İMMÜNSUPRESİF AJANLARIN AKILCI KULLANIMI DR. Y. KAMİL YAKUPOĞLU ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ, ÜROLOJİ A.D. TİGED-2015

Transkript

1 İMMÜNSUPRESİF AJANLARIN AKILCI KULLANIMI DR. Y. KAMİL YAKUPOĞLU ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ, ÜROLOJİ A.D. TİGED-2015

2 Akılcı İlaç Kullanımı Kişilerin klinik bulgularına ve bireysel özelliklerine göre uygun ilacı, uygun süre ve dozajda, en düşük fiyata ve kolayca sağlayabilmeleri WHO, Nairobi, 1985

3 Toplumsal açıdan akılcı ilaç - Gereksinimi olana, - Gerektiği anda, - Gereken miktarda, - Gereken formda, - Ucuz, etkili, güvenilir ilaca hastaların ulaşması / ulaştırılması

4 İlacın akılcı kullanımını engelleyen etmenler Yetersiz tıp, eczacılık ve hemşirelik eğitimi Yetersiz sürekli / mezuniyet sonrası eğitim Yeni ilaçlar konusunda bilgilendirmenin yansız olmayan mekanizmaları Ulusal ya da yerel ölçekte ilaç politikalarının olmaması Promosyon

5 Akılcı olmayan kullanım Çoklu ilaç kullanımı Gereksiz ve aşırı kullanım Yeni piyasaya çıkan ilaçların uygunsuz tercihi Rehberlere uyumsuz tedavi seçimi Kullanımda özensizlik (süre, doz, veriliş yolu)

6 Akılcı olmayan ilaç kullanımının sonuçları Yetersiz tedavi İstenmeyen etki İlaç etkileşimi İşgücü kaybı Hastalığın tekrarlaması Maliyet

7

8 Toplam IMS Pazarı (hastane satışları hariç, üretici fiyatlarıyla) IEIS, 2015

9 Kişi Başına İlaç Harcamaları (üretici fiyatlarıyla) Kaynak: İEİS,2015

10 Kaynak: İEİS Tedavi Gruplarına Göre İlaç Tüketimi

11 İlaç seçiminde kriterler ne olmalı? (Groningen Modeli)

12 Tedavi süresince [akut/kronik hastalık] gerekli olan ilaç ve ilaçla ilişkili komplikasyonların maliyeti Maliyet Etkililik Tedavi hedefini karşılama Yan etkiler Güvenlilik Uygunluk Kontrendikasyon, bulunabilirlik, Pozoloji, formülasyon

13

14 Türkiye de Eşdeğer İlaç Kullanımı IMS, IEIS, 2015

15 Orijinal İlaç Temeli patentli bir moleküle dayanan ve önceden benzeri olmayan yeni ilaç.

16 Jenerik İlaçların Onaylanma Süreci: Kısaltılmış Başvuru Süreci Gerekenler Aynı doz Aynı yoldan uygulama Aynı miktar aktif içerik İyi üretim uygulama kılavuzuna (İÜK) uygun üretim Biyoeşdeğerlik Gerekli olmayanlar Güvenirlik çalışmaları Etkinlik çalışmaları Aynı yardımcı maddeler Aynı derecede postmarketing Terapötik eşdeğerliğin gösterilmesi

17 Biyoeşdeğerlik Aynı etkin maddeyi, aynı miktarda, aynı ya da benzer farmasötik formda içeren, uygulandığı vücut bölgesinden kana geçiş hızı ve miktarı belli sınırlar içinde aynı olan iki ilaç, birbiriyle biyoeşdeğerdir. AUC ve Cmax ortalamalarının %90 güven aralığı % arasında ise biyoeşdeğer kabul edilir

18 Dar Terapötik İndeksli veya Kritik Doz İlaç Dar terapötik indekse sahip ilaçların; Terapötik ve toksik dozları arasındaki fark küçük (aminoglikozidler, digoksin, fenitoin vb.) Kritik doz ilaçlar ise;(varfarin vb.) Monitorizasyon Dik bir doz-yanıt eğrisi Düşük ya da yüksek dozlar ciddi yan etkiler oluşturabilir

19 Kritik Doz İmmunsupresifler Patent Bitimi (A.B.D. için) CsA 1995 TRL SRL EVR 2019 MMF 2008 MPS 2017 AZA Kritik doz ilaç değil

20 Kritik Doz İlaçlar İçin Biyoeşdeğerlik Hem AUC hem Cmax için %90 CI % arasında güncel standartlar kritik doz ilaçlar için yeterli olmayabilir Avrupa da, AUC (%90 CI) % Kanada, Cmax aynı, AUC % Herranz M et al., Eur J Clin Pharmacol, 2013;69:1157 European Medicines Agency. EMA/618604/2008 Rev 5. September Harrison JJ et al. Transplantation, 2012;93:657

21 Biyoeşdeğerlik Çalışmaları sağlıklı erişkin Tek doz ilaç İki-yollu çapraz geçişli Kan örnekleri

22 Biyoeşdeğerlik Çalışmaları ile İlgili Çekinceler Hedef popülasyonda Multipl eşlik eden ilaçlarla Kronik kullanımda Pediyatrik popülasyonda ve değişik ırklarda Diğer jenerik ilaçlarla Biyoeşdeğerliğin gösterilmesi GEREKMİYOR

23 Tx Hastalarında Biyoeşdeğerlik Çalışmaları TRL farmakokinetiğini etkileyen faktörler; Hastanın demografik özellikleri Karaciğer fonksiyonları Diurnal varyasyon Beraber alınan diğer immunsupresifler Eşlik eden DM CYP3A4 ve P-glikoprotein ekspresyonundaki farklılıklar Intrapatient farmakokinetik değişkenliğe yol açan faktörler; ilaç-ilaç Ilaç-hastalık gıda-ilaç etkileşimleri Staatz CE., et al. Clin Pharmacokinet 2004: 43: 623 Alloway RR., et al. Am J Transplant 2012: 12: 2825

24 Orijinal vs. jenerik TRL kararlı durum farmakokinetikleri Sonuç: Jenerik TRL orijinal formuna benzer farmakokinetik profile sahip olup, FDA ve EMA kılavuzlarına göre böbrek nakli alıcılarında biyoeşdeğerdir. Ancak bu bilgi diğer jenerik formlar için geçerli değildir. Alloway RR., et al. Am J Transplant 2012: 12: 2825

25 Biyoeşdeğerlik=Terapötik Eşdeğerlik? Jenerik vs. Orijinal CsA ; Azalmış 1-yıllık graft sağkalım-%90 vs. %80 Pollard S, et al. Clin Ther 2003;25:1654 Posttx 6. ayda artmış BKAR (%39 vs. %25, p=0.04) Ortalama 12. saat C 0 konsantrasyonları benzer ancak jenerik formda daha fazla intrapatient değişkenlik Taber DJ, et al. Transplantation 2005;80:1633 CsA C artmış intrapatient değişkenlik kötü sonuçlara ve artmış posttx maliyete yol açıyor Kahan BD, et al. J Am Soc Nephrol 2000;11:1122 Waiser J, et al. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1310 Sonuç: Uzun dönem sonuçlar farklılık gösterebilr

26 TRL De Novo Klinik Deneyim 33 orijinal vs. 34 jenerik TRL C 0 düzeyleri benzer 28. günde orijinal TRL grubunda daha iyi GFR Erken dozlama stratejileri benzer Dick TB., et al.am J Transplant 2011: 11 (S2): Abstract böbrek ve kc alıcısı de novo orijinal vs. jenerik TRL Her iki grupta BKAR %7 2.haftada ortalama doz ve C 0 jenerik de yüksek, 3. ayda benzer Terapötik TRL konsantrasyonları elde etme, sürdürme ve BKAR oranları benzer Heldenbrand S., et al. Am J Transplant 2012: 12(Suppl s3): Abstract 713

27 TRL ile Konversiyon 297 hasta; Düşük vs. yüksek intrapatient TRL itrah değişkenliği Gıda İlaç TRL çukur değer örneklem zamanı Düşük TRL değişkenliği; Daha az BKAR Borra LC, et al. Nephrol Dial Transplant 2010;25:2757

28 Jenerik vs Orijinal TRL ; Sınırlı bilgi Orijinal TRL dan jenerik TRL geçiş, 103 böbrek-karaciğer hastası; Ortalama TRL C 0 böbrek hastalarında: 0.87 ng/ml, kc. hastalarında 1.87 ng/ml düşüş TRL kan seviyesinde %25 düşüş Böbrek %40 Karaciğer %33 Düşük C/D Sonuç: Dikkatli terapötik ilaç monitorizasyonu ile güvenli bir biçimde orijinalden jenerik TRL a geçiş yapılabilir Momper JD, et al. Am J Transplant 2011;11:1861

29 234 stabil böbrek,karaciğer, kalp posttx 6. ayda jenerik TRL konversiyon 193 böbrek alıcısının ortalama 106 günlük takibinde; C 0 GFR S Cr BKAR yok Ölüm yok Fark yok Spence MM, et al. Pharmacotherapy 2012: 32: 981 Posttx ort 4.8 yıl takipli 100 stabil böbrek alıcısının 98 de planlanmış konversiyon 2 hasta 2 hf sonra yeni gelişen semptomlar nedeniyle orijinal ilaca geri dönüyor Günlük doz, C 0 düzeylerinde değişiklik yok BKAR yok GFR stabil Shui KY, et al. British Thoracic Society Abstract P20.

30 MMF MMF için patent bitti EC-MPS patent sonu 2017 MMF için genel jenerik kabul kriterleri uygulanmakta Jenerikler arası konversiyon önlenmeli Van Gelder T, et al. Transplant Int 2013; 26: 771 SDBY nedeniyle CAPD uygulanan18 pediyatrik hasta Cellcept vs. Tevacept tek doz uygulama Biyoyararlanım parametreleri arasında fark yok Gonzalez-Ramirez et al. Pediatr Transplantation 2014: 18: 568

31 Maliyet Jenerikler her zaman orijinal ilaçtan ucuz Düşük ilaç fiyatı Düşük tedavi maliyeti Maliyetler her ülkede farklılık gösteriyor Özellikle erken dönemde artmış monitorizasyon gerekliliği Personel ve hasta için harcanan zaman, kaybolan işgücü, hastaneye ulaşım maliyeti vb.) Artmış hasta eğitimi gerekliliği İlaç fiyatları düşünce, karlılık azalmasına paralel jenerik ilaç devamlılığı olmayabiliyor

32 Transplantasyon Kuruluşlarının Jeneriklere Yaklaşımı American Society of Transplantation (2003) Etkin, ucuz immunsupresif ilaçlara ulaşımı ve yeni jenerik alternatiflerin geliştirilmesini destekler. İlaç fiyatları hasta uyumsuzluğunun önemli bir nedeni olabilir. FDA onaylı İS jenerikler düşük riskli hastalarda yeterli İS sağlıyor Riskli popülasyonlar için yorum yapmak için yetersiz veri (Siyah ırkpediyatrik hastalar) KDIGO (2009) Etkinlik ve toksisite için bire bir karşılaştırma yok, dikkatli olunmalı.jenerik bir ajan ideal olarak, böbrek nakli alıcılarında ancak güvenliği ve etkinliği kanıtlandıktan sonra kullanılmalı Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Transplant Work Group. Am J Transplant 2009;9(Suppl 3):S1 S155

33 The Efficacy and Safety of Prescribing in Transplantation Group (ESPRIT)- European Society of Transplantation (ESOT) Katı kriterlere uymayan jenerik formülasyonlar kullanılmamalı. Jenerik ilaca değişim sadece doktor tarafından yapılmalı, eczacı ya da sigortalar değişim için zorlamamalıdırlar. Yeterli terapötik ilaç monitorizasyonu yapılmasını savunuyor. Tekrarlayan değişimlerden kaçınılmalı. Hastalara değişim konusunda ve aynı ilacın değişik formülasyonları hakkında bilgilendirilmeli, böylelikle kontrolsüz değişimde doktorlarını uyarabilirler. Aynı hastada eş zamanlı değişik formülasyonların beraber kullanılması engellenmeli. van Gelder T. Transplant Int 2011;24:1135

34 Canadian Society of Transplantation (2012) ESOT önerilerine ek olarak; KDİ ların ruhsatlandırılması yeniden gözden geçirilmeli. Solid organ transplant alıcılarında (SOTA) biyoeşdeğerlik. Jenerik ilaç üreticilerinden SOTA da klinik sonuçlarını bildirmeleri gerekliliği. Jenerik ilaçların kullanılmasına bağlı SOTA tedavisinde artmış maliyetler için transplant merkezlerine ek ödenek çıkartılması. Harrison JJ, et al. ransplantation 2012, 93:657

35 Sonuç Her jenerik İS ilacın, hem de novo hem de stabil SOTA larda gerçekten faydalı olduğunu gösterebilmek için klinik çalışmaların yanı sıra, detaylı bir maliyet etkinliği analizine de gereksinim var. Jeneriklere kontrolsüz geçişleri önlemek için yeni düzenlemeler gerekli.

36 TEŞEKKÜRLER