BÜLTENİ. Editörlerden

Transkript

1 Sayı: 15 Pulmoner Langerhans 2Hücre Histiyositozunda Ciddi Pulmoner Hipertansiyon 4Çocuklarda Nadir Görülen Pulmoner Hipertansiyon Nedenleri ve Tedavi Seçenekleri American College of 8Rheumatology (ACR) 2012 Kongresi nden Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Seçilmiş 10 Bildiri 12 Doğumsal Kalp Hastalıklarına Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyona Yaklaşım Olgu Sunumu Araştırma Ödülleri 1 BÜLTENİ Eylül-Aralık 2012 Editörlerden Değerli Meslektaşlarımız 15. sayıda aşağıdaki konuları ele aldık. Pulmoner Langerhans Hücre Histiyositozunda Ciddi Pulmoner Hipertansiyon Pulmoner Langerhans Hücre Histiyositozu (LCH)/histiyositozis X, sigara kullanımına bağlı, çoğunlukla yaş grubu erişkinleri etkileyen nadir bir interstisyel hastalıktır. Genellikle reverzibl olmayan hava yolu obstrüksiyonu ile birliktedir ve klinik gidişi değişkendir. Pulmoner hipertansiyon (PH) sarkoidozun iyi bilinen bir komplikasyonudur. Pulmoner LCH de PH fizyopatolojisi çok faktörlüdür, kronik hipoksi, anormal pulmoner fonksiyonlar ve vasküler yeniden şekillenmenin katkıları vardır. Çocuklarda Nadir Görülen Pulmoner Hipertansiyon Nedenleri ve Tedavi Seçenekleri; Kardiyomiyopati ve Pulmoner Hipertansiyon Kardiyomiyopatili çocuklarda sıklıkla, kronik sol ventrikül diastolik disfonksiyonuna ve artan sol atrium basıncına bağlı olarak pulmoner arter basıncı da artar. Postkapiller pulmoner hipertansiyon olarak adlandırılan bu durum pulmoner arter ortalama basıncının 25 mmhg ve pulmoner kapiller uç basıncının (PKUB) 15 mmhg olması ile karakterizedir. Ancak, her kardiyomiyopatili hastada gelişen postkapiller pulmoner hipertansiyon benzer niteliklere sahip değildir. Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanacağımız ilaçları ve pulmoner hipertansiyon patofizyolojisini iyi bilmek çok önemlidir. Bu ilaçlarla elde edilen net sonuç her zaman pulmoner vazodilatasyon ve pulmoner kan akımı artışı olarak düşünülmemelidir. American College of Rheumatology (ACR) 2012 Kongresi nden Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Seçilmiş 10 Bildiri Dergi Kulübü: Editörün Seçimi Launay D, Sitbon O, Hachulla E, ve ark. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis (Modern tedavi döneminde sistemik sklerozla ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonda sağkalım). Doğumsal Kalp Hastalıklarına Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyona Yaklaşım Eisenmenger olgularında ve pulmoner vasküler direnci artmamış olgularda tedavi seçeneklerimiz bellidir. Ancak sol sağ şantı olan ve PVD orta derecede artmış olgularda uzun dönemde hangi tedavi yönteminin daha yararlı olacağı bilinmemektedir. Bu hastalarda bir tedavi algoritması olmadığı için olgu bazında karar verilmektedir. Bu kararı verirken olgular operabilite ve uzun dönemde yüksek PVD riski açısından çok dikkatle değerlendirilmelidirler. Bu sayıdaki olguyu sunan İstanbul Üniversitesi İstanbul Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı ndan Sayın Doç. Dr. Gülfer Okumuş a teşekkür ederiz. Gelecek sayıda buluşmak üzere... Saygılarımızla 76TRA - 01 Aralık 2012 Editörler: Prof. Dr Murat İNANÇ (İ.Ü. İstanbul Tıp Fakültesi, Romatoloji), Prof. Dr. Serdar KÜÇÜKOĞLU (İ.Ü. Kardiyoloji Enstitüsü), Prof. Dr. Nesrin MOĞULKOÇ (Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları), Prof. Dr. Rana OLGUNTÜRK (Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Pediyatrik Kardiyoloji) İmtiyaz Sahibi: Dr. Şermin KARTAL, Yayın Sorumlusu: Kağan DEMİRGİL Actelion un yayını olan PAH Bülteni 3P-Pharma Publication Planning tarafından hazırlanmaktadır. Meriç Cad. Kamelya Çarşı No: 14 Ataşehir, İstanbul Tel: Faks: *Editörler soyadlarına göre alfabetik olarak dizilmiştir. ISSN

2 2 Pulmoner Langerhans Hücre Histiyositozunda Ciddi Pulmoner Hipertansiyon Dr. Nesrin Moğulkoç Pulmoner Langerhans Hücre Histiyositozu (LCH)/ histiyositozis X, sigara kullanımına bağlı, çoğunlukla yaş grubu erişkinleri etkileyen nadir bir interstisyel hastalıktır. Genellikle reverzibl olmayan hava yolu obstrüksiyonu ile birliktedir ve klinik gidişi değişkendir. Spontan olarak veya sigara bırakımı sonrasında düzelme gösterebilir. 1 Buna karşın olguların %20-30 unda progresif seyrederek kronik solunum yetmezliği gelişebilir. Olgu serilerine dayanan literatür bilgilerindeki cesaretlendirici sonuçlara karşın, 2 kortikosteroidler, vinblastin veya kladribin ile hastalığın seyri üzerinde kanıtlanmış bir etkinlik gösterilememiştir. Erken dönem hastalarda nadir olmasına karşın, şiddetli prekapiller pulmoner hipertansiyon (PH; PH klinik sınıflamasında grup 5) 3 ciddi pulmoner LCH li hastalarda sık görülür. İki seri sonuçlarına göre; pulmoner LCH li ardışık 21 hastada 4 ve akciğer transplantasyonu için refere edilen 39 hastanın 92 sinde 5 prekapiller PH saptanmıştır. Son evre pulmoner LCH ve kronik solunum yetmezliği gelişenlerde, özellikle de şiddetli PH bulunan hastalarda, akciğer transplantasyonu tercih edilen tedavi seçeneği olarak değerlendirilmektedir. 5 PH tedavisinin hastalığın uzun dönem sonuçlarını değiştirip değiştirmeyeceği ve transplantasyon zamanlaması üzerindeki etkisi henüz bilinmemektedir. Pulmoner LCH li hastalarda PH sıklığı tam olarak bilinmiyorsa da, akciğer transplantasyonu için değerlendirilen son evre hastaların büyük bir kısmında saptanmaktadır. 4,5 İlk solunum semptomlarının başlamasından akciğer transplantasyonuna yönlendirmeye kadar gecen süre ortalama 11±2.6 yıldır ( yıl). Pulmoner LCH ile ilişkili PH ciddi olabilir, yayınlarda pulmoner basınç hastaların %72 sinde 35 mmhg, %45 inde 45 mmhg saptanmıştır. 5 Pulmoner LCH lı hastalarda PH şiddeti, benzer PaO 2 değerlerine rağmen idiyopatik pulmoner fibrozisli hastalara ve kronik obstrüktif pulmoner hastalığı olanlara göre daha yüksektir. 4 PH varlığı, egzersiz kapasitesinin azalmasına, dispneye ve büyük olasılıkla sağkalımda azalmaya yol açabilmektedir. 6 Pulmoner LCH de PH fizyopatolojisi çok faktörlüdür, kronik hipoksi, anormal pulmoner fonksiyonlar ve vasküler yeniden şekillenmenin katkıları vardır. LCH deki pulmoner granülom, trombosit çıkışlı büyüme faktörü de dahil olmak üzere, PH için sorumlu görülen bir dizi sitokin ve büyüme faktörü salgılar. 7 LCH ilişkili PH deki pulmoner hemodinami idiyopatik pulmoner arteriyel hipertansiyondaki hemodinamiye benzer, solunum fonksiyon parametrelerinden bağımsızdır 4,8 ve ciddi histopatolojik vasküler değişiklikler ile birliktedir. Bu değişiklikler arasında mediyal hipertrofi, intimal fibrozis, lümen daralmasına yol açan proliferasyon ve sıklıkla görülen venöz tutulum yer alır. 4 Bu gözlemler, küçük havayolu ve akciğer parankim tutulumu olmaksızın vasküler yeniden şekillenme ve intrensek pulmoner vasküler hastalık hipotezini desteklemektedir. Buna karşılık, ciddi parankimal akciğer hastalığı olmaksızın PH tanımlanmamıştır. Dikkati çeken nokta, uzun süreli oksijen tedavisi ile hipoksisi düzelen bazı hastalarda ciddi PH gelişmesidir, bu durum oksijen tedavisi ile hemodinamik değerlerin düzelmesini dışlamaktadır. Bu gözlemler pulmoner LCH li ve ciddi PH sı olan hastaların PH-spesifik bir tedavi almaları yönünde bir görüş oluşturmaktadır. Ancak bu konu halen yeterince araştırılmamıştır. Fartoukh, 4 intravenöz epoprostenol alan pulmoner LCH ve ciddi PH sı olan iki hastada akut pulmoner ödem bildirmiştir. Olasılıkla bu durum, LCH na bağlı belirgin pulmoner venöz tutulum sonucu gelişen veno-oklüziv hastalık ortamında artmış pulmoner kan akışından kaynaklanmıştır. Dolayısıyla, veno- oklüziv hastalığın bu hasta grubundaki sıklığı yüzünden, epoprostenol kullanımı tehlikeli olabilir. 9 Gerek PH, gerek pulmoner fibrozis patogenezinde endotelin-1 in rolüne ilişkin önemli ölçüde kanıtın varlığı 10 ve transplantasyon dışında bir tedavi seçeneği bulunmaması nedeniyle, bazı hastalara deneme amaçlı bir tedavi olarak oral endotelin reseptör antagonisti olan bosentan verilmiştir. Klinik bulgular ve hemodinamik parametrelerde dramatik ve uzun süreli iyileşmeler gözlenmiştir. Bu hastalara aynı zamanda fosfodiesteraz tip-5 inhibitörü sildenafil de verilmişse de, iyi tolere edilememiş ve hastalar tarafından 3 ay içerisinde bırakılmıştır. Bu nedenle, gözlemlenen klinik iyileşmede yeri olmadığı düşünülmüştür. 11 Bir diğer yön ise, sigarayı bırakan ve kortikosteroid alan pulmoner LCH ve PH lı bir hastada, solunum fonksiyonlarının değişmemesine rağmen, PH da iyiye gidiş bildirilmiştir. 12 Langerhans hücreleri tarafından pulmoner arter duvar tutulumu olan hastalarda, örneğin kladribin gibi antiproliferatif bir tedavinin etkisinin olup olmayacağı henüz bilinmemektedir. Sonuç olarak, gözlemler pulmoner LCH hastalarında bosentan kullanılarak PH da uzun süreli iyiye gidiş sağlanabileceğini göstermektedir. Bu gözlemler ayrıca pulmoner vaskülopati teorisine daha da destek katmaktadır. Pulmoner LCH ve ciddi PH hastalarında akciğer transplantasyonu önerilen tedavi şeklidir. Ancak bosentan tedavisi bireysel olgularda akciğer transplantasyonu için bir köprü olarak düşünülebilir.

3 3 Kaynaklar 1. Moğulkoç N, Veral A, Bishop PW, et al. Pulmonary Langerhans cell histiocytosis: radiologic resolution following smoking cessation. Chest 1999;115: Lazor R, Etienne-Mastroianni B, Khouatra C, et al. Progressive diffuse pulmonary Langerhans cell histiocytosis improved by cladribine chemotherapy. Thorax 2009;64: Galie N, Hoeper MM, Humbert M, et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34: Fartoukh M, Humbert M, Capron F, et al. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Dauriat G, Mal H, Thabut G, et al. Lung transplantation for pulmonary Langerhans cell histiocytosis: a multicenter analysis. Transplantation 2006;81: Chaowalit N, Pellikka PA, Decker PA, et al. Echocardiographic and clinical characteristics of pulmonary hypertension complicating pulmonary Langerhans cell histiocytosis. Mayo Clin Proc 2004;79: Perros F, Montani D, Dorfmuller P, et al. Platelet-derived growth factor expression and function in idiopathic pulmonary arterial hypertension. Am J Respir Crit Care Med 2008;178: Harari S, Simonneau G, De Juli E, et al. Prognostic value of pulmonary hypertension in patients with chronic interstitial lung disease referred for lung or heart-lung transplantation. J Heart Lung Transplant 1997;16: Montani D, Price LC, Dorfmuller P, et al. Pulmonary venoocclusive disease. Eur Respir J 2009;33: Behr J, Ryu JH. Pulmonary hypertension in interstitial lung disease. Eur Respir J 2008;31: Cottin V. Severe pulmonary hypertension in histiocytosis X: long-term improvement with bosentan. Eur Respir J 2010;36: Benyounes B, Crestani B, Couvelard A, et al. Steroid-responsive pulmonary hypertension in a patient with Langerhans cell granulomatosis (histiocytosis X). Chest 1996;110:

4 4 Çocuklarda Nadir Görülen Pulmoner Hipertansiyon Nedenleri ve Tedavi Seçenekleri Dr. Rana Olguntürk Çocuklarda en sık görülen PH nedeni konjenital kalp hastalıklarına bağlı pulmoner hipertansiyon ve Eisenmenger Sendromudur. İkinci sırada ise İdiopatik PAH (Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon) ve herediter, familiyal nedenli PAH gelir. Daha seyrek görülen PH nedenleri erken tanı konulduğu zaman tedavi edilme imkanı sağladığından ayırıcı tanıda önemlidir. Bu sayımızda çocuklarda nadir görülen PH nedenlerinden Kardiyomiyopatilere Bağlı Pulmoner Hipertansiyon konusu tartışılacaktır. KARDİYOMİYOPATİ VE PULMONER HİPERTANSİYON Kardiyomiyopati oldukça ciddi seyirli bir klinik durumdur ve semptomatik olanlarının yaklaşık %40 ı ilk iki yıl içerisinde transplantasyon ya da ölümle sonuçlanır. Çocukluk çağında kardiyomiyopatiler 1,13-1,24/ /yıl sıklıkta görülür. 1,2 Kardiyomiyopati tiplerine göre dağılıma bakıldığında görülme sıklığı, dilate kardiyomiyopatiler için 0,73/ /yıl, hipertrofik kardiyomiyopatiler için 0,32/ /yıldır. 2 Restriktif kardiyomiyopatiler ise çocukluk çağında sıklık açısından dilate ve hipertrofik kardiyomiyopatilerden sonra gelir ve tüm kardiyomiyopatilerin yaklaşık %2-5 ini oluşturur. 3 Olguların yaklaşık %87 sinin de etyolojisi bilinmemektedir. Kardiyomiyopatili çocuklarda sıklıkla, kronik sol ventrikül diyastolik disfonksiyonuna ve artan sol atriyum basıncına bağlı olarak pulmoner arter basıncı da artar. Postkapiller pulmoner hipertansiyon olarak adlandırılan bu durum pulmoner arter ortalama basıncının 25 mmhg ve pulmoner kapiller uç basınıcının (PKUB) 15 mmhg olması ile karakterizedir. Ancak, her kardiyomiyopatili hastada gelişen postkapiller pulmoner hipertansiyon benzer niteliklere sahip değildir. Bu nedenle kardiyomiyopatili hastalarda gelişen postkapiller pulmoner hipertansiyonu iki grupta incelemek doğru olur: Pasif tip: Bu grupta pulmoner hipertansiyon, basıncın pasif geri iletimi ile ortaya çıkar. Bu grup hastalarda transpulmoner basınç farkı (TPBF) ve pulmoner vasküler direnci (PVD) normal sınırlar içerisindedir (TPBF 12 mmhg). Reaktif tip: Bu grupta ise pulmoner basınç artışı sadece venöz göllenme sonucu olmayıp, pulmoner damar yatağındaki endotel fonksiyonlarının bozulmasının da katkısı söz konusudur. Bu hastalarda pulmoner arter ortalama basıncındaki artışın PKUB dan daha fazla olması dikkat çekicidir. Dolayısıyla TPBF > 12 mmhg dir ve PVD de artmıştır. Sol ventrikül disfonksiyonu sonucu gelişen postkapiller pulmoner hipertansiyonun bu klinik farklılıkları Tablo 1 de gösterilmiştir. Tablo 1 de reaktif postkapiller pulmoner hipertansiyon ile doğumsal kalp hastalıklarında gördüğümüz Grup 1 (prekapiller pulmoner hipertansiyon) pulmoner hipertansiyon arasındaki benzerlik dikkat çekicidir. Bu da, tedavi yaklaşımlarında reaktif postkapiller pulmoner hipertansiyona Grup 1 pulmoner hipertansiyona benzer şekilde yaklaşabileceğimiz fikrini doğurmaktadır. Patofizyoloji: Bozulmuş sol ventrikül fonksiyonu sonucu sol ventrikül ard diyastolik basıncının artmasıyla birlikte hem lokal hem de sistemik nörohormonal mekanizmalar uyarılır. Bu süreç, pulmoner endotelyal hücre disfonksiyonu ile devam eder. Bozulmuş pulmoner endotelyal hücre fonksiyonu (endotelin artışı ve nitrik oksid azalması) sonucu pulmoner vazokonstrüksiyon ve pulmoner vasküler remodeling gelişir (Şekil 1). Yapılan çalışmalarda reaktif tip pulmoner venöz hipertansiyonda pulmoner damarlardaki histolojik değişikliklerin PAH hastalarında olduğundan farklı olmadığı, konjestif vaskülopatide pulmoner arterlerdeki medial hipertrofinin idiyopatik PAH ta görülenden daha fazla olduğu gösterilmiştir. Bunun yanı sıra, pulmoner venöz hipertansiyonlu çocuklarda sistolik PAB değerleri ile medial kalınlık arasında pozitif korelasyon vardır. 4 Pulmoner vasküler hastalıkla ilişkili Grade 3-4 değişikliklerin (intimal proliferasyon ya da pleksiform lezyonlar gibi) pulmoner venöz hipertansiyonda görülmemesi, pulmoner venöz hipertansiyondaki geri dönülebilirliğin bir histolojik kanıtı olarak kabul edilebilir. 4 Pulmoner vasküler direnci (PVD) yüksek olan kalp yetmezlikli hastalarda nitrik oksit (NO) yapımının, PVD normal olanlara göre belirgin azalmış olması 5 ve pulmoner arter basıncı (PAB) yüksek olan kalp yetmezlikli hastalarda, asetilkoline pulmoner vazodilatör yanıtın normal PAB ı olanlara göre düşük olması 6 bozulmuş endoteliyal fonksiyonların göstergesidir. Ayrıca, NO-cGMP yolunun downregülasyonu vazokonstrüksiyon, tromboz ve vasküler yeniden yapılanma ile sonuçlanır. 7 Patogenezde rol oynayan diğer bir mediatör de endotelindir (ET). Kalp yetmezliğinde endotelde preproendotelin -1mRNA ekspresyonunun artması, 8 plazma endotelin seviyeleri ile PAP ve PVD arasındaki ilişki 9 sol ventrikül yetmezliği olan hastalarda ET-1 in reaktif pulmoner hipertansiyonun bir belirteci olduğu anlamına gelebilir. Sol ventrikül disfonksiyonu olan hastalarda hem ET-A hem de ET-B reseptörlerinin birlikte uyarılması ile vazokonstrüksiyon görülmesi 10 ve kalp yetmezliği olan hastalarda bosentan ile hemodinamik düzelme olması 11 endotelinin patogenezdeki rolünü kanıtlamaktadır. Ayrıca, endotelinin uzun süre yüksek seviyelerde kalması, miyokardiyal hipertrofi ve fibrozise, bu da miyokardın esnekliğini yitirerek diyastolik fonksiyon bozukluğunun gelişmesine yol açar. 12

5 5 Sınıflama ve Tedavi Kardiyomiyopatiye bağlı pulmoner hipertansiyonlu hastalarda ortak nokta, sol ventrikül diyastolik fonksiyon bozukluğu olmasına karşın, sol ventrikül sistolik fonksiyonları bazen bozulmuş bazen de normal olmasıdır. Bu durumda hastaların takip ve tedavilerinin etkin planlanması için hastaları sol ventrikül sistolik fonksiyonlarını temel alarak iki gruba ayırmak daha doğru olacaktır. 1. Korunmuş sol ventrikül sistolik fonksiyonları ile birlikte diyastolik fonksiyon bozukluğu Korunmuş sistolik fonksiyonları ile birlikte diyastolik fonksiyon bozukluğu karşımıza restriktif ve hipertrofik kardiyomiyopatide çıkar. Restriktif kardiyomiyopatide pulmoner vasküler hastalık gelişme hızı çocukluk çağında, dilate kardiyomiyopatiden daha fazladır 13 ve transplantasyon bu grup hastalarda tek gerçekçi tedavidir. Ancak bunun yanı sıra pulmoner hipertansiyona yönelik bir çok tedavi girişiminde bulunulmuştur. İnhale nitrik oksid, IV prostasiklin, bosentan, sildenafil, inhale iloprost bu grup hastalarda klinik çalışmalardan öte olgu temelli olarak kullanılmışlardır. Bu olgu deneyimlerinde dikkati çeken nokta restriktif kardiyomiyopati için IV prostasiklin, bosentan, sildenafil ve inhale iloprost monoterapi ya da kombinasyon şeklinde tercih edilirken, 16,17,18 hipertrofik kardiyomiyopatili olgularda inhale nitrik oksit tercih edilmiştir. 19 Hipertrofik kardiyomiyopatide inhale nitrik oksidin tercih sebebi olarak ön yük azalmasının bu grup hastalar için oluşturacağı risk fizyolojisine dayanmaktadır. İnhale nitrik oksit sağ ventrikül atım hacmini artırır ve böylece sol ventrikül ön yükü artmış olur. Kısıtlı sayıda olgulardan oluşan bu deneyimlerden yola çıkarak bu grup hastalarda belirli bir tedavi yöntemini önermek doğru olmayacaktır. Ancak, bu çalışmalardan elde edilen olumlu sonuçlar umut vericidir. Özellikle Fenton ve ark larının 18 restriktif kardiyomiyopatili hasta üzerinde IV prostasiklin ile elde ettikleri başarılı sonuçlar dikkat çekicidir. 17 Ortalama 58 gün (36-78 gün) süren IV prostasiklin ile tedavi edilen hastalarda, ortalama pulmoner arter basıncı ve TPBF da anlamlı düşüşler gözlenmiştir. PVD > 2,5 WoodUnite/m 2 ve TPBF > 15 mmhg ise transplantasyon sonrası 3-12 ay içerisinde mortalite oldukça yüksektir (%24) 14 PVD < 2,5 WoodUnite/m 2 ve TPBF < 15 mmhg ise transplantasyon sonrası ilk yıl içerisindeki mortalite %6 dır 14 Sağ ventrikül basıncındaki her 5 mmhg artış mortalitede %9 artışa yol açar Bozulmuş sol ventrikül sistolik fonksiyonları ile birlikte diyastolik fonksiyon bozukluğu Dilate kardiyomiyopati çocukluk çağında en sık görülen kardiyomiyopatidir. 20 Ejeksiyon fraksiyonu ile pulmoner hipertansiyon şiddeti arasında ilişki olmaması, diyastolik fonksiyon bozukluğunun daha ön planda olduğunu gösterir. 21 TPBF ve PVD ağır postkapiller pulmoner hipertansiyonu olan hastaların başarılı transplantasyonları için belirleyici parametrelerdir. Kalp nakli sonrası yaşamda kalım oranı, PVD ve TPBF değerlerinin azalması ile orantılıdır. Pulmoner arter basıncının bu noktada anlamı yoktur. 22 Bu hastaların mortalite ve morbiditelerinde sol ventrikül destek cihazlarının (SVDC) kullanımının önemi büyüktür. Nakil sürecine giden yolda en önemli tedavi aracı SVDC olmaktadır. SVDC ile, tüm farmakolojik tedavilere karşın yüksek kalan PVD nin altı aylık bir dönemde <2,5 Wood Ünite / m 2 olduğu görülmüştür. 23 SVDC ile pulmoner basınçları normale dönen hastaların transplant sonrası mortalite oranları, transplant öncesi dönemde pulmoner hipertansiyonu olmayanlarla aynıdır. 24 Pulsatil ya da devamlı akım cihazlarının hangisinin daha etkin olduğuna dair yapılan çalışmalarda ise PVD de iyileşmenin hem pulsatil cihazlarda hem de devamlı akım cihazlarında aynı olduğu gözlenmiştir. 25 MEDİKAL TEDAVİ Kardiyomiyopatiye bağlı PAH tedavisinde ilaç seçimi, etyolojik nedene, kardiyomiyopatinin tipine, hastanın klinik durumuna yakından bağlıdır. Her ilacın kardiyomiyopatiye bağlı PAH da kullanılamayacağı konusunda ciddi tecrübelerimiz vardır. Bunlardan en önemlisi FIRST çalışmasıdır. IV epoprostenolün temel ilaç olduğu bu çalışmada, sol ventrikül sistolik fonksiyonu bozuk olan hastalarda artmış mortaliteli sonuçlar ile çalışma sonlandırılmıştır. Sildenafil Kalp yetmezliği de dahil pulmoner hipertansiyonda tekli tedaviden çok kombine tedavide fosfodiesteraz 5 inhibitörü başarılı olmuştur. Sildenafil hem istirahatte hem de egzersizde pulmoner hipertansiyonlu hastalarda sağ ventrikül ard yükünü düzenler ve kardiak indeksi artırır. Sildenafilin bu etkilerini hem akut hem de uzun dönem kullanımda göstermesi önemlidir. 26 Yin ve ark. larının çalışmalarında, sildenafilin, kalp yetmezlikli hastalarda artan duvar kalınlığını azalttığı ve aseltilkoline pulmoner vazodilatör yanıtı artırdığı gösterilmiş ve bu sayede endotel fonksiyonlarını koruduğu ve hatta düzelttiği yorumuna ulaşılmıştır. 27 Sildenafilin kardiyomiyopatiye bağlı PAH

6 6 Çocuklarda Nadir Görülen Pulmoner Hipertansiyon Nedenleri ve Tedavi Seçenekleri tedavisinde kullanımına yönelik literatürdeki olgu çalışmalarında, hem tek başına hem de kombine tedavinin bir parçası olarak kullanımda başarılı sonuçların elde edildiği görülmüştür. 18,28,29 Özellikle dilate kardiyomiyopatide sempatomimetik ve dekonjestif tedaviye ek olarak tekli tedavi şeklinde kullanımda elde edilen sonuçlar umut vericidir. 18 Bu çalışmalarda sildenafil kullanımı ile hastaların TPBF ve PVD lerinde belirgin azalma ile birlikte vazoreaktiviteye yanıtın yeniden pozitif olması dikkat çekicidir. Bosentan Kardiyomiyopatiye bağlı PAH ta bosentan ile ilgili deneyimler yine olgu çalışmalarına dayanmakta ve tekli tedaviden çok kombine kullanımlar şeklinde oluşu dikkat çekmektedir. 18,29 Bu konuda 54 yetişkin kalp yetmezlikli hasta üzerinde yapılan Hefke ve ark larının çalışması önemlidir. 11 Bu çalışmadaki hastaların %46 sı dilate kardiyomiyopatilidir ve ortalama 12 aylık (9-15 ay) bosentan kullanımı sonucunda hastaların ortalama PAB, PKUB, kardiyak atım hacmi, PVD ve TPBF değerlerinde anlamlı değişiklikler elde edilmiştir. Biz de kliniğimizde dilate kardiyomiyopatili bir olguda bosentan-sildenafil kombinasyonu ile hastanın hem kliniğinde hem de hemodinamik verilerinde, nakil bekleme sürecinde önemli düzelmeler izledik. Prostasiklin Literatüre baktığımızda prostasiklin kullanımının sol ventrikül sistolik fonksiyonlarının korunduğu durumlarda tercih edildiğini görmekteyiz. 17 Fenton ve ark. ları 18 restriktif kardiyomiyoapili hasta ile yaptıkları çalışmada hastalara ortalama 58 gün (36-78) IV prostasiklin vermişler ve ortalama PAB ve TPBF değerlerinde anlamlı düzelme gözlemlemişlerdir. 17 Bozulmuş sol ventrikül fonksiyonlarında kullanım konusunda çok seçici olmalı ve mutlaka yoğun sempatomimetik destek altında yapılmalıdır. Son Söz Pulmoner hipertansiyon tedavisinde kullanacağımız ilaçları ve pulmoner hipertansiyon patofizyolojisini iyi bilmek çok önemlidir. Bu ilaçlarla elde edilen net sonuç her zaman pulmoner vazodilatasyon ve pulmoner kan akımı artışı olarak düşünülmemelidir. İlaç seçiminde etyolojik nedeni, kardiyomiyopati tipini ve klinik durumu dikkatle göz önünde bulundurmalıyız. Prostasiklinlerin özellikle bozulmuş sistolik fonksiyonlu hastalarda kullanımında inotropik desteği ihmal etmemeliyiz. Şimdilik amacımız hastaları transplantasyon için hazırlamak ve transplantasyon sonrası mortalitelerini azaltmaktır. Bu nedenle pulmoner hipertansiyonun ortadan kalkması ya da kardiyomiyopatide düzelme olması konusundaki beklentiler gerçekçi olmaktan uzaktır. Şekil 1. Pulmoner venöz hipertansiyonda patofizyoloji End diyastolik basınç Pulmoner vazokonstrüksiyon LV Disfonksiyonu Nörohormonlar (lokal/sistemik) Pulmoner endotelyal hücre disfonksiyonu (endotelin, NO ) Sekonder pulmoner hipertansiyon RV disfonksiyonu morbidite/mortalite Sitokinler Pulmoner vasküler remodelling Tablo 1. Grup 1 ve Grup 2 pulmoner hipertansiyonlu hastaların hemodinamik olarak karşılaştırılması PKUB (mmhg) mpab (mmhg) TPBF Diyastolik fonksiyon bozukluğu (Grade) Pulmoner Arteriyel Hipertansiyon (Grup 1) < Yok / 1 Pulmoner Venöz Hipertansiyon (Grup 2) Pasif < 12 1 Reaktif PKUB: Pulmoner kapiller uç basıncı, mpab: Ortalama pulmoner arter basıncı, TPBF: Trans pulmoner basınç farkı

7 7 Kaynaklar 1. Lipshultz SE. Ventricular dysfunction clinical research in infants, children and adolescents. Prog Pediatr Cardiol 2000;12: Nugent AW, Daubeney PEF, Chondros P, et al. The epidemiology of childhood cardiomyopathy in Australia. N Engl J Med 2003;348: Lipshultz SE, Sleeper LA, Towbin JA, Lowe AM, Orav EJ, Cox GF, Lurie PR, et al. The incidence of pediatric cardiomyopathy in two regions of United States. N Engl J Med 2003;348: Endo M et al. Pulmonary Vascular Changes Induced by Congenital Obstruction of Pulmonary Venous Return. Ann Thorac Surg 2000;69: Cooper CJ, Landzberg MJ, Anderson TJ, Charbonneau F, Creager MA, Ganz P, Selwyn AP. Role of nitric oxide in the local regulation of pulmonary vascular resistance in humans. Circulation. 1996;93: Ontkean M, Gay R, Greenberg B. Diminished endothelium-derived relaxing factor activity in an experimental model of chronic heart failure. Circ Res. 1991;69: Klinger JR. The nitric oxide/cgmp signaling pathway in pulmonary hypertension. Clin Chest Med. 2007;28: Sakai S, Miyauchi T, Sakurai T, Yamaguchi I, Kobayashi M, Goto K, Sugishita Y. Pulmonary hypertension caused by congestive heart failure is ameliorated by long-term application of an endothelin receptor antagonist. Increased expression of endothelin-1 messenger ribonucleic acid and endothelin-1-like immunoreactivityin the lung in congestive heart failure in rats. J Am Coll Cardiol. 1996;28: Cody RJ, Haas GJ, Binkley PF, Capers Q, Kelley R. Plasma endothelin correlates with the extent of pulmonary hypertension in patients with chronic congestive heart failure. Circulation. 1992;85: Cowburn PJ, Cleland JG, McArthur JD, MacLean MR, McMurray JJ, Dargie HJ, Morton JJ. Endothelin B receptors are functionally important in mediating vasoconstriction in the systemic circulation in patients with left ventricular systolic dysfunction. J Am Coll Cardiol. 1999;33: Hefke T, Zittermann A, Fuchs U, Schulte-Eistrup S, Gummert JF, Schulz U. Bosentan effects on hemodynamics and clinical outcome in heart failure patients with pulmonary hypertension awaiting cardiac transplantation. Thorac Cardiovasc Surg. 2012;60: Brown RD, Ambler SK, Mitchell MD, Long CS. The cardiac fibroblast: therapeutic target in myocardial remodeling and failure. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2005;45: Hughes ML, Kleinert S, Keogh A, Macdonald P, Wilkinson JL, Weintraub RG. Pulmonary vascular resistance and reactivity in children with end-stage cardiomyopathy. J Heart Lung Transplant. 2000;19: Delgado JF, Gómez-Sánchez MA, Sáenz de la Calzada C, Sánchez V, Escribano P, Hernández-Afonso J, Tello R, Gómez de la Cámara A, Rodríguez E, Rufilanchas JJ.Impact of mild pulmonary hypertension on mortality and pulmonary artery pressure profile after heart transplantation. J Heart Lung Transplant. 2001;20: Kjaergaard J, Akkan D, Iversen KK, Kjoller E, Køber L, Torp-Pedersen C, Hassager C. Prognostic importance of pulmonary hypertension in patients with heart failure. Am J Cardiol. 2007;99: D Alto M, Alfano D, Maiello C, Sarubbi B, Santoro G, Argiento P, Galdieri N, Russo MG, Cotrufo M, Calabrò R. Complex multidrug therapy in a patient with pulmonary hypertension before and after orthotopic heart transplantation. A case report. J Cardiovasc Med (Hagerstown). 2007;8: Fenton MJ, Chubb H, McMahon AM, Rees P, Elliott MJ, Burch M. Heart and heart-lung transplantation for idiopathic restrictive cardiomyopathy in children. Heart. 2006;92: Daftari B, Alejos JC, Perens G. Initial Experience with Sildenafil, Bosentan, and Nitric Oxide for Pediatric Cardiomyopathy Patients with Elevated PulmonaryVascular Resistance before and after Orthotopic Heart Transplantation. J Transplant. 2010;2010: Hosokawa Y, Yamamoto T, Yabuno Y, Hara K, Aokage T, Nakazato K, Suzuki H, Suzuki M, Ueno A, Munakata R, Tokita Y, Yamamoto E, Akutsu K, Takano H, Sato N, Takayama M, Tanaka K, Mizuno K. Inhaled nitric oxide therapy for secondary pulmonary hypertension with hypertrophic obstructive cardiomyopathy and severe kyphoscoliosis. Int J Cardiol. 2012;158:e Conway J, Dipchand AI. Transplantation and pediatric cardiomyopathies: Indications for listing and risk factors for death while waiting. Prog Ped Card 2011;32: Guglin M, Khan H. Pulmonary hypertension in heart failure. J Card Fail. 2010;16: Mikus E, Stepanenko A, Krabatsch T, Dandel M, Lehmkuhl HB, Loforte A, Hetzer R, Potapov EV. Left ventricular assist device or heart transplantation: impact of transpulmonary gradient and pulmonary vascular resistance on decision making. Eur J Cardiothorac Surg. 2011;39: Mikus E, Stepanenko A, Krabatsch T, Loforte A, Dandel M, Lehmkuhl HB, Hetzer R, Potapov EV. Reversibility of fixed pulmonary hypertension in left ventricular assist device support recipients. Eur J Cardiothorac Surg. 2011;40: Alba AC, Rao V, Ross HJ, Jensen AS, Sander K, Gustafsson F, Delgado DH. Impact of fixed pulmonary hypertension on post-heart transplant outcomes in bridge-to-transplant patients. J Heart Lung Transplant. 2010;29: John R, Liao K, Kamdar F, Eckman P, Boyle A, Colvin-Adams M. Effects on pre-and posttransplant pulmonary hemodynamics in patients with continuous-flow left ventricular assist devices. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140: Ramakrishnan S, Malik V, Karthikeyan G, Seth S, Yadav R, Singh S, Deepak KK, Bhargava B. Acute hemodynamic effects of sildenafil in patients with idiopathic dilated cardiomyopathy. Indian Heart J. 2008;60: Yin J, Kukucka M, Hoffmann J, Sterner-Kock A, Burhenne J, Haefeli WE, Kuppe H, Kuebler WM. Sildenafil preserves lung endothelial function and prevents pulmonary vascular remodeling in a rat model of diastolic heart failure. Circ Heart Fail. 2011;4: Zakliczynski M, Maruszewski M, Pyka L, Trybunia D, Nadziakiewicz P, Przybylski R, Zembala M. Effectiveness and safety of treatment with sildenafil for secondary pulmonary hypertension in heart transplant candidates. Transplant Proc. 2007;39: Mogollón MV, Lage E, Cabezón S, Hinojosa R, Ballesteros S, Aranda A, Sobrino JM, Ordóñez A. Combination therapy with sildenafil and bosentan reverts severe pulmonary hypertension and allows heart transplantation: case report. Transplant Proc. 2006;38:

8 8 American College of Rheumatology (ACR) 2012 Kongresi nden Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Seçilmiş 10 Bildiri Dr. Murat İnanç 1. An evidence based screening algorithm for pulmonary arterial hypertension in systemic sclerosis. Seibold J ve ark. (Scleroderma Research Consultants LLC, ABD) Actelion tarafından desteklenen bir çalışmadır. (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 851) Bu çok merkezli gözlemsel kohort çalışmasında 3 yıldan uzun hastalık süresi olan ve daha önce pulmoner hipertansiyon (PH) tanısı olmayan sistemik skleroz (SSk) hastalarında DLCO değeri beklenen değerin %60 ının altında ise çok sayıda invaziv olmayan test ve tanıya yönelik sağ kalp kateterizasyonu (skk) uygulanmıştır (DETECT çalışması). Çalışmaya 466 hasta alınmış, hastaların %19 unda PAH saptanmış, %69 unda ise normal sınırlarda pulmoner arter basıncı (PAB) saptanmıştır. Çoklu analizle belirlenen algoritmada %FVC/%DLCO, telenjiektazilerin bulunması, antisentromer antikorları, N-terminal pro-brain natriüretik peptid (NT-pro-BNP), ürik asid düzeyi ve EKG de sağ aks hakimiyeti birinci basamakta kullanılmış, ikinci basamakta ise sağ atrium alanı ve triküspit regürjitasyon jet hızı eklenmiştir. Birinci basamakta duyarlılık %97, ikinci basamakta özgüllük %35 olarak saptanmış ve tanı konulamayan PAH oranı %4 ve skk gereken hasta oranı %62 bulunmuştur. Araştırmacılar bu iki basamaklı ve invaziv olmayan testlerden oluşan algoritmanın skk gereğini, daha az ilerlemiş hastalarda ve minimum tanı hatası ile gösterdiğini bildirmektedir. 2. The submaximal heart and pulmonary evaluation: a novel noninvasive test to identify pulmonary hypertension in patients with systemic sclerosis. Bernstein ve ark. (Hospital for Special Surgery, New York) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 1712) Araştırmacılar bu çalışmada submaksimal kalp ve akciğer değerlendirmesinde (SHAPE) (yaklaşık 14 cm lik bir merdivenin 3 dakika süreyle çıkılıp inilmesi ve tidal CO nun izlenmesi) istirahat-egzersiz sonu arasındaki CO farkının ortalama pulmoner arter basıncı ile negatif korelasyon göstereceği hipotezinden hareket etmişlerdir. Kliniklerinde incelenen 19 hastada SHAPE ve skk değerlendirmesi olduğu belirtilmiştir. Bu hastaların sonuçları retrospektif olarak incelendiğinde CO farkı ile ortalama PAB arasındaki negatif korelasyon (r=-0.82, p<0.0001) belirlenmiştir. Diğer yöntemlerle karşılaştırıldığında testin PAH (skk) için pozitif prediktif değeri transtorasik ekokardiyografi ve FVC/DLCO oranından yüksek bulunmuştur. Testin negatif prediktif değeri ise %100 bulunmuştur. Konunun prospektif çalışma ile araştırılması öngörülmektedir. 3. Biomarkers of pulmonary hypertension in patients with scleroderma: a case control study. McMahon ZH ve ark. (Johns Hopkins University, Baltimore) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 719) Bu çalışmada 48 SSk PH hastası ve 48 kontrol SSk hastası proteomik analizle yapılan büyüme faktörü ve sitokin düzeyleri açısından karşılaştırılmışlardır. Ayrıca her iki gruptan 24 er hastada 6 ay önceki örnekler de incelenmiştir. Ortalama hastalık süresi PH grubunda 17 yıl ve kontrol grubunda 12 yıldır. İncelenen biyobelirteçlerden IL-12, p70, PIGF ve sflt-1 PH grubunda yüksek bulunmuştur. Erken dönemdeki örneklerde yapılan analizde ise sflt-1, HGF ve IL-10 PH grubunda yüksek olarak bildirilmektedir. Çoklu analiz sonuçlarına göre araştırmacılar PIGF nin SSk da PH ile ilişkili olduğunu ileri sürmektedir. 4. Expert consensus for performing right heart catheterization in suspicion of pulmonary arterial hypertension associated with systemic sclerosis: a delphi consensus study with cluster analysis from the EPOSS group. Avouac J ve ark.(paris Descartes University, Fransa) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 1462) Araştırmacılar SSk hastalarında skk uygulaması için bir kılavuzun olmadığını belirterek dünyadaki bilinen PH uzmanları ile 3 aşamalı bir delfi- consensus çalışması yapmıştır. Çalışmada yanıtı aranan soru Klinik pratikte SSk hastalarında yıllık taramada hangi parametreler hastanın skk için gönderilmesi kararını verdirir? sorusudur. Çalışmaya 77 uzman katılmış, fakat sadece %62 si üç aşamayı da tamamlamıştır. Çalışmada uzmanlara 7 ayrı konu başlığı altında derecelendirme içeren sorular sorulmuştur. Bu bölümler: klinik, biyobelirteçler, solunum fonksiyon testleri, ekokardiyografi, kardiyopulmoner egzersiz, görüntüleme ve EKG dir. Başlangıçta 142 madde üzerinde çalışılmış, küme analizi metoduyla bunların 63 ü elenmiştir. Sonuçta; Klinik: Son üç ayda ilerleyici dispne (4.4/5 puan), açıklanamayan dispne (4.3), WHO dispne fonksiyonel sınıfında kötüleşme (4.4); Fizik muayenede sağ kalp basıncının arttığını gösteren herhangi bir bulgu (venöz dolgunluk, S2 şiddetlenmesi, triküspit regürjitasyonuna bağlı üfürüm vb.); Ekokardiyografi: sistolik PAB >45 mmhg (4.3), Sağ ventrikül dilatasyonu (4.3), Solunum fonksiyon testleri: akciğer fibrozu olmadan DLCO <%50 (4.4) sonuçları elde edilmiştir. Belirlenen kriterlerin, bu konuda konsensus yoluyla elde edilen ilk kılavuz olduğu ve klinik çalışmalarla değerlendirilmesi gerektiği belirtilmiştir.

9 9 5. Differential expression of hepatocyte growth factor (HGF) in patients with systemic sclerosis-associated pulmonary arerial hypertension. Chung L ve ark (Stanford University, Kaliforniya ABD) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 1471) Bu çalışma PHAROS (The Pulmonary Hypertension Assessment and Recognition of Outcomes in Scleroderma) kayıt sistemi temel alınarak yapılmıştır ve PAH için yüksek riskli ( pre-pah =sistolik PAB (ekokardiyografi) 40 mmhg veya DLCO<%55 veya FVC/DLCO >1.6) ve kesin PAH tanılı hastalar arasındaki sitokin değişikliklerini incelemeyi amaçlamaktadır. On pre-pah ve 9 PAH SSk hastasının serum örneklerinde 17 sitokin/kemokin araştırılmıştır. Ayrıca üç pre-pah hastasında takip serumları da incelenmiştir. Çalışmanın sonunda sadece HGF düzeylerinin PAH hastalarında pre-pah hastalarından daha anlamlı derecede yüksek olduğu saptanmıştır. HGF nin güçlü proanjiojenik ve antifibrotik özellikleri oması ve sağ ventrikül sistolik basıncıyla korelasyon göstermesi klinik parametrelere ek olarak PAH riskinin belirlenmesinde önemli olabileceğini düşündürmektedir. 6. Measurement of pulmonary arteries by cardiac magnetic resonance imaging: a simple and useful tool for the detection of pulmonary hypertension in systemic sclerosis patients without overt cardiac microvascular perfusion defetcs or fibrosis. Chartand S ve ark. Hospital Notre-Damedu CHUM, Kanada) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 721) Bu çalışmada 19 SSk-PH hastası ve 18 kontrol SSk hastasının kardiyak MR sonuçları bildirilmektedir. SSk-PAH hastalarında kontrol hastalarıyla karşılaştırıldığında ana pulmoner arter çapında belirgin genişleme, sağ pulmoner arter çapında genişleme, pulmoner arter/çıkan aort oranında artış saptanmıştır. Her iki grupta da T2 STIR ve gadoliniumla miyokardda sinyal artışı tespit edilememiştir. Araştırmacılar sonuç olarak kardiyak MR ın SSk-PAH hastalarında PH tanısı için diğer yöntemlerle birlikte kullanılabileceğini belirtmişlerdir, ancak bu hastalarda miyokard perfüzyonunda bozukluk ya da fibrozise rastlanmadığını bildirmektedirler. 7. Systemic sclerosis associated pulmonary hypertension-is pulmonary veno-occlusive disease (PVOD) as common as they say? Schreiber B ve ark (Royal Free Hospital, Londra) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 722) Son yıllarda SSk-PAH hastalarında pulmoner venomoklüsiv hastalık (PVOD) sıklığının yüksek olduğu ve interlobuler septal kalınlaşma (IST) ve santral lobuler nodüllerin (SLN) PVOD bulunması ile korelasyon gösterdiği ve bu durumun prognozu olumsuz etkilediği küçük olgu serilerinde bildirilmiştir. Araştırmacılar bu hipotezi, PH için değerlendirilen kendi büyük SSk hasta veritabanlarında retrospektif olarak gözden geçirmişlerdir. Bu çalışmada tanıya yönelik skk uygulanan hastaların akciğer BT leri 6 ay içinde iki radyolog tarafından kör olarak incelenmiştir. skk yapılan 117 hasta çalışmaya alınmış, bu hastaların 84 ünün sınırlı deri tutulumlu skk olduğu saptanmıştır. Skk sonuçlarına göre hastaların %53 ünde prekapiller PH olduğu belirlenmiştir. Hastaların %15 inde IST, %18 inde SLN olduğu saptanmıştır. IST ve SLN interstisyel tutulumun yaygınlığı ile korelasyon göstermemektedir. SLN, PVR ile korelasyon göstermektedir. PVR ayrıca mortalitenin önemli bir belirleyicisi olarak gözükmektedir. SLN de yüksek mortalite ile ilişkili bulunmuştur, ancak PVR ye göre ayarlama yapıldığında istatistik anlamlılık kaybolmaktadır. SLN mortalite ilişkisi PH saptanmayan hastalarda daha belirgindir. Sonuç olarak araştırmacılar IST ve SLN bulgularının SSk hastalarında BT de sık olarak saptandığını, ancak çoklu analizlerde kötü prognozun bağımsız göstergesi olmadıklarını belirtmişlerdir. 8. Renal dysfunction and disease severity in scleroderma associated pulmonary hypertension. Mathai SC ve ark. (Johns Hopkins University, ABD) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 723) SSk hastalarında böbrek tutulumu sıktır ve serum kreatinin düzeyi normal olanlarda da glomerül filtrasyon hızında (GFH) azalma renal fonksiyon bozukluğunun bir göstergesidir. GFH deki azalma ile mortalitenin ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Bu çalışmada araştırmacılar SSk-PAH hastalarında GFH %60 ın altında ve üstünde olan hastaları karşılaştırmışlardır. Çalışmaya 133 SSk-PAH hastası alınmıştır. Bu hastaların %33 ünde %60 ın altında GFH saptanmıştır. GFH düşüklüğü olan grubun daha yaşlı ve daha çok yaygın deri tutulumlu olduğu görülmüştür. Bu grupta 6 dakika yürüme testi sonuçları da anlamlı derecede az, renal kriz oranı yüksek, hemodinamik değerlendirmeleri de daha kötü bulunmuştur. Sonuç olarak çok sayıda hastanın incelendiği çalışmada renal fonksiyon bozukluğunun sık olduğu ve hastaların fonksiyonel ve hemodinamik parametrelerinin daha kötü olduğu bildirilmektedir. 9. Survival, hospitalization or need for combination therapy at one year in patients with sclerodermaassociated pulmonary arterial hypertension. Domsic RT ve ark. University of Pittsburgh, ABD) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 724) Çok merkezli prospektif bir kayıt sistemi olan PHAROS (pulmonary hypertension assessment and

10 10 American College of Rheumatology (ACR) 2012 Kongresi nden Pulmoner Hipertansiyon ile İlgili Seçilmiş 10 Bildiri recognition of outcomes in scleroderma) son 6 ay içinde skk ile PH tanısı konmuş veya PAH için yüksek riskli hastaları içermektedir. Bu çalışmaya WHO grup I PAH tanısı olan ve en az 3 ay PAH için spesifik ilaç almış olan hastalar dahil edilmiştir. Araştırmacılar ERA, fosfodiesteraz tip-5 inhibitörü (PDE-5i), prostasiklin (PCA) veya başlangıçtan itibaren kombine tedavi alan hastaların sonuçlarını incelemeyi amaçlamışlardır. Çalışmada bir yıllık sağkalım ve hastane tedavisi sıklıkları karşılaştırılmıştır. Kayıt sisteminde PAH tanısı konmuş 160 hasta bulunmaktadır, bu hastalardan üç aydan fazla tedavi almış olan 101 i analize dahil edilmiştir. Hastaların %67 sinin sınırlı deri tutulumlu SSk olduğu bildirilmektedir. Başlangıç tedavisi hastaların %47 sinde PDE-5i, %30 unda ERA, %13 PCA ve %10 kombine tedavidir. PCA grubunda %85 inhalasyon yoluyla tedavi tercih edilmiştir. İlk bir yılda sağkalım oranları PDE-5i grubunda %98, ERA grubunda %97, PCA grubunda %69 ve kombine grupta %90 olarak belirlenmiştir (p=0.002). Birinci yılda hastaların %28 i hastaneye yatırılarak tedavi edilmiş fakat gruplar arasında anlamlı fark saptanmamıştır. Grupların birinci yıl sonunda kombine tedaviye geçiş oranları da birbirine yakın olarak bulunmuştur (%27 PDE-5i, %23 ERA ve %13 PCA). Araştırmacılar PCA grubundaki düşük sağkalım oranının başlangıçtaki hastalık şiddeti farkına bağlanabileceğini ve uzun süreli sonuçların gözlenmesi gerektiğini düşünmektedir. 10. Pulmonary hypertension in the antisyntetase syndrome. Andersson H ve ark. (OsloUniversity, Norveç) (Arthritis Rheum 2012;64(Suppl):Abstract 231) Araştırmacılar yılları arasında tek merkezde izlenen ve anti-sentetaz antikorlar, interstisyel akciğer hastalığı ve/veya miyoziti olan 90 antisentetaz sendromlu (ASS) hasta bildirmektedirler. Bu grupta 75 hasta anti-jo1, 7 hasta PL-7 ve 8 hasta PL-12 otoantikorları taşımaktadır. skk 14 hastada yapılmıştır. 10 hastada PH tespit edilmiştir. Bunlardan 8 inde prekapiller PH olduğu bildirilmektedir. PH olan hastalardan ikisinde aynı zamanda SSk bulunmaktadır. PH tanısı ASS nin ortaya çıkmasından ay sonra konmuştur. PH saptanan hastalardan 5 i izlem sırasında ölmüştür. Sonuçta araştırmacılar median hastalık süresi 7 yıl olan ASS li hastalarının %11 inde skk ile saptanan PH olduğunu ve PH nin ASS nin önemli bir komplikasyonu olduğunu bildirmektedirler. DERGİ KULÜBÜ: EDİTÖRÜN SEÇİMİ ÖZETLENEN ve YORUMLANAN MAKALE Launay D, Sitbon O, Hachulla E ve ark. Survival in systemic sclerosis-associated pulmonary arterial hypertension in the modern management era. Ann Rheum Dis 2012 (online ) (Modern tedavi döneminde sistemik sklerozla ilişkili pulmoner arteriyel hipertansiyonda sağkalım) Fransa - Çok merkezli çalışma Giriş ve Amaç: Sistemik sklerozun (Ssk) önemli bir komplikasyonu olan pulmoner arteriyel hipertansiyonda (PAH) yeni çalışmalar prognozda düzelme olduğunu düşündürmektedir. Bu olumlu gidişe karşın üç yıllık sağkalım değerleri %50 civarındadır ve idiyopatik PAH a göre düşüktür. Yazarlar prognozda olumlu değişim gösteren çalışmaların daha önce tanı konmuş ve izlenmekte olan Ssk-PAH hastalarını içermesini eleştirmekte ve bu durumun sağkalımda düzelme yönünde bir taraflılığa yol açtığını ileri sürmektedirler. Ssk-PAH hastalarında daha gerçekçi prognoz verilerinin, bir kohorttaki yeni PAH tanısı konan hastaların izlenmesiyle elde edilebileceği belirtilmektedir. Bu konuda ileri sürülen ikinci problem interstisyel akciğer hastalığının (İAH) prognoza etkisidir. Yazarlar birçok araştırmada, eşlik eden İAH olan hastaların da analize katıldığını belirtmektedirler ve bu durumda uygun kontrollerin bulunmasının önemine dikkat çekmektedirler. Bir diğer sorun ise yapılan yayınlarda genellikle 2006 sonrası tanı konulan ve tedavi edilen hastaların değil daha önce tanı konulup izlenen hastaların bulunmasıdır. Bu durum modern tedavi yöntemlerinin uzun dönem etkilerinin tam anlaşılamamasına yol açmaktadır. Belirtilen sorunları incelemek üzere Fransız PAH Ağı bünyesinde arasında yeni PAH tanısı konan SSk hastalarında, İAH olmayan hastalara odaklanılarak prospektif bir çalışma planlanmıştır. Hastalar ve metot: Bu çalışmaya 17 akademik merkezden oluşan Fransız PAH ağında yılları arasında yeni tanı konmuş tüm hastalar alınmıştır. Hastaların tamamı yüksek çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) ile incelenmiş ve İAH bulgusu olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Çalışmadan, ayrıca SSk ile birlikte ek bağ dokusu hastalığı olan (lupus vb.) veya sağ kalp kateterizasyonu (skk) öncesi spesifik PAH tedavisi alan (çoğunlukla dijital ülser nedeniyle bosentan alan hastalar) hastalar da dışlanmıştır. Bu metodla belirtilen dönemde SSk PAH tanısı konan 145 hastadan 60 ı çalışmadan çıkarılmış ve 85 hastanın analizi yapılmıştır. Tanı tarihi olarak skk yapıldığı tarih esas alınmıştır. Bütün hastalarda veri olmadığından

11 11 Rodnan deri skoru analize katılmamıştır. Bu hastalara zorunlu bir tedavi algoritması uygulanmamıştır. Çalışmada klinik, fonksiyonel, hemodinamik ve prognostik faktörler incelenmiş ve sağkalım analizi yapılmıştır. Sonuçlar: Kayıt sistemine alınan 85 hastanın yaş ortalaması 64.9, %87 si sınırlı deri tutulumlu, fonksiyonel kapasite açısından %21 i NYHA II, %67 si III, %12 si IV, ortalama FVC %92, KCO %53 olarak verilmiştir. Hastaların ortalama pulmoner arter basınçları 41 mmhg bulunmuştur (çoğunlukla orta-ileri derecede PAH). Hastalardan 59 u ilk tedavi olarak endotelin reseptör antagonisti (ERA) (57 si bosentan), 14 hasta sildenafil, izleme döneminde toplamda 26 hasta ERA+sildenafil kullanmıştır, 38 hasta monoterapi ile tedavisine devam etmiştir. Epoprostenol 7, trepositinil 2 ve inhale iloprost 9 hastaya verilmiştir. Ortalama takip süresi 2.33±1.09 yıl olan hastalardan 29 u kaybedilmiştir. Toplam sağkalım bir yılda %90, iki yılda %78 ve üç yılda %56 olarak verilmektedir. Yapılan tek değişkenli analizde yaş ve kardiyak indeks mortalite açısından anlamlı belirleyiciler olarak bulunurken, çok değişkenli analizde erkek hastaların kötü prognoz taşıdığı ( hazard ratio 4.76) ve hastaların cinsinin tek bağımsız faktör olduğu belirlenmiştir. Çoklu analizde cins dışında yaş, kardiyak indeks, SSk alt grubu, NYHA fonksiyonel sınıf, TLC%, KCO%, pulmoner vasküler direnç, pulmoner arter kapasitansı analize dahil edilmiştir. Tartışma: Bu prospektif çalışmada yılları arasında yeni tanı konmuş, İAH bulgusu olmayan SSk-PAH hastalarının sağkalım analizi yapıldığı, çalışmadaki hastalardan fonksiyonel kapasitesi II olanların oranının düşüklüğü dikkate alındığında, bu Fransız kohortunda SSk hastalarına rutin takip sırasında PAH tanısı konulmasının tanıda gecikmeye yol açtığı vurgulanmıştır. Çalışmadaki hastaların ortalama yaşının literatürdeki diğer serilerden daha yüksek olması da prognoz açısından belirleyici olabilir. Çalışmada ilk ik yıl verilerinin literatürle karşılaştırıldığında olumlu gözükmesine karşın daha sonra sağkalımdaki kötüleşme dikkati çekmektedir. Aynı grubun tarama programı ile SSk hastalarında elde ettiği sağkalım sonuçlarının (üçüncü yıl %81, Humbert ve ark, Arthritis Rheum 2011;63: ) daha iyi olduğu dikkati çekmiştir. Spesifik tedavinin SSk PAH hastalarında düzelmeye yol açmasına karşın genel prognozu etkilememe olasılığı üzerinde durulmuştur. Hastalarda daha agresif tedavi protokollerinin uygulanmaması da bu sonucun elde edilmesine yol açabilir. Prognozu kötüleştiren bir diğer faktör SSk PAH hastalarında gözden kaçan pulmoner veno-oklüziv hastalık olabilir. Bu seride sadece iki hastada akciğer transplantasyonu yapılmış olması da sorgulanmıştır. Erkeklerde prognozun kötü olmasının nedenleri tartışılmış, Fransız kayıt sisteminde idiyopatik PAH hastalarında da erkeklerde prognozun benzer şekilde kötü olduğu belirtilmiştir. Altı dakika yürüme testi üzerinde durulmuş ve SSk da bu testin prognozu belirlemede yetersiz olduğu ve kas iskelet sistemi tutulumu ve depresyon gibi faktörlerden etkilendiği vurgulanmıştır. Çalışmanın çok merkezli olması nedeniyle kullanılan yöntemler farklı uzmanlar tarafından farklı ortamlarda uygulanmış ve bir standardizasyon yapılamamıştır. Fransız PAH ağındaki merkezlerin bu konuda tecrübeli merkezler olmasının bu sorunu kısmen gidereceği düşünülmektedir. Editörün Yorumu: Launay ve arkadaşlarının yaptığı çalışma tecrübeli PAH merkezlerinin önemli izleme verilerini içermektedir. Hastaların İAH YÇBT ile dışlanmış ve daha önce endotelin reseptör blokeri alan hastaların alınmayarak homojen bir grup sağlanmış, bu şekilde izole PAH ı olan SSk hastalarıyla ilgili önemli bilgiler elde edilmiştir. Tanı sonrası spesifik tedavilerin yüksek oranda kullanılmasına karşın 3. yılda prognozun anlamlı oranda kötüleşmesi konu ile ilgilenen klinisyenlerin dikkatini çekmesi gereken en önemli sonuçtur. İlginç bir sonuç da klinik verilerin ve kullanılan laboratuvar yöntemlerinin bu hasta grubunda prognozu kestirmede yetersiz kalması ve erkek hastalarda mortalitenin yüksekliğidir. Başlangıçtaki fonksiyonel kapasite verileri, tanı konulduğunda hastalığın belirgin bir ilerleme göstermiş olduğu şeklinde yorumlanabilir ve rutin takip sırasında tanı konulan hastalarda tarama ile tanı konulanlara göre prognozun daha kötü olduğu düşünülmektedir. Bu çalışma, önemli merkezlerde izlense dahi göreceli olarak geç dönemde tedaviye başlanmasının, şu anda uygulanmakta olan tedavilerin bu hasta grubundaki yetersizliğini vurgulamak yanında, SSk ile birlikte olan PAH hastalarında kötü prognozu belirlemede elimizdeki yöntemlerin yeterli olmadığını düşündürmektedir. Erkek PAH hastalarında saptanan düşük sağkalımın nedenleri anlaşılamamıştır ve bu konu araştırmalarda dikkate alınmalıdır.

12 12 Doğumsal Kalp Hastalıklarına Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyona Yaklaşım Dr. M. Serdar Küçükoğlu Son 20 yıl içinde, erken tanı ve kalp cerrahisinde elde edilen gelişmeler, doğumsal kalp hastalığına bağlı artmış pulmoner akım sonucu oluşan pulmoner damar hastalığı bulunan hastaların sayısının azalmasını sağlamıştır. Buna rağmen sol sağ şantı olan bazı hastalara ya gözden kaçtıkları için ya da sağlık hizmet olanaklarının yetersizliği nedeni ile ancak pulmoner vasküler hastalık oluşuncaya kadar tanı konulamayabilir. Pulmoner hipertansiyon gelişmiş doğumsal kalp hastalıkları pulmoner hipertansiyon tanı ve tedavi kılavuzunda pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) olarak kabul edilmiştir 1 (Tablo 1). Bu kılavuzda PAH a neden olan doğumsal kalp hastalığı (DKH) klinik sınıflandırması (Tablo 2) ve anatomikfizyopatolojik sınıflandırma da (Tablo 3) yer almaktadır. 1 Doğumsal kalp hastalıklarında pulmoner vasküler hastalık oluşma süreci aşağıda (Tablo 4) gösterilmiştir. Artmış pulmoner kan akımının yarattığı vasküler yeniden biçimlenme pulmoner damar hastalığına sonra da pulmoner vasküler direnç (PVD) artışına yol açar. Bu süreçte pulmoner vasküler hastalık ve pulmoner arteriyel hipertansiyonu birbirinden ayırt etmek gereklidir. İki terim birbirinin yerine kullanılamaz. Orta derecede veya geniş sol sağ şantı olan bazı hastalarda (Tablo 2, B grubu) PAH olabilir ama yaygın geri dönüşümsüz pulmoner damar hastalığı gelişmemiş olabilir. Pulmoner arter basıncının ve pulmoner kan akımının yüksek, PVD in normal Tablo 1. Klinik pulmoner hipertansiyon (PAH) sınıflandırması Pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) 1.1 İdiyopatik 1.2 Kalıtsal Kemik morfogenetik protein reseptörü tip 2 geni Aktivin reseptörü benzeri kinaz tip 1 geni, endoglin Bilinmeyen 1.3 İlaçlara ve toksinlere bağlı 1.4 Diğer hastalıklarla bağlantılı (APAH) Bağ dokusu hastalıkları HIV enfeksiyonu Portal hipertansiyon Doğumsal kalp hastalığı Şistozomiyaz Kronik hemolitik anemi 1.5 Yenidoğanın ısrarcı pulmoner hipertansiyonu veya az artmış olduğu hastalar operasyon ile kapatmaya aday olarak kabul edilebilirler. Pulmoner arter basıncının ve PVD in artmış olduğu hastalar ise yaygın ileri pulmoner vasküler hastalık nedeni ile inoperabl kabul edilmelidirler. Hatta sistemik sol-sağ şantlı hastalarda PVD artışı sistemik dolaşımı aşarsa şanttan kan akımı çift yönlü olabilir hatta tersine dönebilir. Bu noktada hastalık Eisenmenger Sendromuna (Tablo 2, A grubu) ilerlemiştir ve yaygın geri dönüşümsüz tıkayıcı pulmoner vasküler hastalık nedeni ile kesinlikle inoperabldır. Operasyon kararı verilen olguların bazılarında kapatma sonrasında pulmoner vasküler lezyonlar düzelir ve PAH normalleşirken bazılarında PAH irreversibldir (Tablo 2, D grubu) ve prognoz kötüleşebilir. Balint ve arkadaşları cihazla kapattıkları orta (50-60 mmhg) veya ileri (>60 mmhg) PAH olan 54 atriyal septal defekt hastasının sadece %43.6 sının kapatma sonrası pulmoner hipertansiyonunun normalleşerek 40 mmhg nın altına indiğini bulmuşlardır. 2 Tablo 2. Pulmoner arteriyel hipertansiyonla bağlantılı doğumsal sistemik-pulmoner şantların klinik sınıflandırması A. Eisenmenger Sendromu Eisenmenger Sendromu şiddetli pulmoner vasküler direnç (PVD) artışına ve ters akımlı (pulmoner-sistemik) ya da iki yönlü şanta neden olan geniş defektlere bağlı bütün sistemik-pulmoner şantları kapsar. Tabloda siyanoz, eritrositoz ve çoklu organ tutulumu vardır. B. Sistemik-pulmoner şantlarla bağlantılı pulmoner arteriyel hipertansiyon Orta genişlikte ya da geniş defektlerin bulunduğu bu hastalarda hafif ya da orta şiddette PVD artışı vardır, sistemik-pulmoner şant büyük ölçüde varlığını korumaktadır ve dinlenme sırasında siyanoz yoktur. C. Küçük defektlerle pulmoner arteriyel hipertansiyon Küçük defektler bulunan olgularda (ekokardiyografik değerlendirmede efektif defekt çapı genellikle ventriküler septal defektlerde <1 cm, atriyal septal defektlerde ise <2 cm dir) klinik tablo idiyopatik PAH a çok benzer. D. Düzeltici kalp cerrahisinden sonra pulmoner arteriyel hipertansiyon Bu olgularda doğumsal kalp hastalığı onarılmıştır, ancak ameliyattan hemen sonra PAH hâlâ varlığını korumakta ya da önemli boyutlarda postoperatif rezidüel doğumsal lezyon ya da önceki cerrahi girişimin sekeli olarak gelişen defekt olmaksızın ameliyattan birkaç ay ya da yıl sonra yeniden PAH gelişmektedir.

13 13 Tablo 3. Pulmoner arteriyel hipertansiyonla bağlantılı doğumsal sistemik-pulmoner şantların anatomikfizyopatolojik sınıflandırması (A: Tipe göre) (B: Boyut, Şant yönü ve onarım durumuna göre) A. Tip 1. Basit pretriküspit şantlar 1.1 Atriyal septal defekt (ASD) Ostium sekundum Sinus venozus Ostium primum 1.2 Tıkanıklık olmaksızın anormal total ya da parsiyel pulmoner venöz geri dönüş 2. Basit post-triküspit şantlar 2.1 Ventriküler septal defekt (VSD) 2.2 Patent duktus arteriyozus 3. Kombine şantlar Kombinasyonu açıklayın ve başlıca defekti tanımlayın 4. Kompleks doğumsal kalp hastalığı 4.1 Tam atriyoventriküler septal defekt 4.2 Trunkus arteriyozus 4.3 Pulmoner kan akışında tıkanıklık olmaksızın tek ventrikül fizyolojisi 4.4 Büyük arterlerin transpozisyonuyla birlikte VSD (pulmoner darlık olmaksızın) ve/veya patent duktus arteriyozus 4.5 Diğer B. Boyut, Şant yönü, Onarım durumu 1. Boyutlar 1.1 Hemodinamik (Qp/Qs oranını belirtin) Restriktif (defektte basınç gradyanı var) Restriktif değil 1.2 Anatomik Küçük ya da orta büyüklükte (ASD 2.0 cm ve VSD 1.0 cm) Geniş (ASD >2.0 cm ve VSD >1.0 cm) 2. Şantın yönü 2.1 Ağırlıklı olarak sistemik-pulmoner 2.2 Ağırlıklı olarak pulmoner-sistemik 2.3 İki yönlü 3. Kalple ilişkili olan ya da olmayan bağlantılı diğer anormallikler 4. Onarım durumu 4.1 Ameliyat edilmemiş 4.2 Palyatif onarım 4.3 Onarım Aynı çalışmada uzun süreli takip sonrasında olguların %15.4 ünde kalıcı ileri PAH gözlenmiştir. 2 İngiltere de yapılan 5 yıllık bir izlem çalışmasında cerrahi kapatma sonrası postoperatif PAH gözlenen grup Eisenmenger Sendromlu olgulardan ve opere edilmemiş kompleks kalp hastalığı olan çocuklardan daha kötü prognoz göstermiştir (Şekil 1). 3 Bu izlemde yaşam süresi Eisenmenger Sendromlu olgularda 1.3 yıl daha fazla bulunmuş, postoperatif PAH olan olguların %25 i izlem esnasında ölmüştü. 3 Bu kayıt çalışması bazı olgular için en iyi seçeneğin kapatma olmayabileceğini göstermiştir. Eisenmenger olgularında ve pulmoner vasküler direnci artmamış olgularda tedavi seçeneklerimiz bellidir. Ancak sol-sağ şantı olan ve PVD orta derecede artmış olgularda uzun dönemde hangi tedavi yönteminin daha yararlı olacağı bilinmemektedir. Bu hastalarda bir tedavi algoritması olmadığı için olgu bazında karar verilmektedir. Bu kararı verirken olgular operabilite ve uzun dönemde yüksek PVD riski açısından çok dikkatle değerlendirilmelidirler. Doğumsal defektlere bağlı PAH olgularının operabilite açısından değerlendirilmesi Sağ kalp kateterizasyonu ile elde edilen hemodinamik bulgular altın standart kabul edilse de iyi bir klinik ve noninvaziv değerlendirme sonrası karar vermek en doğru yöntemdir. Anamnez, fizik muayene, göğüs grafisi, arteriyel kan gazı, elektrokardiyografi ve ekokardiyografi pulmoner damar hastalığı ile ilgili bilgi verebilir. 4 Fizik muayenede prekordial aktivitenin artmış olması, ikinci kalp sesinin ikili (split) duyulması ve mid-diyastolik üfürüm duyulması operabilite ihtimalini artırırken; gözle görülebilir siyanoz, sessiz prekordiyum, şiddetli tek ikinci kalp sesi, akım üfü- Kümülatif sağkalım Şekil 1. Diğer hastalıklarla ilişkili (APAH) alt gruplarında yaşam eğrileri Sağkalım süresi (yıl) Eisenmenger (49), 4.79 (yıl) Çeşitli (14), 4.01 (yıl) Akciğer (29), 3.93 (yıl) Operasyon sonrası (47), 3.49 (yıl) KT (9), 3.05 (yıl) 4 5 KT: Kontroller

14 14 Doğumsal Kalp Hastalıklarına Bağlı Pulmoner Arteriyel Hipertansiyona Yaklaşım rümlerinin duyulmaması, erken pulmoner regürjitasyon üfürümü operasyon şansını azaltır. Akciğer grafisinde kardiyak genişleme ve periferde vaskülarite artışı operabilite ihtimalini artırırken kalp boyutlarının normal olması, normal veya azalmış vaskülarite operasyon şansını azaltır. Elektrokardiyografide sol ventrikül hakimiyeti ve lateral prekordial derivasyonlarda q dalgaları olması operabilite açısından yol gösterirken, lateral q dalgasının olmaması ve sağ ventrikül hakimiyeti inoperabilite lehine değerlendirilir. Ekokardiyografide geniş sol kalp boşlukları ve pulmoner aşırı kan akımı varlığı operasyon lehine değerlendirilebilir. Operabilite değerlendirilmesinde altın standart olarak kabul edilen sağ kalp kateterizasyonunda hemodinamik değerlendirme yapılmalıdır. Lopes ve O Leary literatürü tarayarak ve uzmanlaşmış merkezlerin deneyimlerini birleştirerek PVD ve PVD/sistemik vasküler direnç (SVD) oranlarına dayanarak önerilerde bulunmuşlardır. 5 Bu önerilere göre: PVD indeksi <6 Wood Ünitesi/m 2 ve PVD/SVD <0.3 ise operasyon sonrası iyi sonuç beklenmelidir. PVR 6-9 WÜ/ m 2 ve PVD/SVD= arasında ise muhakkak ya sadece nitrik oksitle ya da nitrik oksit, oksijen kombinasyonu ile pulmoner vasküler yatağın vazoreaktivite yeteneği değerlendirilmelidir. Bu testte PVD indeksinde ve PVD/SVD oranında %20 azalma ile PVD nin 6 WÜ/m 2, PVD/SVD oranının 0.3 ün altına inmesi pozitif vazoreaktivite kriteri olarak kabul edilir. Bu değerler çok düşük tutulmuş gibi görülebilir ama unutulmaması gereken pulmoner vazoreaktivite testinin cerrahiden yarar görecek veya görmeyecek hastaları tam olarak ayırt etmede doğruluğunun kesin olmadığıdır. 6 Tablo 4. Doğumsal kalp hastalığına bağlı pulmoner arteriyel hipertansiyonda fizyopatoloji Sol-sağ şant Artmış pulmoner kan akımı (Shear stres/ sirkumferansiyel stres) Endotel disfonksiyon ve vasküler yeniden yapılanma Artmış Pulmoner Vasküler Direnç Şantın ters dönmesi: sağ sol Ayrıca vazodilatör test yapılırken hesap hatalarına yol açan teknik zorluklar ve diğer hastalıkların varlığı da göz önünde bulundurulmalıdır. Gerçekten de daha sonra yapılan bir başka literatür taramasında erken ve geç prognozla ilişkili preoperatif parameterler ve bu parametrelerin kesin değerleri belirlenememiştir. 7 Sağ kalp kateterizasyonu ile hemodinamik değerlendirme altın standard kabul edilmekle beraber, hatalara yol açabileceği akılda tutulmalıdır. Bir çalışmada sağ kalp kateterizasyonu ile orta derecede PVD (ortalama 7.8 WÜ) artışı belirlenerek girişim kararı alınan ventriküler septal defekt hastalarının %21 i operasyondan sonra ya ölmüş ya da kalıcı ileri PAH gelişmiştir. 8 Konvansiyonel hemodinamik değerlendirmenin de mükemmel olmaktan uzak olması daha doğru, mümkünse invaziv olmayan yöntemlere ihtiyacımızı artırmaktadır. Pulmoner vasküler hastalığın derecesini belirleyebilecek, geri dönüşüm potansiyelini göstererek operabiliteyi kesinleştirecek biyobelirteçlerin belirlenmesi bu hastaların takibinde, karar vermede çok önemli bir dönüm noktası olabilir. Damar hasarı ve yeniden biçimlenmesinin noninvaziv belirteçlerinden biri olarak kabul edilmiş olan dolaşımdaki endotel hücreleri (DEH) bu konuda önem kazanmaktadır. Smadja ve arkadaşları irreversibl PAH olan kişilerin DEH sayılarının kontrollerden ve reversibl PAH olan olgulardan anlamlı olarak yüksek olduğunu göstermişlerdir. 9 Doğumsal defektlere bağlı PAH olgularının operasyona hazırlanmasında medikal tedavilerin rolü Pulmoner vasküler direnci düşüren ilaçlarla daha önceden inoperabl kabul edilen olgularda operasyon öncesi medikal tedavi ile operabilite kriterlerinin sağlanabileceği düşünülmüştür. Bu amaçla ilaç kullanımın uygulandığı olgu sunumları ve iki de hasta serisi vardır Operasyon sonrası prognozu olumlu kılmak amacı ile PAH spesifik ilaç kullanımını araştıran bir seri ve bir olgu sunumu vardır Bu çalışmalarda olguların çoğunun atriyal septal defekt olması, operabilite kriterleri, takip sürelerinin kısalığı ve de sadece olumlu olguların bildirilmiş olma olasılığı kesin bir sonuca varılmasını engellemektedir. 6 İleride yapılacak çalışmaların bu konuya ışık tutması beklenmelidir. Sonuç olarak Eisenmenger Sendromu oluşmuş olgularda ve PVD artmamış PAH olgularında tedavi seçeneklerimiz belirgin olmakla beraber henüz cerrahi için sınırda kabul edilen hastalar için kanıta dayalı önerimiz bulunmamaktadır. Her hasta için sağ kalp kateterizasyonu ile yapılmış hemodinamik değerlendirmenin de yer aldığı dikkatli değerlendirme yapılmalıdır. Siyanoz

15 15 Kaynaklar 1. N. Galie, MM. Hoeper, M. Humbert, A. Torbicki, JL Vachiery, JA Barbera et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. European Heart Journal (2009) 30, Balint OH, Samman A, Haberer K, et al. Outcomes in patients with pulmonary hypertension undergoing percutaneous atrial septal defect closure. Heart. 2008;94: Haworth SG, Hislop AA. Treatment and survival in children with pulmonary arterial hypertension: the UK Pulmonary Hypertension Service for Children Heart. 2009;95: Viswanathan S, Kumar RK. Assessment of operability of congenital cardiac shunts with increased pulmonary vascular resistance. Catheter Cardiovasc Interv. 2008;71: Lopes AA, O Leary PW. Measurement, interpretation and use of haemodynamic parameters in Pulmonary hypertension associated with congenital cardiac disease. Cardiol Young. 2009;19: Beghetti M, Galiè N, Bonnet D. Can Inoperable Congenital Heart Defects Become Operable in Patients with Pulmonary Arterial Hypertension? Dream or Reality? Congenit Heart Dis. 2012;7: Giglia TM, Humpl T. Preoperative pulmonary hemodynamics and assessment of operability: is there a pulmonary vascular resistance that precludes cardiac operation? Pediatr Crit Care Med. 2010;11(2 suppl):s57-s Kannan BR, Sivasankaran S, Tharakan JA, et al. Long-term outcome of patients operated for large ventricular septal defects with increased pulmonary vascular resistance. Indian Heart J. 2003: Smadja DM, Gaussem P, Mauge L, et al. Circulating endothelial cells: a new candidate biomarker of irreversible pulmonary hypertension secondary to congenital heart disease. Circulation. 2009;119: Hirabayashi A, Miyaji K, Akagi T. Continuous epoprostenol therapy and septal defect closure in a patient with severe pulmonary hypertension. Catheter Cardiovasc Interv. 2009;73: Hoetzenecker K, Ankersmit HJ, Bonderman D, et al. Atrial septal defect repair after 10-month treatment with bosentan in a patient with severe pulmonary arterial hypertension: a case report. J Thorac Cardiovasc Surg. 2009;137: Mitropoulos FA, Apostolopoulou SC, Kanakis MA, Rammos S, Anagnostopoulos CE. Bosentan treatment in an adult with pulmonary hypertension due to patent ductus arteriosus permits surgical repair. J Heart Lung Transplant. 2007;26: Ussia GP, Mulè M, Caruso E, Aiello R, Tamburino C. Combined endothelin receptor antagonist and transcatheter interventional therapy of patent ductus arteriosus with severe pulmonary artery hypertension. Int J Cardiol. 2007;116: Schwerzmann M, Zafar M, McLaughlin PR, Chamberlain DW, Webb G, Granton J. Atrial septal defect closure in a patient with irreversible pulmonary hypertensive arteriopathy. Int J Cardiol. 2006: Frost AE, Quiñones MA, Zoghbi WA, Noon GP. Reversal of pulmonary hypertension and subsequent repair of atrial septal defect after treatment with continuous intravenous epoprostenol. J Heart Lung Transplant. 2005: Kim YH, Yu JJ, Yun TJ, et al. Repair of atrial septal defect with Eisenmenger syndrome after long-term sildenafil therapy. Ann Thorac Surg. 2010: Gatzoulis MA, Giannakoulas G. Sinus venosus atrial septal defect in a 31-year-old female patient: a case for surgical repair. Eur Respir Rev. 2010: Huang JB, Liu YL, Yu CT, et al. Lung biopsy findings in previously inoperable patients with severe pulmonary hypertension associated with congenital heart disease. Int J Cardiol. 2011;151: Yamauchi H, Yamaki S, Fujii M, Saji Y, Ochi M, Shimizu K. Atrial septal defect with borderline pulmonary vascular disease: surgery and long-term oral prostacyclin therapy for recalcitrant pulmonary hypertension. Jpn J Thorac Cardiovasc Surg. 2004;52: Eicken A, Balling G, Gildein HP, Genz T, Kaemmerer H, Hess J. Transcatheter closure of a nonrestrictive patent ductus arteriosus with an Amplatzer muscular ventricular septal defect occluder. Int J Cardiol. 2007;117:e40-e42.

16 16 Olgu Sunumu Dr. Gülfer Okumuş 51 yaşındaki kadın hasta nefes darlığı, kuru öksürük, göğüs ağrısı yakınmalarıyla başvurdu. Öyküden, hastanın aslında 20 yıldan beri kuru öksürüğünün olduğu; bu yakınmasına son altı yıldır nefes darlığı ve göğüs ağrısının (yemeklerden sonra) eklendiği öğrenildi. Altı aydan beri özellikle nefes darlığında belirgin artış olması nedeniyle kliniğimize gelmişti. Özgeçmiş: 13 yaşında pnömoni Soygeçmiş: Özellik yok Kullandığı ilaçlar: Geralgine K tb 3x1 Alışkanlıkları: Sigara, alkol kullanmıyor Fizik muayene: Genel durumu iyi, şuuru açık, oryante ve koopere, maske yüz görünümü (+), ağız açıklığı azalmış Solunum sistemi: SS:22/dk, Torakoabdominal solunum(+), Bilateral selofan raller (+) KVS: N:95/dk/R TA:110/70 mmhg (sağ), 100/60 mmhg (sol) Pulmoner odakta S2 şiddetlenmiş, üfürüm yok Lökomotor sistem: Her iki elde fleksiyon kontraktürü, el bilek eklemlerinde kısıtlılık (+), sol el parmak amputasyonu (+) Laboratuvar bulguları Glukoz: 95 mg/dl BUN: 12 mg/dl Kreatinin: 0,7 mg/dl Na: 140 mmol/l K: 5.1 mmol/l Cl: 100 mmol/l ALP: 186 U/L LDH: 391U/L AST: 20 U/L ALT: 10 U/L GGT:17 U/L CRP: 6 mg/l ESH: 50 mm/saat Albumin: 4.3 g /dl Total protein: 8.4 g/dl T.bil:0.48 mg/dl Ürik asit: 4.6 mg/dl Vit B12:266 pg/ml Hemogram Lökosit: 7700 ul, Hb: 9.7 g/dl Hct: %31.4 MCV: 79 fl Trombosit: Demir eksikliği anemisi ile uyumlu TİT: Normal EKG: P pulmonale, sağ dal bloğu, sağ ventrikül hipertrofisi P-A Akciğer grafisi: AKG: (OH) KTO kalp lehine artmış, bilateral PA de genişleme ve her iki akciğerde fibrotik değişiklikler po2: 51 mmhg, pco2: 44 mmhg, ph: 7.42, Sa2: %92 SFT: FVC: %40, FEV1: %45, FEV1/FVC: 95 Difüzyon kapasitesi (DLCO): %40 Toraks BT: Ana pulmoner arter çapında genişleme, parankimde bilateral bibaziler fibrozis EKO: Sağ kalp boşluklarında genişleme Her iki atriyumda genişleme Normal sol ventrikül sistolik fonksiyonu Ciddi PH (PAB: 96 mmhg) Bu tetkikler sonucunda hastadaki pulmoner hipertansiyonun nedeni araştırılmaya başlandı. Ventilasyon/perfüzyon sintigrafisi: Pulmoner emboli açısından düşük olasılıklı. Doppler USG: DVT lehine bulgu yok Anti-HIV: Negatif Troponin T<0.01 Pro-BNP: 3395 ng/ml SEROLOJİ: Anti-Scl 70: Pozitif ANA: Pozitif Sonuçta Romatoloji Bilim Dalı ile de konsülte edilerek olguya SKLERODERMA tanısı konuldu.

17 17 Başlangıç Bitiş Olguda aslında sklerodermaya bağlı bir interstisyel akciğer hastalığı olmasına rağmen pulmoner arter basıncının ve kliniğin beklenenden daha kötü olması nedeniyle İnterstisyel akciğer hastalığı + orantısız pulmoner hipertansiyon(pah) tanısı ile PAH spesifik tedavi başlanmasına karar verildi. Lokalizasyon PA (Adenozin öncesi) PA (Adenozin sonrası) PCWP 6 dakika yürüme mesafesi Nabız BORG Hemodinamik inceleme Sistolik (mmhg) 0 3 Diyastolik (mmhg) 6DYM: 240 m, NHYA: 3 Ortalama (mmhg) Satürasyon (%) Bir yıl boyunca hastanın kliniğinde düzelme, yürüme mesafesinde artış, pro BNP de azalma (3500 lerden 200 ler düzeyine) ve EKO bulgularında hafif düzelme görüldü. Daha sonra yavaş yavaş nefes darlığı artan hastada 15. ayda geçirilen üst solunum yolu infeksiyonunu takiben hiperkapnik solunum yetmezliği gelişti. EKO da PAB: 110 mmhg ve probnp yeniden 3000 ler düzeyine yükseldi. Tedaviye noninvaziv mekanik ventilasyon (BİPAP) eklendi. İnfeksiyondan üç ay sonra yapılan değerlendirmede nefes darlığındaki artışın, hipoksemisinin ve PAB nin yüksekliğinin devam ettiği, ancak bu durumu açıklayacak ek bir patolojinin bulunmadığı saptandı. Romatoloji tarafından da hastalık aktivasyonu düşünülmediği için PAH için kombinasyon tedavisine geçilmesine karar verildi. Ancak olgu ikinci bir hemodinamik incelemeyi kabul etmediği için sağ kalp kateterizasyonu yapılamadan inhale iloprost tedavisi başlandı. İlk aylarda klinik olarak kötüleşmeden önceki düzeylerine yaklaşmasına rağmen daha sonra giderek progrese olan hasta kombinasyon tedavisinin 6. ayında kaybedildi. Kardiyak out put: 4.2 lt/dk, Pulmoner vasküler rezistans: 5 WOOD, Vazoreaktivite: Negatif Buna göre: Bosentan 2x62,5 mg (1 ay) devamında 2x125 mg, Varfarin 1x5 mg, Azotiyoprin 100 mg/gün Kinapril 5 mg/gün, 2lt/dk nazal oksijen başlandı. 6DYM tedavi ilişkisi Bosentan YM Bosentan + İloprost bazal 1. ay 3. ay 6. ay 12. ay 18. ay 21. ay 24. ay

18 ARAŞTIRMA ÖDÜLLERİ PEDİYATRİK KARDİYOLOJİ Türk Pediatrik Kardiyoloji ve Kalp Cerrahisi Derneği Konjenital Kalp Hastalığına Bağlı Gelişen Pulmoner Hipertansiyon Araştırma Ödülü Mersin Ünivesitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Kardiyoloji AD, Dr. Derya Çıtırık Monocrotaline İle Pulmoner Hipertansiyon Oluşturulan Siçanlarda; Bosentan, Sildenafil Ve Kombine Tedavi Uygulaması GÖĞÜS HASTALIKLARI Toraks Derneği Pulmoner Vasküler Sistem Araştırma Ödülü (Pulmoner Vaskuler Sistem Araştırma Ödülü, iki başvuru arasında paylaştırılmıştır.) Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları AD, Prof. Dr. Nurdan Köktürk Pulmoner Emboli- Pnömoni Ayırıcı Tanısında Serum Proklasitoninin Tanısal Değeri Karadeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi, Göğüs Hastalıkları AD, Yrd. Doç. Dr. Savaş Özsu Pulmoner Emboli Gecikmiş Tanısında Risk Faktörlerinin Rolü

19 GÖĞÜS HASTALIKLARI Tüsad Derneği Pulmoner Vasküler Sistem Araştırma Ödülü İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Fizyoloji BD, Prof. Dr. Gönül Şimşek Deneysel Hipertiroidizmde Pulmoner Arteriyel Basınç Değişikliklerinde Kardiyak ve Endotelyal Disfonksiyonun Rolü KARDİYOLOJİ Türk Kardiyoloji Derneği Kardiyopulmoner Vasküler Sistem Araştırma Ödülü Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji AD, Dr. Duygu Başer SDF -1/CXCR4 Aksı nın Farklı Pulmoner Hipertansiyon Etiyolojilerindeki Yeri

20