İNHALAN ALLERJENLERE DUYARLI ALLERJİK ASTIMLI ÇOCUKLARDA EXHALE NİTRİK OKSİT DÜZEYİNİN MEVSİMSEL DEĞİŞİMİ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI ve HASTALIKLARI ANABİLİM DALI İNHALAN ALLERJENLERE DUYARLI ALLERJİK ASTIMLI ÇOCUKLARDA EXHALE NİTRİK OKSİT DÜZEYİNİN MEVSİMSEL DEĞİŞİMİ Dr. Sibel ACEMBEKİROĞLU UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. Derya Ufuk ALTINTAŞ ADANA-2012

2 TEŞEKKÜR Bu araştırmanın planlanmasından yayımlanmasına kadar geçen tüm aşamalarında yardımını esirgemeyen, rehberlik eden, bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım tez danışmanım Prof. Dr. Derya Ufuk ALTINTAŞ a teşekkür ederim. Asistanlık eğitimim sırasında kendilerinden çok şeyler öğrendiğim değerli hocalarım ve arkadaşlarıma, ayrıca Çocuk Allerji ve İmmünoloji Anabilim Dalı öğretim üyelerine, poliklinik ve laboratuvar çalışanlarına teşekkürler Bu günlere ulaşmamda büyük emeği olan aileme, özellikle de yeğenim Selim Alaç a teşekkür ederim. Dr. Sibel ACEMBEKİROĞLU 2012, Adana I

3 İÇİNDEKİLER Sayfa No: TEŞEKKÜR... I İÇİNDEKİLER... II TABLOLAR LİSTESİ... III ŞEKİLLER LİSTESİ... IV KISALTMALAR LİSTESİ... V ÖZET... VI ABSTRACT... VII 1. GİRİŞ ve AMAÇ GENEL BİLGİLER Epidemiyoloji Astımın İmmünopatoloji Astımın Patofizyoloji Prognozu Belirleyen Faktörler Tetikleyici Faktörler Astımın Sınıflandırılması Astımda Tanı Ayırıcı Tanı Astım Tedavisi Nitrik Oksit Astım ve Nitrik Oksit GEREÇ ve YÖNTEMLER BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR KAYNAKLAR ÖZGEÇMİŞ II

4 TABLOLAR LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. İç ve dış ortamda bulunan inhalan alerjenler Tablo 2. Hastalığın şiddetinin sınıflandırılması(0-4 yaş) Tablo 3. Hastalığın şiddetinin sınıflandırılması(5-11 yaş) Tablo 4. Hastalığın şiddetinin sınıflandırılması(12 yaş üzeri) Tablo 5. Astım ayırıcı tanı Tablo 6- Astımlı çocuklarda yaşa göre önerilen inhalasyon yöntemi Tablo 7. Çocuklarda inhaler steroidlerin tahmini eşdeğer dozları Tablo 8. Astım kontrol düzeyleri Tablo 9. İnfant ve küçük çocuklarda( 5 yaş) astım basamak tedavisi Tablo 10. Çocuklarda (>5 yaş) astım basamak tedavisi Tablo 11. Astım atağının şiddeti Tablo 12. Acil serviste astım atağı yönetimi Tablo 13. İmmünoterapinin endikasyon ve kontrendikasyonları Tablo 14. Nitrik oksit sentezleyen enzimler Tablo 15. Nitrik oksitin ve metabolitlerinin akciğerdeki fonksiyonları Tablo 16. Atopi skorunun hesaplanması Tablo17. Astımda semptom skoru Tablo 18. Astımda semptom medikasyon skoru Tablo 19. Çalışmadaki hastaların demografik bilgileri Tablo 20. Çalışmadaki hastaların listesi Tablo 21. Hasta grubunun özellikleri Tablo 22. Aylara göre FEV1 ölçümleri Tablo 23. Mevsimlere göre FEV1 ölçümleri Tablo 24. Aylara göre Nitrik Oksit ölçümleri Tablo 25. Mevsimlere göre Nitrik Oksit ölçümleri Tablo 26. Aylara göre geçirilen ÜSYE/ASYE sayıları Tablo 27. Mevsimlere göre geçirilen ÜSYE/ASYE sayıları Tablo28. Aylara göre fizik muayene bulguları Tablo 29. Mevsimlere göre fizik muayene bulguları Tablo 30. Hasta grubunun semptom skorlarının aylara göre dağılımı Tablo 31. Hasta grubunun semptom skorlarının mevsimsel dağılımı Tablo 32. Astımlı hastaların aylara göre semptom medikasyon skorları dağılımı Tablo 33. Astımlı hastaların mevsimlere göre semptom medikasyon skorları dağılımı Tablo 34. Hastaların aylara göre astım atak sayıları Tablo 35. Hastaların mevsimlere göre astım atak sayıları Tablo 36. Hastaların aylara göre gece uyandıran astım atağı sayıları Tablo 37. Hastaların aylara göre okul devamsızlığı sayıları Tablo yılı Adana atmosferindeki aylara göre nem oranı ölçümleri Tablo yılı Adana atmosferindeki mevsimlere göre nem oranı ölçümleri Tablo 40. Adana ilindeki 2010 yılı mantar spor sayımlarının aylık dağılımı Tablo yılı atmosferdeki mantar sporlarının aylık sayımı Tablo yılı atmosferdeki mantar sporlarının mevsimsel sayımı Tablo 43. Nitrik oksit ile korale bulunan ölçümler Tablo 44. Exhale NO düzeyini etkileyen faktörler Tablo yılı Adana ilinde atmosferde ölçülen mantar spor sayımları III

5 ŞEKİLLER LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1. Astım patogenezi Şekil 2. Astımda havayolu değişiklikleri Şekil 3. Astımda havayollarında inflamasyon ve remodeling Şekil 4. Nitrik oksit sentezi Şekil 5. Hastaların tanıları Şekil 6. Hasta grubunun astım dereceleri Şekil 7. Hasta grubunun aylara göre FEV1 ölçümleri Şekil 8. Kontrol grubunun aylara göre FEV1 ölçümü Şekil 9. Mevsimlere göre FEV1 ölçümleri ortalaması Şekil 10. Hasta grubunun aylara göre nitrik oksit ölçümleri Şekil 11. Hasta ve kontrol grubunun nitrik oksit ölçümlerinin karşılaştırılması Şekil 12. Grupların 9 aylık nitrik oksit ölçümü ortalamalarının dağılımı Şekil 13. Mevsimlere göre Nitrik Oksit ölçümleri Şekil 14. Hasta grubunun aylara göre ÜSYE/ASYE görülme yüzdeleri Şekil 15. Kontrol grubunun aylara göre ÜSYE/ASYE görülme yüzdeleri Şekil 16. Grupların mevsimlere göre geçirilen ÜSYE yüzdeleri Şekil 17. Astımlı hastaların aylara göre semptom skorları Şekil 18. Astımlı hastaların mevsimlere göre semptom skorları Şekil 19. Astımlı hastaların aylara göre semptom medikasyon skorları Şekil 20. Hasta grubunun aylara göre astım atağı sayıları Şekil yılı Adana atmosferindeki aylara göre nem oranı ölçümleri Şekil yılı Adana atmosferindeki mevsimlere göre nem oranı ölçümleri Şekil 23. Adana ilindeki 2010 yılı mantar spor sayımının aylık grafiği Şekil yılı atmosferdeki Alternaria sporlarının aylık dağılımı Şekil yılı atmosferdeki Cladosporium sporlarının aylık dağılımı Şekil yılı atmosferdeki toplam mantar sporlarının aylık dağılımı Şekil 27. Toplam mantar spor sayımları ile nitrik oksit ölçümleri korelasyonu Şekil 28. Aylara göre nitrik oksit ölçümlerinin dağılımı Şekil 29. Aylara göre toplam mantar spor sayımlarının dağılımı Şekil 30. Aylara göre atak sayılarının dağılımı Şekil 31. Atak sayısının mantar spor sayımları ve nitrik oksit ölçümleri ile korelasyonu IV

6 KISALTMALAR EDRF : Endotel kaynaklı gevşetici faktör MHC II : Major Histocompatibility Class II FEV1 : Zorlu ekspiratuar volüm birinci saniye MEF %25-75: Vital kapasitenin % arasındaki zorlu ekspiratuar akım FVC : Zorlu vital kapasite PEF : Zirve ekspiratuar akım hızı RV : Rezidüel volüm VC : Vital kapasite GINA : Küresel Astım Önleme ve Tedavi Girişimi ISAAC : International Study for Asthma and Allergies in Childhood GÖR : Gastroözofageal reflü İKS : İnhale kortikosteroid NO : Nitrik oksit FeNO : Ekshale havada fraksiyone nitrik oksit NOS : Nitrik oksit sentaz nnos : Nöronal nitrik oksit sentetaz enos : Endotelyal nitrik oksit sentetaz inos : İnducible nitrik oksit sentetaz NO2 : Nitrit NO3 : Nitrat ONOO : Peroksinitrik ÜSYE : Üst solunum yolu enfeksiyonu ASYE : Alt solunum yolu enfeksiyonu RSV : Respiratuar sinsityal virüs V

7 ÖZET İnhalan allerjenlere duyarlı allerjik astımlı çocuklarda exhale nitrik oksit düzeyinin mevsimsel değişimi Amaç: Bu çalışmada inhale izole mantar duyarlılığı olan astımlı çocuklarda dokuz ay boyunca aylık intervallerle exhale nitrik oksit düzeyini ölçerek, mevsimsel değişimini ve semptomlarla ilişkisini inceledik. Böylece hastaların semptomlarında kötüleşmeyi ve atakları önceden öngörebilmeyi hedefledik. Gereç ve yöntem: Çalışmaya izole mantar duyarlılığı olan 15 astımlı hasta ile yaş ve cinsiyet olarak birebir eşleştirilmiş 15 sağlıklı, non-atopik çocuk kontrol grubu olarak alındı. Hastalar 7-18 yaş arasında olup, ortalaması 9,4±2,7 yıl olarak hesaplandı. Hasta gruptaki çocukların %93 ü hafif şiddette astım vakasıydı. Hastalar 9 ay süre ile ayda bir kez kontrole çağrıldı ve semptom skoru, semptom medikasyon skoru, solunum testleri, exhale NO düzeyleri, sistemik muayeneleri, geçirilen ÜSYE/ ASYE sayısı, atak sayısı, acile başvuru sayısı, gece uyandıran astım nöbetleri ve okul devamsızlığı değerlendirildi. Çevresel faktörler olarak mantar spor sayımları ve nem oranları kaydedildi. Bulgular: Exhale nitrik oksit düzeyi astımlı grupta kontrol grubuna göre istatistiksel olarak yüksek bulundu(p=0.009). NO ölçümleri mevsimlere göre incelendiğinde, ilkbahar ve yaz aylarında daha yüksekti(p=0.021, p=0.002). Hasta grubunun nitrik oksit ölçümleri ile semptom skoru, atak sayısı ve nem oranı arasında anlamlı korelasyonlar saptandı(p<0.01, p=0.038, p=0.046, p=0.006). Exhale NO düzeyi ve FEV1 ölçümleri karşılaştırıldığında anlamlı bir ilişki bulunamadı(p>0.05). ÜSYE/ASYE geçirme sıklıkları ile NO düzeyleri korele edildiğinde anlamlı bulunmadı(p>0.05). Atmosferdeki mantar spor sayımı ile NO ölçümleri karşılaştırıldığında ise istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki saptanamadı.(p=0.76, p=0.87) Çalışmamızda astımlı hastalarda acile başvuru, gece uyandıran astım nöbeti ve okul devamsızlığı sayıları ile NO ölçümleri arasında bir ilişki saptanamadı.(p>0.05) Sonuç: NO, astımlı hastalarda normal populasyona göre daha yüksek olması ve atak dönemlerinde artması nedeniyle bir inflamasyon parametresi olarak önemini korumaktadır. Çalışmamızda ilkbahar ve yaz aylarında yükselen NO in aynı dönemlerde artan mantar sporları ile ilişkisini gösteremedik. Vejetatif mantar sayısını sayabilmek için uçuşan sporları airtrap yöntemiyle ölçmek yerine agarjel besiyerinde üretmenin de bu çelişkiyi aydınlatabileceğini düşündük. Anahtar sözcükler: Astım atağı, exhale nitrik oksit, mantar sporları, nem VI

8 ABSTRACT Seasonal change ın exhaled nıtrıc oxıde level ın patients wıth allergıc asthma susceptıble to ınhalant allergens Aim: In this study, we aimed to investigate the relationship between exhaled nitric oxide levels and clinical symptoms and fungi spore counts and it s seasonal change in children monosensitized to mold. Method: Fifteen asthmatic patients with isolated fungi hypersensitivity and fifteen nonatopic, healthy subjects with same age and gender were included to the study. Patients were between 7-18 years old and mean age was 9,4±2,7 years. In patient group, 93% of have had mild asthma. All patients were evaluated monthly in outpatient clinic for 9 months and symptom score, symptom medication score, pulmonary function test, exhaled nitric oxide levels, physical examination, number of upper and lower respiratory system infections, number of acute asthma attacks, number of admission to emergency services, number of night awakening asthma attacks, loss of school days were evaluated in all visits. Fungi spore counts and humidity were encountered as environmental factors. Results: Exhaled nitric oxide levels were significantly higher in patient group compared to control group(p=0.009). NO measurements were significantly higher in spring and summer (p=0.021, p=0.002). We found significant correlation between NO levels and syptom score, number of attacks, humidity (p<0.01, p=0.038, p=0.046, p=0.006). There were not a significant correlation between exhaled NO levels and FEV1 mesurements(p>0.05). Number of upper and lower respiratory system infections and NO levels were not found to be correlated (p>0.05). Fungi spore counts and NO levels were not correlated (p=0.76, p=0.87). There were no relationship between number of admission to emergency services, number of night awakening asthma attacks, loss of school days and NO levels. Conclusion: Nitric oxide levels are higher in asthma patients compared to healthy subjects and NO levels rise in acute asthma attack so NO is an important inflammation parameter. In our study, we cannot show the relation between NO levels and fungi spores in spring and summer. We concluded that measuring vegetative fungi spores with agar jel medium in stead of measuring spores with airtrap method may enlighten this conflict. Key words: Asthma attacks, exhaled nitric oxide, fungi spores, humidity VII

9 1.GİRİŞ VE AMAÇ Çocukluk çağı kronik hastalıkları içinde oldukça önemli yeri olan astım yaşam kalitesini bozan önemli mortalite ve morbidite nedeni olan bir hastalıktır.yapılan çalışmalar hastalığın prevalansı, morbidite ve mortalitesinde artış olduğunu göstermektedir. 1,2 Astım prevalansının dünyanın pek çok bölgesinde artan bir insidans göstermesi, bu hastalığın global bir sağlık sorunu olduğunu gündeme getirmektedir. Viral enfeksiyonlar, allerjenler, egzersiz ve irritanlar gibi pek çok tetik çeken faktör olduğundan, astımın hem akut hem de kronik tedavisi komplike hale gelmektedir. 3 Astımda inhaler steroidler gibi oldukça etkili astım ilaçlarının yaygın kullanılmasına, hastalığın patogenezinde hızla yeni bilgiler elde edilmesine, tedavi için yeni seçeneklerin uygulamaya konmasına karşın prevalans çocuklarda hala artmaktadır ve tam kür tedavisi çoğu zaman yoktur. 4,5 Astımın etyopatogenezinde genetik ve çevresel faktörler rol oynar. Çocukluk çağı astımının %80-90 ı allerjiktir. En sık neden olan allerjenler akarlar, polenler, küflerdir. Akar ve polenlerin etkisi ile ilgili pek çok çalışma olmasına ragmen küf ve mantarlarla ilgili çalışmalar azdır. Küresel ısınma ile birlikte küf ve mantarlarda artış beklenmekte ve önemi artmaktadır. Yapılan çalışmalarda inhalan mantar allerjenlerinin allerjik hastalıkların gelişimine neden oldukları gözlenmiştir. Mantarlar ile oluşan solunum sistemi allerjisi prevalansının genel populasyonda % 3-6, atopik bireyler arasında % oranında olduğu tahmin edilmektedir. Astım ve rinit gibi allerjik hastalıklarda, sorumlu olabilen önemli mantarlar; Alternaria, Cladiosporum, Penicillum ve Aspergillus dur. Özellikle dış ortam mantarlarının astımda önemli allerjenler olduğu gösterilmiştir. 6,7 Mantarlar çok hücreli ökaryotik yapıda olup, seksüel ve aseksüel yollarla ürerken oluşturdukları uçucu sporların bir kısmı allerjenik özellik taşır. Mantar sporları 3-10 µm çapında olduğu için alt solunum yollarına kadar ulaşabilirler. Dünya üzerinde 1 milyondan fazla mantar türü vardır. Ancak ortalama 100 adet mantar türü solunum sistemi allerjisine neden olur. Üremeleri için yüksek oranda nem ve ısıya gereksinim duyarlar. 6,8 İnhalan mantar allerjenleri iç ortam ve dış ortam mantarları olarak iki grupta 1

10 incelenir. En önemli dış ortam mantarları; Alternaria ve Cladosporium dur. Dış ortamdaki mantar sporları yıl boyu atmosferde bulunmakla birlikte tıpkı polenler gibi bazı dönemlerde miktar olarak artış gösterirler. Esas olarak ilkbahardan-sonbaharın sonlarına kadar ürerler. İç ortam mantarları da oldukça önemli inhalan allerjenlerdir. En önemli iç ortam mantarları; Penicillium ve Aspergillus dur. 6,9 Mantarlar özellikle sıcak ve nemli evlerde tüm yıl boyunca üreme yeteneğine sahiptirler. Ev içinde yıl boyu bulunabilirlerse de, miktarları yaz ve sonbahar aylarında daha fazladır. 10 Astımda inflamasyonun gösterilmesi ve hastalık şiddetinin saptanması, tedavinin planlanmasında önemlidir. Solunum fonksiyon testi, balgamda eozinofil gibi geleneksel yöntemler dışında exhale havada NO ölçümü son yıllarda artan bir sekilde ilgi uyandırmaktadır. Nitrik Oksit(NO) serbest radikal molekülü olup hem fizyolojik hem de patofizyolojik olaylarda rol alan önemli bir mediyatördür. Solunum sistemi dahil tüm vücutta bulunarak tamir, vazodilatasyon ve inflamasyonda rol oynamaktadır. Akciğerler nitrik oksit sentetaz yönünden zengindir ve NO normalde ekspirasyon havasında bulunmaktadır. Astımlı hastaların soluk havasında ölçülen NO bir inflamasyon belirleyicisi olarak kullanılmakta ve ölçülen düzeyler sağlıklı kişilerle karşılaştırıldığında yüksek bulunmaktadır. Ölçülen bu yüksek düzeyler anti-inflamatuar tedavi ile normale gelmektedir. Kullanılan metodun noninvaziv, basit ve kolay kullanılabilir olması nedeniyle de günlük hayatta hastalara kolayca uygulayabilme özelliği kazandırmaktadır. Böylelikle astım hastalarında semptomların ağırlaşması önceden öngörülebilmektedir. 11 Bu çalışmada 7-12 yaş arası izole mantar allerjisi olan 15 astımlı çocukta dokuz ay boyunca aylık intervallerle soluk havasında NO düzeyini ölçerek mevsimsel değişimini ve astım semptomları ile ilişkisini saptamaya çalıştık. 2

11 2.GENEL BİLGİLER Astım, hava yollarındaki pek çok hücre ve hücresel elementlerin rol oynadığı hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Kronik inflamasyon özellikle gece ve sabaha karşı gelişen tekrarlayıcı özellik gösteren öksürük, göğüste sıkışıklık hissi, nefes darlığı ve hırıltılı solunum ile karakterize havayollarının aşırı-duyarlılığına neden olur. Bu ataklar yaygın olmakla beraber kendiliğinden veya ilaçlar ile düzelen, çoğu kez geridönüşümlü değişken hava yolu obstrüksiyonu ile seyreder. 12 Astımın tanımlanmasında birtakım anahtar noktalar gözönünde bulundurulmalıdır: * Astımın şiddeti ne olursa olsun havayolunun kronik inflamatuar bir hastalığıdır ve bu karakteristik özelliği teşhis, korunma ve tedavide çok önemlidir. * Havayolu inflamasyonu bronş hiperaktivitesi, hava akımının kısıtlanması, solunum sistemi semptomları ve hastalığın süregenliği ile ilişkili olarak değişiklik gösterebilmektedir. * Havayolu inflamasyonu akut olarak oluşabilir ve mukus sekresyonu, havayolu ödemi, bronkokonstrüksiyon ve de bazı hastalarda havayolunun yeniden yapılanması (remodeling) gibi hava akımı ile ilişkili kronik inflamasyon tablosu da sergileyebilir. * Havayolu inflamasyonunun erişkin astımlı hastalarda bulunan histopatolojik özellikleri, erken çocukluk çağındaki yüksek riskli çocuklarda da başlayabilir. * Atopi sık karşılaşılan aeroallerjenlere karşı antijen-spesifik IgE cevabının gelişmesinde genetik bir predispozisyon sağlayan ve astım gelişiminde en kuvvetle tanımlanmış bir faktördür Epidemiyoloji Astım, prevalans farklılıkları göstermekle birlikte genel olarak batı toplumlarında daha yüksek, doğu toplumlarında daha düsük oranda görülür. Dünyada astımın en sık görüldügü ülkeler Avustralya, Yeni Zelanda, Kanada, İngiltere dir; düsük oranda rastlandıgı toplumlar arasında Kuzey Amerika Kızılderilileri, Eskimolar ve Afrikalılar sayılmaktadır. Ülkemizde prevalansın eriskinlerde yaklasık %3-5, çocukluk 3

12 çagında ise %5-10 oldugu düsünülmektedir. Ülkemizde yaklasık 2,5 4 milyon astımlı olduğu tahmin edilmektedir. Son yıllarda dünyanın birçok bölgesinde astım ve allerjik hastalıkların prevalansında artıs oldugu rapor edilmektedir. 14 Prevalanstaki artışı en güvenilir gösteren araştırmalar, yıl gibi aralarla tamamen aynı metodu kullanarak yapılanlardır. Çocukluk dönemi astım epidemiyolojisi araştırmaları temelde üç farklı yöntem kullanılarak yapılmıştır. Bunlar International Study for Asthma and Allergies in Childhood (ISAAC) anketi, Amerikan Toraks Derneğinin uyarlanan anketi ve Aberg anket ve yöntemleridir. Ulusal Allerji ve Klinik İmmünoloji derneğince 1992 de ortak bir metod kullanılarak başlatılan astım prevalansı araştırmasında 6-14 yaş arası çocuklarda kümülatif astım prevalansı Adana da 15 %12.9, Ankara da 16 %6.9, Bursa da 17 %7.8, İzmir de 18 %4.9 bulunmuştur. ISAAC protokolü ile yılları arasında yapılan bir başka araştırmada doktor tanılı astım prevalansı Adana da %5, kümülatif astım prevalansı ise %12.6, Samsun da 19 %14.5, İstanbul da 20 %9.8 ve Ankara da 21 %8.1 olarak bulunmuştur. Astımın diğer ülkelerde görülme sıklığı ABD de % , Avusturalya da % , Yeni Zelanda da %16.8, Avrupa ülkelerinde ise %4-12 dir. 2.2.Astımın İmmünopatolojisi Astımda erken tip hipersensitivite reaksiyonunun rol oynadığı bir inflamasyon vardır. T hücre aktivasyonu allerjik inflamasyonunun kilit olaydır. Bu reaksiyonun temeli, erken fazda mediatörlerin (LTC4, PGD2, Histamin) salgılanması, geç fazda ise T-lenfosit ve eozinofillerin ortama gelmesi ile sonuçlanan patolojik bir olaydır. Allerjik hastalıkların gelişiminde etkin olan immün yanıtın gelişmesinde anahtar rolü oynayan hücre grubu Th2 tipi lenfositler; yanıtı yönlendiren temel mediatörler IgE ve lipid metabolizması ara ürünleri; efektör hücre grubu ise bazofil, mast hücreleri ve eozinofillerdir 22,23 (Şekil 1). 4

13 IL-3, IL-5 GM-CSF Eozinofil IL-4 IL-5 ECP MBP NO GF ler Kronik Eozinofilik İnflamasyon Subepitelyal fibrozis Düz kas hipertrofisi Goblet hücre hiperplazisi Revaskülarizasyon Epitel yıkımı Th2 Lenfosit IL-3 SCF IL-4 IL-13 Mast hücresi IgE Histamin LTC 4 PGD 2 Akut İnflamatuar Ataklar Bronkospazm Vazodilatasyon Permeabilite artışı Ödem Mukus sekresyonu B Lenfosit Şekil 1. Astım patogenezi İnflamasyonun temel taşı herhangi bir allerjene karşı spesifik IgE nin oluşmasıdır. Allerjik inflamasyonun başlaması allerjenlerin deri, üst ve alt hava yollarınca alınması ile başlar. Genel olarak protein yapıdaki allerjenlerin immün sistemi uyararak bir cevap oluşturabilmeleri için aracı bir hücreye gereksinim duyarlar. Antijen sunan hücre olarak adlandırılan bu hücreler antijenleri T lenfositlerine sunarlar. Antijen sunan hücreler; deride Langerhans hücresi, dokularda makrofajlar, solunum sisteminde Dendritik hücreler ve lenf nodlarında ise B hücreleridir. Allerjenler solunum yolu ile alındıktan sonra epitelyum hücreleri arasında bol miktarda bulunan ve kemikiliği kökenli dendritik hücreler tarafından fagosite edilip lizozomal enzimler ile küçük peptid yapılara dönüştürülür.bu dönüşüm sonrasında küçük peptid yapılara dönüşen allerjen, dendritik hücrelerin yüzeyinde bulunan Major Histocompatibility (MHC) Class II içinde bölgesel lenf nodu içindeki CD4+ lenfositlere sunulur. MHC II kompleksi ile birleşerek antijen sunan hücrenin yüzeyinde epitop oluşturur ve daha önce bu antijenle karşılaşmış T lenfositlere (Th0) iletir. Antijen sunan hücre ile antijen hakkında bilgi alan T lenfosit arasındaki ilişki sitokin, interlökin ve adezyon molekülleri yardımıyla sağlanır. Antijen sunan hücreler antijeni T lenfositlere sunduktan sonra T lenfosit bellek hücreleri yardımıyla bu bilgiyi nesillerine taşır. 24 5

14 Antijenin CD4+ lenfositlere sunulması ile bu hücreler aktive olur ve farklı immün yanıtın gelişmesine neden olan iki ayrı alt gruba farklılaşır. Bunlar Th1 ve Th2 lenfositleridir. Antijen sunan hücreler ayrıca T hücre aktivasyonu ve farklılaşmasına neden olacak IL-1, IL-10, IL-12 ve IL-15 gibi sitokinler salgılar. Eğer ortamda IL4 yoğun olarak bulunuyorsa Th0 hücreler Th2 olarak farklılaşırken, IL-12 ve IFN-γ nın yoğun olarak bulunması Th1 yönünde farklılaşmaya neden olmaktadır. Ortamda bulunan IL4 Th2 tipi T lenfosit farklılaşmasının yanı sıra, B lenfositlerden IgE sentezi, VCAM-1 ekspresyonunun artışı, IgE nin FCE reseptör ve çeşitli sitokin, kemokin reseptörlerinin düzeyini de kontrol eder. Bunun dışında allerjen miktarı az ise Th2 tipi yanıt, allerjen miktarı fazla ise Th1 tipi yanıt geliştiği gösterilmiştir. Bakterileriyel antijenlerdeki mevcut cytidine phosphate guanosine dizilimi Th1 cevabına neden olurken, paraziter etkenler Th2 cevabına neden olurlar. Th2 lenfositler tüm allerjik hastalıklarda olduğu gibi astımda gelişen immün yanıtta da etkin ve anahtar rolü vardır. Bu hücreler IL-3, GM-CSF, IL-4, IL-5, IL-9, IL- 10, IL-13 sentezlerler. IL-4 ve IL-13 uygun kostimülan sinyallerinin varlığında, B lenfositlerin IgE üretiminden sorumlu temel sitokindir. 25 Ayrıca IL-3, IL-4, IL-9 ve IL- 10 mast hücre; IL-13 bazofil; IL-3, IL-5, GM-CSF eozinofil aktivasyon ve farklılaşmasında rol oynar. IL-6 ise CD4+ Th2 lenfositlerin alerjik yanıttaki devamlılığını sağlar. 26,27,28 Eger karşılaşılan antijen bir mikroorganizma ise ve bu farklılaşma Th1 yönünde olursa ortaya çıkan immün yanıt hücresel immünite ve geç tip hipersensivite yönünde olur. Eğer sunulan antijen bir alerjen ise ve farklılaşma Th2 yönünde olursa ortaya çıkan immün yanıt IgE sentezi ve eozinofilik inflamasyon şeklinde olmaktadır. 26,27,28 Ortamda fazla miktarda IL-4, IL-13, IL-5, IL-6, IL-10, TNF-α varsa IgE yapımı artar. O allerjen için spesifik IgE geliştirmiş kişi artık (duyarlanmış=allerjik=atopik) olarak kabul edilir. IgE sentezlendikten sonra bir süre kanda serbest olarak dolaşır, daha sonra yüksek afiniteli IgE reseptörü taşıyan mast hücresi, bazofil, makrofaj, monosit, dentritik hücre ve düşük afiniteli IgE reseptörü taşıyan lenfosit, eozinofil, epitel hücresi, trombosit ve makrofajlara bağlanır. Allerjik inflamasyon dual yanıt göstererek erken ve geç faz cevap oluşturur. IgE nin kendisi için yüksek afiniteli reseptör taşıyan mast hücrelerine bağlanması allerjik inflamasyonun ilk klinik bulgusu olan erken faz reaksiyonun oluşması için 6

15 gereklidir. Daha önceden duyarlanmış yani IgE oluşmuş bir kişide, deri veya solunum yolu ile tekrar aynı allerjen veya çapraz reaksiyon gösterebileceği bir allerjen ile karşılaştığında, allerjen mast hücresi üzerinde kendisi için hazır bekleyen IgE molekülüne bağlanarak mast hücresinin aktive olmasına neden olur. Bu köprüleşme sonucunda mast hücresinden hem mediatör salınımı olur hem de yeni mediatör sentezi başlar. Mast hücreleri erken faz semptomların oluşmasında majör hücreler olarak kabul edilmektedir. Bu hücrelerin oluşturduğu degranülasyon sonucu histamin, prostaglandin, lökotrienler ve çeşitli enzimler açığa çıkar. Erken faz yanıtta salgılanan mediatörler bronş düz kas kasılması, damar yatağı geçirgenlik artışı ile birlikte ödem, vazodilatasyon, sekresyon artışı bronş-bronşiyol lümeninde daralmaya neden olur ve duyusal sinir liflerini ve mukus sekresyonunu stimüle ederler. Bu degranülasyon klinik olarak deri allerjisi olan bir kişide ödem, eritem; nazal allerjisi olan bir kişide burun akıntısı, hapşırma, kaşıntı; astımlı bir kişide ise wheezing, nefes darlığı şeklinde görülür. Erken faz cevabın ağırlığı hastalığa göre değişmektedir. Astımda erken faz yanıtı klinik olarak çok önemli bir semptom oluşturmazken, atopik dermatitde ve özellikle allerjik rinitte en şiddetli semptomlar mediatör bağımlı erken faz yanıtı sırasında gözlenir. Bu farklılık hastalıkların antihistaminik tedaviye verdikleri cevapta 23,26,29 da anlaşılmaktadır. Erken faz cevaptan 6-8 saat sonra asıl olarak hücresel elemanların rol aldığı geç faz yanıt gözlenir. Astımda inflamasyon, geç evre reaksiyonu sonucunda ve pek çok hücrenin birbiri ile kompleks etkileşimi ile ortaya çıkar. Havayolu inflamasyonunun karakteristik özelliği havayolu mukozasında ve lümende artmış miktarda aktive olmuş eozinofil, mast hücresi, makrofaj ve T-lenfosit içermesidir. Astım asemptomatik olsa bile bu değişiklikler bulunabilir ve hastalığın klinik şiddeti ile yakından ilişkilidir. Bu temel inflamatuar hücreler dışında havayolunun yerli hücreleri olan epitel, endotel, düz kas hücreleri ve fibroblastlar da ürettikleri mediatör, sitokin ve kemokinler yolu ile önemli ölçüde efektör rol oynarlar ve inflamasyonun devamından sorumludurlar. Mast hücresi sadece erken faz cevabında değil geç faz yanıtında da önemlidir. IL-4 ve IL-13, B hücrelerinde IgE oluşumunu uyarır, IL-5, GM-CSF ve kemokinler dolaşımdan dokuya eozinofil göçüne ve IL-4, IL-13, histamin ve triptaz gibi sitokin ve mediatörler ise epitel değişimi ve remodeling de rol almaktadır. 23,24,29,30 İnflamatuar yanıta bağlı olarak dokuda gelişen vasküler kaçak, aşırı mukus salgılanması, epitel hasarı sonucu 7

16 havayolunda daralma meydana gelirken inflamasyonun kronikleşmesi ile havayolu duvarında kalıcı değişiklikler başgösterir. 30 Ancak astım gelişimi için inflamasyon tek başına yeterli değildir. Son gelişmelere göre astım fizyopatolojisinde iki temel unsur, kronik inflamasyon ve havayolunun yeniden yapılanması (remodeling) dir. Kronik inflamatuar olaya paralel olarak gelişen bronş epitelindeki yeniden yapılanma (remodeling) yapısal ve fonksiyonel değişikliklere sebep olur. 31 İnflamasyon ve yeniden yapılanma birbirine paralel ve birbirlerini güçlendirerek ilerler. 24, Astımın Patofizyolojisi Genetik Astımın genetiği son yıllarda geniş olarak araştırılmıştır. 32 Astımın genetik bir hastalık olduğuna dair yeterince veri bulunmaktadır. Anne ve babadan birinin astımlı olması durumunda çocukta astım görülme riski %20-30 iken, anne ve babanın her ikisininde astımlı olması durumunda bu risk %60-70 e ulaşmaktadır. Şimdilerde pek çok araştırmacının görüşü astım ve allerjik hastalıkların altında yatan sebebin herediter olduğu yönündedir. Astımın genetik yapısıda hipertansiyon, diabet, artrit ve ateroskleroz gibi hastalıklarda görülen kompleks genetik bozukluk şeklindedir. Astım gelişiminde rol oynayan genetik değişiklikler dört temel alanda olmaktadır: a) Allerjene spesifik antikor üretimi (IgE yapısında), b) Havayolu aşırı cevaplılığında etkili olan genler; c) İnflamatuar mediatörlerin sentezini etkileyen genler (sitokinler, kemokinler ve büyüme faktörleri); d) Th1 ve Th2 immün cevap arasındaki dengenin belirlenmesi (hijyen hipotezi ile ilişkili olarak) Özellikle son iki yıl içinde yapılan çalışmalarda astım ve atopi fenotipleri ile ilşikili olabilecek 100 den fazla gen belirlenmiştir. En önemlileri 2q, 5q, 6q, 11q, 12q, 13q ve 16p dir. 5q 31 geni ile total IgE ve eozinofil düzeyleri, sitokinlerden IL-4, IL-5, IL-13, immün cevabın başlamasında önemli endotoksin reseptörü CD14; 6q ile MHC, TNF kompleksi; 11q13 ile yüksek affiniteli IgE reseptörünün B zinciri ilişkilendirilmiştir. Son yıllarda metalloproteaz olarak bilinen bir enzimi kodlayan ADAM33 geni ile astım ve bronş aşırı duyarlılığı arasında ilişki tanımlanmıştır. Bu gen ürünlerinin fibroblastların ve bronş düz kas hücresinin yüzeyinde gösterilmesinden 8

17 sonra, ADAM33 proteinlerinin astımda remodelling sürecinde ve bronş aşırı duyarlılık gelişiminde rol oynayabileceği ve polimorfizme bağlı olarak ADAM33 aktivitesindeki değişikliklerin hava yolu fonksiyonlarında bozukluğa yol açacağı öne sürülmüştür. 32, Havayolu obstrüksiyonu Havayolu obstrüksiyonu ve bunun hasta semptomlarına ve akciğer fizyolojisine olan etkisini değerlendirmede pek çok faktör göz önünde bulundurulmalıdır. 1- Havayolu obstrüksiyon intermitan, sürekli ve/veya progresif olabilir. 2- Havayolu obstrüksiyonu total, parsiyel veya irreversibildir. 3- Havayolu obstrüksiyonu bireysel veya kollektif olarak havayolu daralmasına katkıda bulunan yapısal ve/veya fizyolojik faktörlerin sonucu olarak oluşabilir. Sonuçta, bu özelliklerin herbirisinin hastalığa katkısı farklıdır ve değişik tedavilere terapötik cevaba, hastalığın şiddetine, klinik bulgulardaki farklılıklara katkıda bulunmaktadır (Şekil 2). Şekil 2. Astımda havayolu değişiklikleri 9

18 Havayolu düz kas spazmı Astımın en önemli karekteristik özelliklerinden birisi çeşitli uyaranlarla akut havayolu obstrüksiyonu anlamına gelen havayolu hiperreaktivitesidir. Bronş düz kasında oluşan kontraktil cevap aşırı bir havayolu daralmasına sebep olur. Havayolu düz kas tonusuna katkıda bulunan ve onu regüle eden pek çok faktör vardır. Havayolu göç eden inflamatuar hücreler ve (eozinofiller, lenfositler, nötrofiller, bazofiller ve muhtemelen plateletler) ev sahibi hücreler (mast hücreleri, alveoler makrofajlar, havayolu epiteli ve endoteli) içerir. Bu hücreler bronş düz kaslarını direkt olarak kontrakte edebilen histamin, sistenil lökotrienler, prostoglandin D2 ve platelet aktive eden faktör gibi pek çok mediyatörü salgılayabilme kapasitesine sahiptirler. Havayolu düz kası nöroregülatuar kontrol altındadır ve vagus siniri ile innerve edilir. Bu sinirin hem direkt aktivasyonu hemde refleks mekanizma ile asetil kolin sekresyonu etkilemesi bronş kaslarında kontraksiyona sebep olur. Bundan başka havayolu düz kas tonüsünü belirleyen nörokininler ve substans-p gibi nöroregülatuar mediyatörler de vardır Havayolu mukoza ödemi Histamin, sistenil lökotrienler ve bradikinin gibi bronş düz kas kontraksiyonuna sebep olan bu mediyatörler kapiller membran permeabilitesini arttırarak mukozal ödeme neden olurlar. Havayolu dokusundaki bu değişiklikler havayolu obstrüksiyona sebep olacaktır Mukus hipersekresyonu Şiddetli astımın karakteristik özelliklerinden biri mukus yapımının artmasıdır. Mukus mekanik olarak havayolu lümenini daraltır ve şiddetli astımda yapışkan tıkaçlar havayolunu oblitere eder. Havayolunda mukus tıkaçlarının oluşumu hem şiddetli ve uzamış astım atağında hem de hastalığın kronik formunda oluşmaktadır İnflamasyon Havayolu inflamasyonu astımın karakteristik özelliğidir. İnflamasyonun paterni hastalığın evresine (akut, kronik veya yeniden yapılanma fazı) bağlıdır. Havayolu inflamasyonunun derecesi hastalığın şiddetine, tekrarlama sayısına göre değişkenlik 10

19 gösterir ve hastanın tedaviye cevabını belirleyebilmektedir. Status astmatikusdan ölen hastalardan elde edilen dokularda havayolu epitel dökülmesi, segmental bronş ve bronşiollerde mukus tıkaçları, bazal membran altında kollojen birikimi, submukoza ödemi, inflamatuar hücrelerin infiltrasyonu (nötrofil; ani ve şiddetli alevlenmelerde daha sık, eozinofil) ve düz kas hipertrofi/hiperplazisi gibi havayolu inflamasyonunun karakteristik paternleri gösterilmiştir. Astım inflamasyonun şekillenmesinde astımlı kişinin genetiği ve kişinin yaşadığı çevre belirleyici faktörlerdir. Çevremizde var olan allerjenler, kimyasal duyarlaştırıcılar, sigara dumanı, hava kirliliği, solunum yolu enfeksiyonları, diğer enfeksiyonlar, sosyo ekonomik yapı, diyettekiler, kullanılan ilaçlar astım için birer risk faktörüdür.. Yaşamın erken dönemlerinde geçirilen enfeksiyonların ve endotoksin maruziyetinin immün sistemi Th1 yönüne kaydırdığı, mikroorganizmalar ile az karşılaşmanın ise tercihi Th2 tipine yönlerdiği görüşü hijyen teorisinin temelini oluşturmaktadır. Daha sonra allerjenler, özellikle viral enfeksiyonlarla karşılaştığında solunum yollarında ve alveol duvarında akut inflamasyon gelişir. Bu tekrarlayan inflamasyonlar nedeniyle bronş ve bronşiyol duvarında yeniden yapılanma (remodeling) oluşarak enfeksiyon kronikleşir. Erken tip hipersensitivite reaksiyonunun temelini oluşturan allerjik inflamasyon, erken fazda mediatör salınımının gerçekleştiği, geç fazında ise başlıca T lenfosit ve eozinofiller olmak üzere ortama hücre göçü ve inflamasyonu ile karekterize dual yanıt gösteren bir patolojidir Remodeling(Yeniden yapılanma) Son zamanlarda bazı kanıtlar astımlı hastalarda geri dönüşümsüz bir obstruksiyon olduğunu göstermektedir. 34 Allerjik astımda erken ve geç faz yanıt sırasında inflamasyona paralel seyreden ve hastalık semptomlarında önemli rol oynayan bir özel tablo olan bu durum havayolu remodelingi olarak tanımlanmakta ve ekstraselüler matriksin yeniden yapılanmasını göstermektedir. Havayolundaki yeniden yapılanmanın astımda; bazal membranda kalınlaşma, havayolu düz kas hipertrofisi, mukus bezlerinde goblet hücre hiperplazisi, anjiogenezis(vasküler hiperplazi) ve kollojen birikimi gibi pek çok komponenti tanımlanmıştır. Bu histolojik özellikler kalıcı gibi görünmektedir ve tedavi ile geri dönmez. 35 (Şekil 3) 11

20 Şekil 3. Astımda havayollarında inflamasyon ve remodeling Havayolu Hiperreaktivitesi Astımın karakteristik özelliklerinden birisi olan havayolu hiperreaktivitesi metakolin gibi inhale maddelerle veya soğuk hava, egzersiz, irritanlara maruz kalma ile veya hiperventilasyon sonucu ortaya çıkar. 36 Astımda görülen hiperreaktiviteye genetik polimorfizm, havayolu yapısı (ödem, düz kas hipertrofisi ve kollojen materyalin birikimi gibi) yaş ve gün içi zamanlama (gece veya gündüz ) gibi pek çok faktör katkıda bulunur. Eğer infant veya erken çocukluk döneminde hava yolu hiperreaktivitesi gösterilebilirse sonradan klinik olarak astımın gelişmesi için bir risk faktörü olabilir. 37 Havayolu hiperreaktivitesinin astıma özgü olmadığının bilinmesi de önemle vurgulanmalıdır. Havayolu hiperreaktivitesi atopiklerde, kistik fibroziste, diğer kronik akciğer hastalıklarında ve viral bir enfeksiyon sonrası birkaç hafta içinde normal kişilerde de görülebilir. Pozitif bir metakolin testi diagnostiktir Astımda prognozu belirleyen faktörler Hastalığın şiddeti Çocukluk çağı astımında hastaların çoğunluğunda (% 75) hastalık hafif şiddettedir. Bu çocuklar pubertede büyük oranda spontan remisyona girmektedir. Hastaların yaklaşık % 15 inde orta şiddetde astım olup bunlarında bir kısmı pubertede 12

21 remisyona girmektedir. Geriye kalan % 10 hasta ise ağır astım şeklindedir. Bunların remisyona girme oranı çok düşüktür ve erişkin yaşlarda astımlı olarak kalırlar Semptomların başlama yaşı Çalışmalar persistan astımlı çocukların büyük çoğunluğunda yaşamlarının ilk yıllarında astım benzeri yakınmalarının olduğunu göstermektedir. 40 Uzun dönem takipli olarak yapılan başka bir çalışmada persistan astımlı çocukların % 25 inde yaşamlarının ilk 6 ayından önce wheezinglerinin başladığı, üçte birinde ise wheezingin 3 yaş civarında başladığı gösterilmiştir. Sonuç olarak semptomları erken yıllarda başlayan persistan astımlı çocuklar kronik havayolu obstrüksiyonu ve semptomlarının devamlılığı açısından büyük bir risk grubunu oluştururlar Atopi Atopinin varlığı astımın şiddeti ve devamlılığı ile yakından ilişkilidir. Hayatın ilk yıllarında aeroallerjenlere, süt, yumurta, yer fıstığına karşı allerjik duyarlılığın varlığı astım için belirleyicidir. 42,43 Pek çok çalışmada erken besin allerjisi, aeroallerjen duyarlılığı, egzeması olan çocuklar astım gelişimi ve devamlılığı açısından yüksek oranda risk altında oldukları gösterilmiştir Sigara Sigara iyi bilinen bir solunum yolu irritanıdır. Sigara dumanı total IgE düzeyini artırır. Ayrıca sigara dumanı allerjenlerin solunum yollarındaki etkisi üzerine adjuan rol oynar. Sigara dumanı yüksek miktarda reaktif oksijen radikalleri içerir ve sonuç olarak oksidatif stresi artırır. Solunum yolu epitelinin geçirgenliğini ve dolayısıyla allerjen geçirgenliğini artırır. Ayrıca sigara dumanı bronş hiperreaktivitesini artırır. Pasif olarak sigara dumanına maruz kalmak astımlı çocuklarda ataklara ve semptomların başlamasına sebep olmaktadır. Sigaranın astım gelişmesinde ve semptomların sıklığının artmasında etkili olduğu bilinmektedir Cinsiyet Çalışmalar astımın erkeklerde kızlardan daha sık ve şiddetli olduğunu göstermektedir. 45 Astım prevalansı 14 yaşından önce erkek çocuklarda kız çocuklara 13

22 göre iki kat yüksektir. Fakat puberteden sonra hastalık kızlarda daha sık ve şiddetli olarak izlenmektedir. Cinsiyete bağlı bu farklılığın nedeni açık değildir. Ancak akciğerlerin boyutları doğumda erkek çocuklarında kız çocuklarına göre daha küçüktür ancak erişkin çağda ise daha büyüktür Ev içi hava kirliliği Ev içi allerjenler astımın kontrolünde önemli bir role sahiptir. Pek çok çalışmada okul çağı çocukluk astımında ev tozu allerjen duyarlılığı gösterilmiştir. Bu allerjenden korunma ile astımın gelişimi önlenebilmektedir. 46 Aynı zamanda iç ortam mantarları olan Penicillium ve Aspergillus da astımlı hastaların karşılaştığı alerjenlerdendir. 6,9 Mantarlar özellikle sıcak ve nemli evlerde tüm yıl boyunca üreme yeteneğine sahiptirler Diğer allerjik hastalıkların varlığı Egzema, allerjik rinit gibi hastalıkların astım ile beraber bulunmasının prognoza etkisi bilinmemekle beraber, bazı çalışmalar egzemanın varlığı ile özellikle okul çağı çocuklarda wheezingin persistan olduğunu göstermektedir Ev dışı hava kirliliği Hava kirliliği hem iç ortamda hem de dış ortamda astım gelişimi için bir risk faktörüdür. Dış ortamda en önemli hava kirleticileri; sülfür dioksit (SO 2 ), nitrojen oksitler, karbon monoksit, volatil organik bileşikler, atmosferik hidrokarbonlar, ozondur. İç ortamdaki kirlilik etkenleri ise; NO, nitrojen oksid, CO, CO 2, SO 2, formaldehid olup kaynakları ise; kömür, gazyağı, doğal gaz sobaları, fırınlar, ocaklar ve şöminelerdir. Hava kirleticilerine solunum yollarının yanıtı; epitelyal hasar, mukosilier klirensin bozulması ve allerjenlerin kolay penetrasyonu, doğal antioksidan üretimini baskılanması, dizel yakıt partikülleri çayır polenindeki antijenleri absorbe ederek antijen için taşıyıcı rol üstlenebilir Diyet Astım gelişiminde diyetin, özellikle anne sütünün rolü yoğun araştırma konusu olmuştur. Genel olarak, çalışmalar inek sütünden veya soya proteininden elde edilen 14

23 hazır mamalar ile beslenen çocuklarda, anneleri tarafından emzirilen çocuklara göre daha yüksek oranlarda hışıltı ortaya çıktığını göstermiştir. Artmış oranlarda hazır gıda ile beslenme, düşük antioksidan (meyve,sebze) alımı, artmış n-6 poliansatüre yağ asidi (margarin ve bitkisel yağlarda bulunan) alımı, yetersiz oranlarda n-3 poliansatüre yağ asidi alımının (yağlı balıkta bulunan) son zamanlarda görülen astım ve atopik hastalıktaki artışa katkıda bulunduğu ileri sürülmektedir Tetik çekici faktörler Allerjenler Allerjene maruz kalma konakçının allerjik duyarlanmasında çok önemlidir ve hem çocuklarda hem de erişkinlerde astmatik semptomların en sık tetikleyicisidir. Astımda hedef organ akciğerdir, fakat üst havayollarında da var olan immünoinflamatuar olaylar astımın kontrolünü zorlaştırır. Aeroallerjenlere karşı (ev akarları, ağaçlar, otlar ve hayvan tüyleri gibi) antijen-spesifik IgE antikor yapımı 2-3 yaşına kadar genellikle oluşmaz. Bundan dolayı aeroallerjenlerin tetiklediği astım hayatın ilk yıllarında sık değildir. Fakat adelosan ve geç çocukluk çağı sırasında prevalans artar ve ikinci dekatda pik yapar. Kronik düşük düzeylerdeki akar, hamamböceği gibi ev içi allerjenlere maruz kalmak, özellikle astım patogenezinde ve semptomların daha sonra provake olmasına neden olur. 48 Pek çok inhale allerjen astım semptomlarını provake etmesine rağmen ev tozu akarları, hamamböceği, mantarlar ve muhtemelen kedi allerjeni gibi ev içi allerjenleri astım patogenezinde önemli rol oynar. (Tablo1) 49,50 Tablo 1. İç ve dış ortamda bulunan inhalen alerjenler İç Ortam Allerjenleri -Akarlar (Ev tozu akarları, depo akarları, örümcek akarları) -Hamamböceği -Mantarlar (Aspergillus, Penicillium) -Evcil hayvanlar (Kedi, köpek) Dış ortam Allerjenleri -Polenler (çayır, ağaç, yabani ot) -Mantarlar (Alternaria, Cladosporium) 15

24 Mantarlar çok hücreli ökaryotik yapıda olup, seksüel ve aseksüel yollarla ürerken oluşturdukları uçucu sporların bir kısmı allerjenik özellik taşır. Mantar sporları 3-10 µm çapında olduğu için alt solunum yollarına kadar ulaşabilirler. Üremeleri için yüksek oranda nem ve ısıya gereksinim duyarlar. Bunlar havada asılı duran tozlara bağlanmış olarak uçarlar. Sporların yayılması ile hava durumu arasındaki ilişki çok önemlidir. Çünkü solunum sistemi allerjisi bulunan hastaların çoğunun semptomları nemli ve yağışlı havalarda artar. 6,8 İnhalan mantar allerjenleri iç ortam ve dış ortam mantarları olarak iki grupta incelenir. En önemli dış ortam mantarları; Alternaria ve Cladosporium dur. Diğerleri Helminthosporium ve Fusarium dur. Dış ortamdaki mantar sporları yıl boyu atmosferde bulunmakla birlikte tıpkı polenler gibi bazı dönemlerde miktar olarak artış gösterirler. Esas olarak ilkbahardan-sonbaharın sonlarına kadar ürerler. İç ortam mantarları da oldukça önemli inhalan allerjenlerdir. En önemli iç ortam mantarları; Penicillium ve Aspergillus dur. 6,9 Mantarlar özellikle sıcak ve nemli evlerde tüm yıl boyunca üreme yeteneğine sahiptirler. Ev içinde yıl boyu bulunabilirlerse de, miktarları yaz ve sonbahar aylarında daha fazladır. 10 Mantarların ne derece allerjik olduğunu atmosferdeki miktarı değil, allerjik deri testi reaktivitesi belirler. Mantarlar özellikle sıcak ve nemli evlerde tüm yıl boyunca üreme yeteneğine sahiptirler. İç ortam mantar düzeyi dış ortam mantar düzeyinden etkilenmektedir. İç ortam mantar düzeyi ile evin yapısal özellikleri arasındaki ilişki net değildir. Ancak iç ortam nemliliği ile mantar düzeyi arasındaki ilişki kesin olarak kanıtlanmıştır. Yapılan bir çalışmada modern evlerin % sinde mantarlar ile ilgili problemler ve nem geliştiği rapor edildi. 6,9,10,51 havalandırma sistemleri sık görülen mantar kaynaklarıdır. Sağlıksız yaşam ile birlikte klimalar ve Yapılan çalışmalarda inhalan mantar allerjenlerinin allerjik hastalıkların gelişimine neden oldukları gözlenmiştir. Astım ve rinit gibi allerjik hastalıklarda sorumlu olabilen önemli mantarlar; Alternaria, Cladiosporum, Penicillum ve Aspergillus dur. Özellikle dış ortam mantarlarının astımda önemli allerjenler olduğu gösterilmiştir. 52 Bugüne kadar mantarların allerjik hastalık gelişimindeki rolleri diğer allerjenlerin gölgesinde kalmıştır. Mantar sporlarının atmosferde yoğun olarak bulunmasına karşın, astımlı olgularda akar ve polen duyarlılığı kadar sık görülmemesinin nedenleri; 16

25 -Mantarların daha düşük allerjeniteye sahip olmasına -Deri testlerinde kullanılan allerjen ekstratların henüz yeterli miktarda standardize edilmemelerine -Atmosferde mantar sporları için, örnek alınımında teknik ya da cihaz yetersizliğine bağlı olabilir. Mantarlar ile oluşan solunum sistemi allerjisi prevalansının genel populasyonda % 3-6, atopik bireyler arasında % oranında tahmin edilmektedir. 53 Yapılan çalışmalarda mantar duyarlılığı özellikle de Alternaria allerjisi olan astımlı vakalarda hastalık şiddetinin daha ağır olduğu gözlenmiştir. Astım ile ilişkili ölümlerin sık olduğu günlerde atmosferdeki mantar sayılarının da diğer günlere göre daha yüksek olduğu bildirilmiştir. Ayrıca Alternaria spor sayıları ile astımlı hastaların yoğun bakımda yatış süreleri arasında bir pozitif korelasyon gözlenmiştir. 54 Sonuç olarak Alternaria duyarlaşması ağır astım ve ölümcül astım için majör bir risk faktörü olarak tanımlanmıştır Enfeksiyonlar Virüsler, 56 klamidyalar 57 ve mikoplazma 58 ile oluşan solunum sistemi enfeksiyonları astım patogenezinde önemli rol oynar. Bu patojenlerin en azından üç yol ile astımla ilişkili olabildiği gösterilmiştir: 1- İnfant döneminde özellikle RSV un 59 astımın gelişmesinde sorumlu virüs olabileceği çalışmalarla gösterilmiştir. Her çocuğun iki yaşa kadar en az bir kez bu virüsle enfekte olmasına rağmen ek olarak genetik, çevresel ve/veya bir takım gelişimsel faktörlerin bu virusün çocukluk çağı astımı ile ilişkili olduğunu göstermiştir Astımı saptanan hastalarda özellikle çocuklarda üst solunum yolu enfeksiyonu, sıkça poliklinik vizitleri veya hospitalizasyonu 56 gerektiren havayolu obstrüksiyonun akut oluşumunda önemli bir rol oynamaktadır. Soğuk algınlığı virüsü olarak bilinen rinovirüs alevlenmelerin en sık sebebidir. Bunula birlikte parainfluenza, RSV, influenza ve korona virüsler de olayda rol oynamaktadır. Astımlı bireylerde alt havayolu semptomlarının oluşumu viral enfeksiyonlara artmış bir yatkınlık ile ilişkili olabilir ve en azından bir kısmında havayolu obstrüksiyonunun akut başlamasında allerjik duyarlanma, allerjene maruz kalma ve viral enfeksiyonlar hızlandırıcı olarak karşımıza çıkmaktadır

26 3- Paradoksal şekilde enfeksiyonların, astım da dahil olmak üzere, allerjik solunum sistemi hastalıklarının gelişimini önlemede etkisinin olabileceği düşünülmektedir. Kalabalık aile ortamı nedeni ile fazla sayıda enfeksiyon geçirmenin, allerjik solunum sistemi hastalıklarını önlediği yolundaki hijyen hipotezinin ardından bu konuya ilgi artmıştır. Son zamanlarda diğer mikrobiyal ajanlar klamidya ve mikoplazma üzerine dikkatler odaklanmış ve hem alevlenmelerin hem de kronik astımın şiddetine potansiyel olarak katkıda bulundukları gösterilmiştir Egzersiz Egzersiz ile oluşan semptomlar wheezing, öksürük, nefes darlığı ve göğüs ağrısıdır. Bu şikayetler en yoğun olarak egzersizden 5-10 dakika sonra oluşmakta ve egzersizi bitirdikten dakika sonra da düzelebilmektedir. Egzersiz sırasında dakikadaki solunum hacmi artığı için hava alımının çoğu ağız yolu ile olur. Ağız yolu ile alınan hava direkt olarak periferik hava yollarına ulaşır. Havanın ısıtılması ve suyla doyurulması için santral hava yolları ve solunum epitelinin katkısı bulunmaktadır. Bunun sonucunda bronşiyal mukozadaki su kaybı, ozmolariteyi ve ph ı değiştirerek hava yolunu kurutur. Hiperozmolaritenin mediatör salınımına ve bronkokonstrüksiyona yol açtığı düşünülmektedir Gastroözofagial reflü (GÖR) Astımlı erişkin ve çocuklarda % 45-% 65 oranında GÖR saptanmaktadır. Tam mekanizması bilinmemekle birlikte mikroaspirasyonlar veya özefagusun irritasyonu ile refleks olarak bronkokonstrüksiyon oluştuğu düşünülmektedir. Asidik mide içeriğinin ösefagustaki mukozal reseptörleri uyarması sonucunda vagal yoldan bronkospazm gelişir. İkinci teoriye göre asidik mide içeriğinin akciğerlere aspirasyonu sonucunda bronkospazm gelişir. GÖR yukarıdaki iki mekanizma ile erken dönemde bronkospazma neden olurken bronş aşırı duyarlılığını da artırmaktadır Astım ve rinit birlikteliği Allerjik rinit nazal mukozanın IgE aracılığıyla gelişen inflamatuar bir hastalığıdır. Burunda sulu akıntı, burun tıkanıklığı, burun kaşıntısı ve hapşırma ile karekterizedir. Semptomların özelliği 1 saatten fazla sürmesidir. Ayrıca damak, boğaz 18

27 veya kulaklarda kaşıntı, baş ağrısı, yorgunluk, gözlerde sulanma, kaşıntı, yüzde rahatsızlık hissi, kısmi koku ve tat alma bozukluğu, kulakta tıkanma hissi, postnazal akıntı, kuru öksürük gibi semptomlar da eşlik edebilir. Allerjik rinitli hastaların % 50 sinde beraberinde astım ve astımlı hastaların % inde de beraberinde allerjik rinit görülmektedir. Bu hastalıklardan birinin varlığı diğeri açısından risk faktörüdür. Epidemiyolojik çalışmalarda elde edilen kanıtlara göre, astım ve rinitin genelikle aynı hastada birlikte görüldüğü bildirilmektedir. Genellikle hastalar allerjik rinit veya astım semptomları ile doktora başvururlar. Ancak bu iki hastalıktan birinin semptomları ön plandadır ve diğer hastalık semptomları belirgin olmadığı için çoğu zaman tanı konmaz. Gerek allerjik rinit, gerekse astım immünopatolojik olarak erken allerjik yanıt ve kronik allerjik inflamasyon ile karekterizedir Astımın sınıflandırılması Astım; etyolojik faktörler, hastalığın şiddeti ve havayolu akımının kısıtlanmasına dayanılarak sınıflandırılır. Genelikle klinik bulgulara, semptomların tedavisi için kullanılan β2-agonist miktarına ve akciğer fonksiyon testlerine dayalı sınıflamalar kullanılır. Buna göre sınıflamanın inflamasyon düzeyiyle paralel olduğu da gösterilmiştir. Bu değerlendirmede, tedavi öncesi astım şiddeti sınıflandırması intermittan ve hafif, orta, şiddetli persistant şeklindedir. 64 Eğer bir hasta tedavi altında ise sınıflandırma hastanın var olan klinik bulgularına ve o anda hastanın aldığı günlük tedavi basamağına göre yapılmalıdır. Örneğin; orta persistan astım semptomları olan bir hasta bulunduğu basamak için uygun idame tedavisi almasına rağmen orta persistan astım olup olmadığı yönünden yeniden dikkatle incelenmelidir. Bu sınıflandırma şeması kronik olarak hastalığın şiddeti ile ilişkilidir, sadece intermittan semptomları olan (küçük çocuklarda viral enfeksiyon ile tetiklenen astım gibi) hastaların sadece akut alevlenmeler sırasında akciğer fonksiyonları bozulmaktadır. 64, Astımın şiddetine göre sınıflandırılması Semptomların derecesi, SFT değerlerinde oluşan azalmalar ve semptomları gidermek için gereksinim duyulan günlük bronkodilatatör ilaç miktarlarına bakılarak hastalığın şiddeti tayin edilir. 19