanisms and influential factors of intrauterine infection of hepatitis B virus Zhonghua Liu Xing Bing Xue Za Zhi 1991;12: Yogeswaran K, Fung SK. Chronic hepatitis B in pregnancy: unique challenges and opportunities. Korean J Hepatol 2011;17: World Health Organization. Hepatitis B vaccines - WHO position paper. Weekly epidemiological record 2009;89: Viral Hepatitle Savaşım Derneği Viral Hepatit Tanı ve Tedavi Rehberi. 10 Aralık 2011, Ankara. 12. Jack AD, Hall AJ, Maine N, Mendy M, Whittle HC. What level of hepatitis B antibody is protective? J Infect Dis 1999;179: Leuridan E, Van Damme P. Hepatitis B and the need for a booster dose. Clin Infect Dis 2011;53: Hassan S, Ziba F. Antibody titer in Iranian children 6 years after hepatitis B vaccine administration. Vaccine. 2007;25: McMahon BJ, Bruden DL, Petersen KM, Bulkow LR, Parkinson AJ, Nainan O, et al. Antibody levels and protection after hepatitis B vaccination: results of a 15-year follow-up. Ann Intern Med 2005;142: Hsu HY, Chang MH, Ni YH, Chiang CL, Chen HL, Wu JF, et al. No increase in prevalence of hepatitis B surface antigen mutant in a population of children and adolescents who were 94

5 Aktif ve Pasif İmmünprofilaksiye Rağmen Sarı T, Tekin Koruk S. fully covered by universal infant immunization. J Infect Dis 2010;201: Höhler T, Reuss E, Evers N, Dietrich E, Rittner C, Freitag CM, Vollmar J, Schneider PM, Fimmers R. Differential genetic determination of immune responsiveness to hepatitis B surface antigen and to hepatitis A virus: a vaccination study in twins. Lancet 2002;360(9338): Yan K, Cai W, Cao F, Sun H, Chen S, Xu R, et al. Genetic effects have a dominant role on poor responses to infant vaccination to hepatitis B virus. J Hum Genet 2013;58: Yin YZ, Zhou J, Zhang PZ, Hou HY. Identification of risk factors related to the failure of immunization to interrupt hepatitis B virus perinatal transmission]. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2013;21: Inui A, Fujisawa T, Sogo T, Komatsu H, Isozaki A, Sekine I. Different outcomes of vertical transmission of hepatitiscvirus in a twin pregnancy. J Gastro Hepat 2002;17:n Goncales FL, Stucchi RSB, Pavan MH, Angerami RN, Gonçales NS. Hepatitis C virus in monozygotic twins. Rev Inst Med Trop S Paulo 2000;42: Barlow KM, Mok JY. Dizygotic twins discordant for HIV and hepatitis C virus. Arch Dis Child 1993;68: Boxall E, Baumann K, Price N, Sira J, Brown M, Kelly D. Discordant outcome of perinatal transmission of hepatitis C in twin pregnancies. J Clin Virol 2007;38:91-5. Yazışma Adresi/Address for Correspondence Uzm. Dr. Tuğba SARI Denizli Dr. Abdullah Sayıner Buldan Göğüs Hastalıkları Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Denizli-Türkiye E-posta: tugbali@mynet.com 95