T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MİDE KANSERİNİN KEMOTERAPÖTİK TEDAVİSİ VE BU ALANDAKİ GÜNCEL GELİŞMELER. Hazırlayan Mevlüt SÜMER

Transkript

1 1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MİDE KANSERİNİN KEMOTERAPÖTİK TEDAVİSİ VE BU ALANDAKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Mevlüt SÜMER Danışman Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

2 2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ MİDE KANSERİNİN KEMOTERAPÖTİK TEDAVİSİ VE BU ALANDAKİ GÜNCEL GELİŞMELER Hazırlayan Mevlüt SÜMER Danışman Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalı Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

3 i 25 Mayıs 2011 tarihinde mide kanseri teşhisi konulan ve 26 Eylül 2011 tarihine kadar süren tedavisi sonucunda 14 Aralık 2011 tarihinde Hakk ın rahmetine kavuşan amcam MESUT SÜMER e ithafen

4 ii BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Mevlüt SÜMER

5 iii Mide Kanserinin Kemoterapötik Tedavisi ve Bu Alandaki Güncel Gelişmeler adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Temel Bilimleri Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Tezi Hazırlayan Mevlüt SÜMER Danışman Yrd. Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU Eczacılık Temel Bilimleri ABD Başkanı Yrd. Doç. Dr. Nalan İMAMOĞLU ONAY: Bu bitirme ödevinin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın.. tarih ve.. sayılı kararı ile onaylanmıştır.././. Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

6 iv TEŞEKKÜR Bu çalışmayı hazırlarken, bilgi ve birikimlerinden sıkça faydalandığım, katkılarını esirgemeyen ve her daim bana yol gösteren sevgili hocam Yrd. Doç. Dr. NALAN İMAMOĞLU na; engin tecrübelerinden yararlandığım Yrd. Doç. Dr. HALİT KARACA ya; lisans eğitimim boyunca destekleri ile her zaman yanımda olan hocalarım Yrd. Doç. Dr. ESMA KAYA ya ve Doç. Dr. ABDURRAHMAN AYVAZ a; bugüne kadar eğitimime katkıda bulunan bütün hocalarıma; hayatım boyunca bana destek olan canım aileme ve özellikle beni yanından ayırmayan amcam Dr. MEHMET SÜMER e teşekkürü bir borç bilirim. Mevlüt SÜMER Kayseri, Mayıs 2012

7 v MİDE KANSERİNİN KEMOTERAPÖTİK TEDAVİSİ VE BU ALANDAKİ GÜNCEL GELİŞMELER Mevlüt SÜMER Erciyes Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışmanı: Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU ÖZET Mide kanseri en sık görülen kanser tiplerinden birisi olup kansere bağlı ölümlerin de en yaygın nedenlerinden birisidir. Insidansı, tanısal çalışmaları ve tedavi seçenekleri, son on yılda önemli değişiklikler geçirmiştir. Mide kanseri tedavisi son yıllarda gelişmiş olmakla birlikte, adjuvan, neoadjuvan ve metastatik evre tedavilerinde sistemik tedavilerin etkinliği halen tartışmalı durumdadır. Son klinik çalışmalarda ağızdan fluoropirimidinler (kapesitabin, S-1) geliştirilmesi ve dosetaksel, irinotekan, oksaliplatin gibi yeni ilaçların eklenmesi hastalığın prognozunda önemli iyileştirmeler göstermiştir. Bazı klinik çalışmalarda da, özellikle mide kanserinde kullanılan sitotoksik ajanların kombinasyonu ile birlikte moleküler hedefli ajanların da kullanılmasının hastalığın tedavisinde ümit verici aktivite gösterdiği bildirilmektedir. Trastuzumab, bevacizumab ve lapatinib gibi birkaç hedefleyici ajan Japonya da dahil olmak üzere birçok uluslararası randomize çalışmalarda denenme aşamasındadır. Bu ajanların diğer tümör tiplerinde de sağkalım üzerine faydalı etki gösterdiği bildirilmektedir. Yeni jenerasyon hedefleyici ajanlar arasında memeli hedefleyici rapamisin inhibitörü ve ac-met tirozin kinaz inhibitörü de bulunmakta olup bu ajanlarla ilgili klinik araştırmalar devam etmektedir. Bu araştırmalar sadece gelecekteki klinik gelişmelerde değil aynı zamanda günümüzdeki planlanmış tıpta da gelişmeler sağlayacaktır. Bu derlemede, mide kanseri tedavisinde geçmişten günümüze kadar uygulanan ve uygulanmakta olan tedavi rejimlerinden kemoterapötik tedavi rejimleri ele alınarak bu tedavilerin birbirlerine üstünlükleri karşılaştırılmıştır. Ayrıca, son yıllarda mide kanserinde kemoterapötik bakımdan denenme ya da araştırma safhasında olan yeni kemoterapötik ajanların kullanıldığı çalışmalar da bu derlemede ele alınmıştır. Anahtar kelimeler: Kemoterapi; Mide kanseri; Moleküler hedefli ajanlar

8 vi CHEMOTHERAPEUTIC TREATMENT OF GASTRIC CANCER, AND CURRENT DEVELOPMENTS IN THIS AREA Mevlüt SÜMER Erciyes Univercity Pharmacy Faculty Final Project, May 2012 Advisor: Yrd. Doç. Dr. N. Nalan İMAMOĞLU ABSTRACT Gastric cancer is one of the most frequent cancers in the world and the most leading cause of cancer-related deaths. The incidence, diagnostic studies, and therapeutic options have undergone important changes in the last decades. With the gastric cancer treatment is improved in recent years, efficiency of systemic treatments is still being disputed in adjuvant, neoadjuvant and metastatic stages. Recent clinical trials have demonstrated major improvements in the prognosis of the disease, which include the development of orally administered fluoropyrimidines (capecitabine, S-1), and the addition of new drugs such as docetaxel, irinotecan, oxaliplatin. İn some clinical trials, the use of molecular-targeted agents have shown promising activity in treating the disease, particularly in combination with cytotoxic agents for gastric cancer. Several targeting agents such as trastuzumab, bevacizumab, and lapatinib are at experimental stage in many international randomized studies, including in Japan. These agents have shown a beneficial effect on survival in other tumor types. The next-generation targeting agents, including mammalian target of rapamycin inhibitor and ac-met tyrosine kinase inhibitor, and clinical trials relevant with these agents continues. These researchs should result not only in further clinical advances but also in tailored medicine today. In this review, the chemoterapotic regimens used in the past and current applications in gastric cancer treatments evaluated and the advantages of these regimens were compared with each other. The studies related with the new chemoterapotic agents examined in gastric cancer treatments were also investigated in this review. Key words: Chemotherapy; Gastric cancer; Molecular targeting agent

9 vii İÇİNDEKİLER İTHAF...i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK...ii KABUL ONAY...iii TEŞEKKÜR...iv ÖZET...v ABSTRACT...vi İÇİNDEKİLER...vii KISALTMALAR...ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ GENEL BİLGİLER MİDENİN EMBRİYOLOJİSİ MİDENİN ANATOMİSİ MİDENİN HİSTOLOJİSİ MİDENİN FİZYOLOJİSİ MİDE KANSERİNDE EPİDEMİYOLOJİ MİDE KANSERİNDE ETYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ MİDE KANSERİNDE PATOLOJİ VE SINIFLANDIRMA MİDE KANSERİNDE GENETİK VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ MİDE KANSERİNDE EVRELEME MİDE KANSERİNDE TANI MİDE KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER MİDE KANSERİNDE TEDAVİ Neoadjuvan Tedavi Neoadjuvan Kemoterapi Neoadjuvan Radyoterapi...17

10 viii Neoadjuvan Kemoradyoterapi Neoadjuvan İmmunoterapi Adjuvan Tedavi Adjuvan Kemoterapi Adjuvan İntraperitonel Kemoterapi Adjuvan Radyoterapi Adjuvan Kemoradyoterapi Adjuvan Kemoimmunoterapi Metastatik Hastalığın Tedavisi Metastatik Hastalıkta (Evre IV M1 için) Genel Tedavi Stratejisi Metastatik Hastalığın Tedavisinde Kullanılan Kombinasyonlar ve Türevleri Metastatik Hastalık için Kemoterapi: Destek Tedavisine Karşılık Tedavi Metastatik Hastalıkta Kemoterapi: Tavsiye Edilen Protokoller Yeni Kemoterapötiklerle Kombinasyon Rejimleri Cerrahi SONUÇ KAYNAKLAR...55 ÖZGEÇMİŞ...71

11 ix KISALTMALAR 5FU AM CI : 5-Fluorourasil : Doksorubisin ve Mitomisin : Sisplatin ve İrinotekan CS : Sisplatin ve S-1 CF DC DCF : Sisplatin ve 5FU : Dosetaksel ve Sisplatin : Dosetaksel, Sislatin ve 5FU DCS : Dosetaksel, Sislatin ve S-1 DS : Dosetaksel ve S-1 EAP ECF ECX EEP EGFR ELF EOF EOX EUS FAM FAMe FAMTX : Etoposit, Doksorubisin ve Sisplatinin : Epirubisin, Sisplatin ve İnfüzyonel 5FU : Epirubisin, Sisplatin ve Kapesitabin : Sisplatin, Epirubisin ve Etoposid : Epidermal Büyüme Faktörü Reseptörü : Etoposid, Lökovorin ve 5FU : Epirubisin, Oksaliplatin ve 5FU : Epirubisin, Oksaliplatin ve Kapesitabin : Endoskobik Ultrasonografi : 5FU, Doksorubisin ve Mitomisin : 5FU, Doksorubisin ve Metil Lomustin-MCCNU- : 5FU, Doksorubisin ve Metotreksat

12 x FEMTX FEC FLC FLO FMe FOLFIRI FOLFOX FUFOX GİS Gy HCl HDGC HER IF ILF : 5FU, Epidoksorubisin ve Metotreksat : 5FU, Epirubisin ve Sisplatin : 5FU, Lökovorin ve Sisplatin : 5FU, Lökovorin ve Oksaliplatin : 5FU ve MeCCNU : İrinotekan,5FU ve Lökovorin : Oksaliplatin 5FU ve Folonik Asit Kombinasyonu; FLO : Oksaliplatin ve 5FU+LV : Gastrointestinal Sistem : Gray : Hidroklorik Asit : Herediter Diffüz Gastrik Kanser : İnsan Epidermal Büyüme Faktör Reseptörü : İrinotekan ve 5FU : İrinotekan, Lökovorin ve 5FU IS : İrinotekan ve S-1 MCF MMC OY PELF REAL 2 : Mitomisin, Sisplatin ve 5FU : Mitomisin C : Objektif Yanıt : Sisplatin, Epirubisin, Lökovorin ve 5FU : Kapesitabin ile Fluorourasil ve Oksaliplatin ile Sisplatini İleri Özofageal Kanserli Hastalarda Karşılaştıran Randomize Çok Merkezli Faz 3 Çalışması

13 xi S-1 : Tegafurun oral aktif kombinasyonu SPIRITS TC TKI TNM TPZ UFT : S-1+Sisplatinin S-1 ile Mide Kanseri Tedavisinin RCT sinde Karşılaştırılması : Paklitaksel ve Sisplatin : Tirozin Kinaz İnhibitörü : Mide Duvarı Boyunca Primer Tümörün Penetrasyon Derinliği (T), Lenf Nodu Tutulumunun Varlığı veya Yokluğu (N) ve Uzak Metastaz Varlığı ve Yokluğu (M) : Tümör Progresyonu Zamanı : Urasil ve Tegafur UFT + MMC : Urasil ve Tegafur + Mitomisin C VEGF WHO XP : Vasküler Endotelyal Büyüme Faktörü : Dünya Sağlık Örgütü : Kapesitabin ve Sisplatin

14 1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Mide kanseri en yaygın dördüncü kanserdir ve dünyada malignensilerin neden olduğu ölümler açısından ikinci sıradadır. Yıllık yeni tanı ve yaklaşık ölümle karşılaşılmaktadır (1). Mide kanserlerinin çoğu adenokarsinomadır. Lauren sınıflamasına göre intestinal ve diffüz tip olmak üzere alt gruplara ayrılır (2). İntestinal tip Doğu Asya gibi ülkelerde daha yaygınken dünya genelinde diffüz tip daha sık görülmektedir. Anatomik lokalizasyon bakımından en yaygın görülen mide kanseri proksimal mide kanseri (gastrik kardiya ve gastroözofageal bölge tümörü) olup, bu türün endüstriyel ülkelerdeki insidansının son yıllarda artış gösterdiği bildirilmektedir (3). Cerrahi rezeksiyon küratif tedavinin başlıca dayanağı olmakla birlikte hastaların sadece küçük bir grubunda yapılabilmektedir. Hastaların sadece %30-50 sinin küratif amaçla opere edilebildiği ve bu kişilerin de 5 yıllık sağkalım oranlarının evre 1 için %60, evre 2 için ise yaklaşık %34 olduğu bildirilmektedir (4). Çoğu mide kanseri, tümörün rezekte edilemeyeceği (ameliyatla çıkarılamayacağı) ileri evrelerde teşhis edilmektedir (5). Bu hasta popülasyonlarında, ortalama sağkalım süresinin kemoterapisiz olarak yaklaşık 3-5 ay olduğu belirtilmiştir (6). İleri evre mide kanserli hastalarda kemoterapinin sağkalım ve hayat kalitesini artırdığı yapılan bazı çalışmalarda gösterilmiştir (6). Ameliyat edilemeyen (anrezektabl) ileri evre ya da tekrarlamış (rekürren) mide kanseri için, sistemik kemoterapi standart tedavi olarak kullanılmaktadır. Bu tedavinin amacı sağkalımı uzatmak ve hastalığın etkilerini hafifletmektir. Bununla birlikte son yıllarda, yeni kemoterapi rejimleri arasında S-1 (tegafurun oral aktif kombinasyonu), irinotekan ve taksanlar gibi yeni jenerasyon ajanlar ve bir kaç moleküler hedefli ajan geliştirilmiştir. Son yıllarda yeni sitotoksik ajanların faz 3 çalışmalarında metastatik düzeneklerde araştırılmakta olduğu bildirilmektedir. Ek olarak, farklı sinyal uyum yolaklarını

15 2 düzenleyen bir takım biyolojik ajanların da klinik olarak geliştirilme aşamasında olduğu belirtilmektedir. Kansere bağlı ölümler sıralamasında bu kadar üst sıralarda yer alan bir hastalık olan mide kanserinin tedavisi ile ilgili dünya genelinde oldukça farklı tedavi yöntemleri kullanılmakta ve standart bir tedavi şekli bulunmamaktadır. Bununla birlikte, bu konuda oldukça az sayıda yayın bulunmaktadır. Bu bitirme ödevinde, önemli bir sağlık sorunu olan mide kanseri ile ilgili günümüze kadar yapılmış ve yapılmakta olan çalışmalar derlenmiştir. Ayrıca, çeşitli evrelerdeki mide kanserlerinin tedavisine yönelik son yıllarda üzerinde çalışılmakta olan yeni kemoterapötik ajanlar hakkında da bilgi sahibi olunması amaçlanmıştır.

16 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. MİDENİN EMBRİYOLOJİSİ Embriyo gelişiminin 4. haftasında, embriyo 7 mm iken, ön barsağın fusiform genişlemesi şeklinde mide belirir (7, 8). Daha sonraki haftalarda, midenin şekli ve pozisyonu, duvarının değişik bölgelerdeki farklı büyüme hızı ve çevresindeki organların pozisyonlarında meydana gelen değişiklikler sonucu önemli ölçüde farklanır. Mide uzun ekseni etrafında saat yönünde 90 derece dönerek sol tarafı öne ve sağ tarafı da arkaya bakar hale gelir. Bu dönüş sırasında midenin orijinal arka duvarı, ön duvardan daha hızlı büyür ve bu olay büyük ve küçük kurvaturların oluşumuyla sonuçlanır. Buna bağlı olarak özofagusun sol ve sağ yanında seyreden Nervus vagus lar yer değiştirerek sol vagus öne, sağ vagus arkaya geçer. Midenin ön-arka eksen etrafında rotasyon yapmasının bir sonucu olarak dorsal mezogastrium aşağı istikamette balonlaşır (7). Mide endodermden gelişir ve mukozanın erken glandüler differansiasyonu fetus boyu 80 mm ye ulaştığında oluşur. Enzim ve asit üretimi ilk olarak fetal hayatın 4. ayında oluşur. Yenidoğanda mide tamamen gelişmiştir ve erişkindekine benzerdir (8) MİDENİN ANATOMİSİ Sindirim sisteminin en geniş organı olan mide karın boşluğunun sol üst kadranına yerleşmiş olup özofagus ve duodenum arasındadır. Kardia, fundus, korpus, pilor olmak üzere dört bölümden oluşur. Midenin küçük ve büyük iki kurvaturu vardır. Mide peritonla kaplı olup ön yüzü diyafragma, karaciğer sol lobu ve karın ön duvarı ile; yatar pozisyonda arka yüzü, sol diyafragma krusu, dalak, sol böbrek ve böbreküstü bezi, pankreas ve transvers kolon ile komşudur. Midenin hepatogastrik, hepatoduodenal, gastrosplenik, gastrofrenik, gastrokolik bağları vardır. Midenin parasempatik innervasyonu N. vagus ile iletilir. Midenin ağrı lifleri dorsal spinal kolon ile sinaps yapar. Midenin arterleri A. trunkus çöliakus tan çıkarlar. Küçük kurvaturda A. gastrika dekstra ve sinistra, büyük kurvaturda A. gastroepiploika dekstra ve sinistra, proksimal mide arka yan bölümlerinde A. gastrika posterior ve breves ler

17 4 bulunur. Midenin arterlere paralel olan venleri portal sisteme dökülür. Midenin lenf drenajı mukozadan başladıktan sonra submukoza ve subserozada ağ yapar ve midenin arterlerini takip ederek lenf nodlarına boşalırlar (9) MİDENİN HİSTOLOJİSİ Histolojik olarak mide kardia, fundus-korpus ve pilor olarak üç bölgeye; mukoza, submukoza, kas ve seroza olarak dört tabakaya ayrılır. Mukoza, yüzey epiteli, lamina propria, lamina muskularis mukoza katlarından oluşur. Özofagusun çok katlı yassı epiteli, Z çizgisinden sonra kardiada basit kolumnar epitel, daha sonra yüksek kolumnar epitel olarak devam eder. Pilor kanalından sonra silindirik hücrelerden oluşan duodenum mukozası başlar. Mide mukozasının değişik alanlarında mide bezleri vardır. Bu bezler kök hücreleri, yüzey müköz hücreleri, enteroendokrin hücreler, pariyetal hücrelerden oluşur. Korpustaki mide bezlerinde bunlara ek olarak boyun müköz hücreleri ve esas (zimojen) hücreler de bulunur. Submukozada arter, ven ve lenfatik ağlar ile Meissner otonomik sinir ağı bulunur. Kas tabakasında en içte oblik, ortada sirküler, en dışta longitudinal kas lifleri bulunur. Sirküler lifler, pilorik halkada daha da kalınlaşarak pilorik sfinkteri yapar. Sirküler ve longitudinal kas lifleri arasında Auerbach ın miyenterik sinir ağı bulunur. Seroza, peritonun visseral yaprağı tarafından oluşturulur (10) MİDENİN FİZYOLOJİSİ Mide çeşitli salgı ve hareket işlevleriyle gıdaların sindirimini kolaylaştırır. Önemli salgıları müköz hücrelerden müsin, pariyetal hücrelerden hidroklorik asit (HCl) ve intrinsik faktör, esas hücrelerden pepsinojen, enteroendokrin hücrelerden gastrin, somatostatin, gastrin salıverici peptid (GRP-bombesin) ve ghrelin gibi çeşitli enteroenterik hormonlardır. Mide günde ortalama 2.5 litre salgı yapar. Önemli hareket işlevleri gıdaları depolamak, öğütüp karıştırmak ve sindirilmiş gıdaları kontrollü olarak ince barsaklara iletmektir. Açlık durumunda midenin distal bölümünün hareketlerini migratuvar motor kompleksi kontrol eder. Migratuvar motor kompleksi ile sindirilememiş gıda artıkları, ölü hücreler ve mukus duodenuma iletilir (10). Mide boşalmasını düzenleyen pilor, duodenogastrik reflüye karşı engel oluşturur. Migratuvar motor kompleksi aktivasyonuyla pilor açılırak mide içeriği duodenuma geçer. Dudenum gıda ile dolduğunda retrograd peristaltizm ile bir miktar duodenogastrik reflü oluşabilir.

18 5 Pilorun rezeksiyonu veya by-pass edilmesi, sekonder duodenogastrik reflüye neden olur (10) MİDE KANSERİNDE EPİDEMİYOLOJİ İnsidans ve Mortalite: Mide kanseri Avrupa da kadınlarda ve erkeklerde görülme sıklığı açısından 5. sıradadır (11). Erkeklerde akciğer, prostat, kolorektal ve mesane kanserinden sonra, kadınlarda ise meme, kolorektal, akciğer ve endometrium kanserlerinden sonra gelmektedir. Avrupa da her yıl 192 bin (tüm kanserlerin %23 ü) yeni olgu beklenmektedir. Kadın erkek oranı ise 1.6/1 dir (11). ABD de ise görülme sıklığı açısından tüm kanserler içinde 14. sıradadır ve her yıl 22 bin yeni olgu görülmesi beklenmektedir (12). ABD de mide kanseri görülme sıklığı 100 binde 10 olarak bildirilirken Japonya da bu sayı 78 dir (13). Japonya da kansere bağlı ölümlerde mide kanseri erkekler için 1. kadınlar için ise 2. sıradadır (14) lara kadar mide kanseri dünya genelinde kansere bağlı ölümlerde birinci sırada yer alırken son iki on yılda bu oran giderek azalmıştır (15). Avrupa ve Rusya da hastalığın görülme sıklığında ki azalma %50 lere varmaktadır (15). Ülkemizde ise erkeklerde her yıl 100 binde 9.6 kadınlarda ise 5.7 olgunun mide kanseri olması beklenmektedir. Bu anlamda her yıl 130 bin civarın da yeni olgunun görülmesi beklenmektedir (16). Mide kanseri, kansere bağlı ölümlerde ülkemizde erkeklerde 2. kadınlarda ise 3. sırada yer almaktadır (16). Sağkalım: Avrupa verileri incelendiğinde sağkalım sonuçlarının yılları arasında her iki cins için sağkalım 1 yıl için %42, 5 yıl için ise %23 olarak saptanmıştır (11). Bu oranlar bölgesel farklılıklar, cinsiyet ve yaşla ilgili farklılıklar göstermekle birlikte oldukça düşüktür. Genel sağkalım oranlarına bakıldığında Çin ve Japonya da bu oranların daha yüksek olduğu söylenebilir. Beş yıllık sağkalım oranları Çin için % arasında değişirken, Japonya da % arasındadır (14). Oranların yüksek oluşunun bu ülkelerdeki tarama programlarına ve erken mide kanseri oranının yüksekliğine bağlı olduğu düşünülmektedir. Coğrafi Dağılım: Batı Avrupa ve Kuzey Amerika da görülme sıklığı az iken Doğu Asya, Güney Amerika ve Güney Avrupa da görülme sıklığı fazladır (17). Japonya ile ABD arasındaki sıklık farkı 8 kattır. Günümüzde göçmenliğin yoğun olarak yaşanmasına karşın görülme sıklığı göçmen toplulukların yaşam koşullarının

19 6 yerleştikleri yere göre değişmesi ile birlikte değişmektedir. Buna örnek olarak Koreli ve Japon göçmenlerdeki mide kanseri görülme sıklığı verilebilir. Ülkemizde Doğu Anadolu ve Güneydoğu Anadolu bölgeleri mide kanseri sıklığı açısından diğer bölgelerden farklı iken dünyada Kore, Kosto Rika, Rusya, Japonya, Çin ve Şili görülme sıklığı açısından tüm ülkelerden farklılık göstermektedir (18). Lokalizasyon: Son yıllarda kardiya dışı mide kanserlerinin görülme sıklığının düşüş gösterdiği bildirilmektedir. Avrupa da bu düşüş %50 lere varırken, Doğu Avrupa ve Rusya da düşüş %40 civarındadır. Dünya genelinde benzer bir düşme eğilimi gözlenmektedir. Ancak, ölüm oranları açısından benzer bir düşüş gözlenmemektedir. Kardiya ve alt özofagus tümörlerinin ise Avrupa ve Kuzey Amerika da son yirmi yılda artış gösterdiği bildirilmektedir. Midenin distal kısımına lokalize tümörlerin görülme sıklığındaki düşüşün H. pylori eradikasyonundan (azalmasından) kaynaklandığı düşünülmektedir (Eroğlu HE, 6). Distal yerleşimli tümörler daha çok yaşlılarda görülürken, proksimal yerleşimli tümörler sıklıkla gençlerde görülmektedir (19) MİDE KANSERİNDE ETYOLOJİ VE RİSK FAKTÖRLERİ Diyette bulunan sodyum (Na) ve nitrat bileşikleri mide kanseri gelişiminde önemli ajanlar olarak görülmektedir (20). Buzdolaplarının kullanılmadığı beslenme düzenlerinde tuzlanmış et ve gıdalar ile tütsülenmiş veya işlenmiş etlerin oluşturdukları nitrozamin bileşikleri ve hipoklorhidri yüzünden bu besinlerin hem kanser gelişimini hem de H. pylori enfeksiyon riskini artırdıkları ve böylece mide kanserine neden oldukları bildirilmektedir (17). Yapılan bir araştırmada buzdolabı kullanımı azlığının, düşük taze sebze ve meyve tüketiminin, kızarmış tereyağı kullanımının ve tütsülenmiş gıda alışkanlıklarının mide kanseri gelişiminde risk faktörü olduğu belirtilmiştir (18). C ve E vitamini içeren taze sebze ve meyvelerin tüketiminin mide kanseri gelişimini engellediği bildirilmektedir (17). Sigara kullanımı ile mide kanseri arasındaki ilişkinin % 95 in üzerinde olduğu belirtilmektedir (21). Yapılan bir çalışmada mide kanseri gelişiminde sigara kullanımı ve H. pylori enfeksiyonu varlığı arasındaki ilişkisi araştırılmış ve bu iki faktörün varlığında mide kanseri gelişiminin % 49.6 oranında artış gösterdiği görülmüştür (22). Alkol kullanımı genel olarak mide kanseri görülme riskini arttırmaktadır (11). Bununla birlikte, alkol kullanımı ile mide kanseri arasında bir ilişkinin olup olmadığı tartışmalı durumdadır (23).

20 7 Bir epitelyal hücre adezyon molekülü olan E-cadherin (epitelyal cadherin) i kodlayan CDH1 (cadherin 1) genindeki mutasyonların da intestinal kanserlere neden olabildiği, fakat diffüz mide kanserlerinde bu mutasyonların daha sık görüldüğü bildirilmektedir. E-cadherin gen mutasyonlarındaki bu değişimin herediter diffüz gastrik kanser (HDGC) sendromu açısından önemli olduğu belirtilmektedir (24). Yaklaşık olarak tüm mide kanserlerinin %10-15 i ailesel geçiş özelliğine sahiptir (17). Ailesinde mide kanseri hikayesi pozitif olanlarda belirgin risk artışı olduğu bildirilmektedir (25). Benign ülserler nedeniyle yapılan ameliyatların da mide kanseri riskini arttırdığı bildirilmektedir. Mide ülseri nedeniyle gastrektomi geçirmiş olanlarda daha önce mide rezeksiyonu olmayan bireylere göre mide kanserlerinin görülme sıklığının 5 kat daha fazla olduğu belirtilmektedir (13). Uzun süreli proton pompa inhibitörü kullanımı sonucunda gastrik atrofi gelişimi ve H. pylori enfeksiyonu ile birlikte gastrik kanser gelişim riski artmaktadır (26) MİDE KANSERİNDE PATOLOJİ VE SINIFLANDIRMA Erken mide kanserleri lenf nodu durumuna bakılmaksızın mukoza veya submukoza ile sınırlıdır. İnce polipoid protrüzyon, süperfisiyal plak, mukozal diskolorasyon, depresyon veya ülserasyon şeklinde görülebilir. Bu lezyonlar genellikle yüksek risk grubundaki bireylerin periyodik taranmalarında saptanır (27). İlerlemiş kanserler genellikle süperfisiyal ülserasyonla birlikte polipoid veya fungoid kitle şeklinde görülürler. Süperfisiyal yayılma veya infiltrasyon (linitis plastika) daha az sıklıkta görülür (28). Mide karsinomu terimi midenin tüm habis epitelyal tümörlerini kapsar. Mide karsinomları diğer organ malign tümörleri gibi histolojik özelliklere göre sınıflandırılmaktadır. Günümüzde mide karsinomlar için dünya genelinde kabul görmüş tek bir sınıflandırma biçimi yoktur. Yine de en genel anlamda mide karsinomları mide duvarındaki yayılım derinliğine göre erken mide karsinomu ve ilerlemiş mide karsinomu olarak ayrılmaktadır. İleri mide kanseri muskularis propria veya daha derin tabakaları tutar. Erken mide karsinomu terimi mide karsinomunun lenf düğümü tutulumu ve hematojen yayılımı göz önüne alınmaksızın karsinomun mukoza ve/veya submukoza içinde sınırlı kaldığı vakalar için kullanılmaktadır. (29).

21 8 Mide kanserinde görülebilen en sık uzak metastazlar; karaciğer (%49), akciğer (%33), over (%14), kemik (%11), servikal ve supraklavikular lenf nodlarına (%8) olan metastazlardır. Uzak metastazı olan hastalarda prognoz kötüdür. Karaciğer metastazı olan hastaların %95 i primer tümöre bakılmaksızın bir yıl içinde ölmektedirler (30). Mide Kanseri makroskobik ve mikroskobik görünümlerine göre sınıflandırılabilmektedir. Makroskopik Görünüm Japon Gastroenterolojik Endoskopi Derneği tarafından tanımlanan makroskopik sınıflandırmaya göre Mide kanseri 3 tiptir (31). 1. Tip I: Polipoid tip-protrüzyon gösteren tip: Bu lezyonlar lümen içine 5 mm den daha fazla bir uzanım gösterirler. 2. Tip II: Yüzeyel tip-süperfisyel tip: Mukozada düzensiz görünüm oluşturan tiptir. Tip II A, Tip II B ve Tip II C olmak üzere üç alt gruba ayrılır. 3. Tip III: Ekskavasyon gösteren tip İleri mide tümörlerinin makroskopik sınıflandırılmasında kullanılan Borrman sınıflandırılmasına göre ileri evre mide tümörleri 4 gruba ayrılmaktadır (31): 1. Tip I: Polipoid 2. Tip II: Fungatif 3. Tip III: Ülsere 4. Tip IV: İnfiltratif ve diffüz Mikroskopik Görünüm Günümüzde en çok kullanılan mikroskobik sınıflandırma Lauren ve Dünya Sağlık Örgütü (WHO) sınıflandırmasıdır (31). Lauren s sınıflamasına göre mide kanseri mikroskobik olarak iki gruba ayrılmaktadır (32); İntestinal tip: İntestinal tip olarak da adlandırılan genişleyen mide adenokarsinomları kolorektal tümörlere benzer. Bu tümörler iyi farklılaşmış kolumnar epitelyum hücrelerinden oluşan farklı glandlar ile karekterizedir.

22 9 Diffüz tip: Diffüz (infiltratif) tip adenokarsinom kötü organize olmuş 40 küme veya soliter halka hücreler ile karekterizedir. Diffüz olarak genişleme paterni gösterirler. (28). WHO sınıflamasına göre mide kanserleri mikroskobik olarak dörde ayrılır (30); Adenokarsinoma: Papiller, Tübüler, Müsinöz ve Taşlı yüzük hücreli Adenoskuamöz karsinoma Skuamöz hücreli karsinoma İndiferansiye karsinoma 2.8. MİDE KANSERİNDE GENETİK VE MOLEKÜLER BİYOLOJİ Mide Kanseri ve Genetik: Tüm mide kanserlerinin %10-15'i ailesel geçiş özelliğine sahiptir. Ailesinde mide kanseri hikayesi olanlarda belirgin risk artışı olduğu gösterilmiştir. Mide kanseri gelişiminde bazı genetik anormallikler de rol oynamaktadır. Mide kanserinde en yaygın genetik anomali p53 (tümör proteini 53) ve COX-2 (siklooksijenaz-2) genlerindedir. Mide kanserinin üçte ikisinden fazlasında önemli bir tümör süpressör gen olan p53'te delesyon veya süpresyona ilave olarak yaklaşık aynı oranda COX-2'nin fazla ekspresyonu da vardır. COX-2 ekspresyonu olan mide tümörleri daha agresiftirler (33). Bir epitelyal hücre adezyon molekülü olan E-cadherin'i kodlayan CDH1 genindeki mutasyonlar intestinal kanserlerde de görülebilir, fakat mide kanserlerinde daha sıktır (Büküm E. 2011, Al-Refaic WB. ve ark. 2006). E-cadherin gen mutasyonlarındaki bu değişimin özellikle herediter diffüz gastrik kanser (HDGC) sendromu açısından önemli olduğu belirtilmektedir (34). Özofagus ve midede onkogen ve tümör süpresör genlerin ilişkisinin araştırıldığı bir çalışmada özofagus ve mide kanserlerinde p53 değişikliklerinin olduğu ve aynı zamanda benzer değişikliklerin pre-kanseröz lezyonlarda da görüldüğü belirtilmiştir (35). Hücre Siklusu ve Siklin Proteinleri: Siklin D1 gen polimorfizmi ile mide kanseri gelişimi arasındaki ilişkinin ırklara göre araştırıldığı bir meta-analizde Asya ırkları (Çin, Japon ve Kore) kendi aralarında tutarlı olup Kafkas ırkları ile aralarında farklılıklar bulunmuştur (36).

23 10 Genetik Kararsızlık: Yapılan bir araştırmada, iyi diferansiye karsinomların %33 ünde, az diferansiye karsinomların ise %18 inde CA (sitozin-adenin) çifti gösterilmiştir. DNA yanlış eşleşme (mismatch) tamir genlerindeki germline mutasyonların mide karsinomunda da genetik kararsızlığa neden olabileceği bildirilmektedir (37). Genetik polimorfizim: IL-1β (IL-1β-511*T) ve IL-1 reseptör antagonist (IL- 1RN*2/*2) genindeki polimorfizimlerin mide kanseri için artmış risk faktörü oluşturduğu bildirilmektedir (38). Yapılan bir çalışmada, bu polimorfizmler ile H. pylori virulans faktörlerinin (vacas1-, vacam1-, vecaga-(+)) mide kanser riskinin artmasına katkıda bulunduğu gösterilmiştir (39). Aynı çalışmada IL8 gibi sitokinlerin ve gastrin konsantrasyonunun sağlıklı bireylere göre daha yüksek olduğu bulunmuştur (40). Yapılan diğer çalışmalarda da tümör dokusunda gastrin ve progastrin konsantrasyonunun belirgin şekilde yüksek olduğu gösterilmiştir. Kanser dokusunda COX-2 (siklooksijenaz) ve PG (prostoglandinler) özellikle de PGE2 nin aşırı ekspresyonu görülür. Hepatosit büyüme faktör ve taşıyıcı büyüme faktör gibi büyüme faktörlerin tümör dokusunda aşırı ekspresyonu gösterilmiştir (40) MİDE KANSERİNDE EVRELEME Mide kanseri için birçok evreleme sistemi önerilmiştir. Bugün dünyada yaygın olarak kullanılan patolojik evreleme sistemi TNM sistemleridir (T: Mide Duvarı Boyunca Primer Tümörün Penetrasyon Derinliği, N: Lenf Nodu Tutulumunun Varlığı veya Yokluğu M: Uzak Metastaz Varlığı ve Yokluğu) de hastaların tutulan lenf nodlarının yerleşimi yerine sayısını temel alan yenilenmiş bir TNM sistemini yayınlandı de bu TNM sistemi küçük bir değişikliğe uğramıştır (41). TNM sınıflaması ve bu sınıflamaya göre mide kanseri evreleri aşağıda belirtilmiştir. Primer Tümör (T) Tx: Primer tümör saptanamadı T0: Primer tümöre ait bulgu yok Tis: Karsinoma in situ T1: Tümör lamina propria ve submukozayı tutmuştur

24 11 T2(a/b): Tümör muskularis propria (a) ve subserozayı (b) tutmuştur T3: Tümör serozayı geçmiş, komşu organ tutulumu yok T4: Tümör komşu organları tutar Bölgesel Lenf Nodları (N) Nx: Bölgesel lenf nodları saptanamadı N0: Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1: 1-6 lenf nodu metastazı N2: 7-15 lenf nodu metastazı N3: >15 lenf nodu metastazı Uzak Metastaz (M) Mx: Uzak metastaz saptanamadı M0: Uzak metastaz yok M1: Uzak metastaz var TNM ye göre Evre Grupları; 7 gruba ayrılır. Bunlar; Evre 0, Evre IA, Evre IB, Evre II, Evre IIIA, Evre IIIB, Evre IV R Durumu İlk kez 1994 de tanımlanan R statusu rezeksiyon sonrası hastada tümör durumunu tanımlamak için kullanılmıştır. R değerleri, rezeksiyon sınırlarının patolojik değerlendirmesi sonucunda belirlenmiştir. - R0: Mikroskobik sınırın tümörsüz olduğunu, gross veya mikroskobik hastalığın kalmadığını gösterir. - R1: Tüm gross tümörün çıkarıldığını, fakat mikroskobik sınırın pozitif olduğunu gösterir. - R2: Gross rezidüel hastalığın kaldığını gösterir. Uzun sağkalım yalnızca mide kanseri nedeniyle R0 rezeksiyon geçirenler için söz konusudur.

25 12 Japon Sınıflaması Japon sınıflama sisteminde; nodal disseksiyonun yeterliliği D1 (primer tümörün 3 cm çevresindeki tüm lenf nodlarının çıkarılması), D2 (D1 ve hepatik, splenik, çölyak, sol gastrik lenf nodlarının çıkarılması) veya D3 (total gastrektomi, omentektomi, splenektomi, distal pankreatektomi ve çölyak ve portal lenfadenektomi) olarak biçimlendirilmiştir (42) MİDE KANSERİNDE TANI Gastrik adenokanserler hastalığın erken döneminde özgün belirtiler göstermezler. Hastalar genellikle hafif epigastrik rahatsızlık veya hazımsızlığı önemsemezler ve tanı öncesi benign hastalık bulgusuyla 6-12 hafta tedavi alırlar. Hızlı kilo kaybı, iştahsızlık ve kusma genelde ilerlemiş hastalığın belirtisidir. Epigastrik ağrı benign ülser ağrısına benzer ve yemekle azalır. Disfaji genelde kardiya veya gastroözofageal bileşke tümörlerine bağlıdır. Antral tümörler mide çıkışındaki tıkanmaya bağlı belirtilere neden olabilir. Hastaların %30 kadarında fizik muayenede kitle ele gelebilir. Hastaların %10 u bir ya da iki metastatik hastalık bulgusu gösterebilir. En sık görülen uzak metastaz bulguları ele gelen supraklaviküler lenf nodu (Virchow nodu), sol aksiler lenf nodu (Irish nodülü), rektal muayenede ele gelen kitle (Blummer shelf), periumblikal kitle (Sister Mary Joseph nodülü), over veya pelvisde palpabl kitle (Krukenberg tümörü), asit veya karaciğerde kitledir. En çok görülen hematojen yayılım bölgesi karaciğerdir, ayrıca tümör sıklıkla periton boşluğu yüzeyine doğrudan yayılabilir. Gastrointestinal (GİS) kanama görülebilir. İleri evre mide kanserli olgularda enderde olsa paraneoplastik sendrom benzeri klinik tablo ortaya çıkabilir. Dermatomiyozit, acantosis nigricans, mikroanjiopatik hemolitik anemi ve arteriyal veya venöz tromboza neden olan kronik intravaskuler koagulopati (Trousseau s syndrome) görülebilir (11). Mide kanseri erken teşhis edilip tedaviye başlandığında 5 yıllık sağkalım %90 dan fazladır. Japonya da mide kanserlerinin %40 ı erken fazda tanınırken, Avrupa da bu oranın yaklaşık %15 olduğu belirtilmektedir (43). Tanı amacı ile temel olarak iki yöntem kullanılmaktadır: Üst GİS radyolojik incelemeler ve endoskopi. Öncelikle özofagogastrik kanalı görmek amacıyla kontrastlı radyolojik inceleme ile başlanır ve ardından endoskopi yapılır. Linitis plastika ve basıya neden

26 13 olan ekstrensik lezyonları baryumlu grafiler ile görebilmek daha kolaydır. Bu çalışmaların avantajı düşük maliyet, düşük komplikasyon ve yüksek duyarlılıktır (%85-95). Ancak, lenfomalar, erken mide kanseri gibi lezyonlarda sıkıntı yaşanabilir. Her ne kadar öncelikle baryumlu analizlerin yapılması önerilse de üst GİS endoskopisi tanı için öncelikli yöntemdir. Motilite bozuklukları, dışarıdan bası ve obstrüksiyonun derecesi gibi durumlarda tanı güçlüğü olsa da öncelikli yöntem olarak ele alınmalıdır. Basit ve kısa süreli sedasyonla işlem kısa sürede gerçekleştirilebilir. Duyarılık açısından %95 lik bir orana ulaşılmaktadır (11) MİDE KANSERİNDE PROGNOSTİK FAKTÖRLER Mide kanseri prognozu kötü yaşam süreleri, teşhiste gecikme, lokal ve bölgesel nüksle ilişkilidir. Erken mide kanserlerinde 5 yıllık yaşam süresi %25 40 arasındadır (44). Yaşam süresi kötü olmakla beraber tedavi sonrası yaşam süresi üzerinde etki eden birçok faktör vardır. Bunlar; hastaya, tümöre ve tedaviye ait faktörlerdir (44). Hastaya Ait Başlıca Faktörler; Yaş ve cinsiyet, Semptomların başlaması ile tanı arasında geçen süre, Kan grubu ve kan transfüzyonu. Tümör İle İlişkili Faktörler; Tümörün lokalizasyonu, Tümörün çapı ve derinliği, Makroskopik tipi, Histolojik tip ve diferansiasyonu, Lenfatik ve vasküler invazyonu, Evresi, Onkogen ve tümör supresör gen değişiklikleri. Tedavi İle İlişkili Faktörler; Rezeksiyon tipi, Lenfadenektomi, Cerrahi sınır, Kombine rezeksiyonlar, Hastanenin ve cerrahın tecrübesi, Adjuvan kemoterapi MİDE KANSERİNDE TEDAVİ Primer tümör ve bölgesel lenf nodlarının cerrahi rezeksiyonu mide kanseri için tercih edilen tedavi yöntemidir. Tedavi sonucunu optimize etmede; hastalığın yayılımı, operatif prosedür ve hasta seçimi önemlidir. Adjuvan tedavi (kemoterapi±radyoterapi) yüksek risk mide kanseri hastaları için daha fazla değerlendirme gerektirir. Neoadjuvan tedavi potansiyel olarak tümörü küçültebilir. Hastalık metastatik olduğunda, mide kanserinin tedavisi yalnızca palyatif veya semptomatiktir. Bu bitirme ödevinde mide kanseri tedavisi başlıca 4 aşamada incelenmiştir. Bu başlıca tedavi aşamaları;

27 14 1. Neoadjuvan tedavi: Neoadjuvan kemoterapi, Neoadjuvan radyoterapi, Neoadjuvan kemoradyoterapi, Neoadjuvan immunoterapi 2. Adjuvan tedavi: Adjuvan kemoterapi, Adjuvan intraperitonel kemoterapi, Adjuvan radyoterapi, Adjuvan kemoradyoterapi, Adjuvan kemoimmunoterap 3. Metastatik hastalığın tedavisi 4. Cerrahi Neoadjuvan Tedavi Kanserde ameliyat öncesi tümörün küçülmesi için yapılan herhangi bir başlangıç tedavisidir Neoadjuvan Kemoterapi Neoadjuvan kemoterapinin birkaç avantajı vardır. Bunlar; biyolojik avantajlar ve tümörün kemoterapiye olan duyarlılığının ölçülebilmesidir. Eğer tümör kemoterapiye cevap veriyorsa aynı tedavi cerrahi sonrası da uygulanabilir. Preoperatif radyoterapi için sağladığı avantaj ise daha düşük radyoterapi toksisitesine yol açmasıdır (42). Batı ülkelerinde mide kanseri olgularının büyük kısmı lokal ileri evre olgulardır. Küratif bir rezeksiyon hastaların yaklaşık yarısında yapılabilir (45). Bu yüksek riskli hasta grubu için, bu hastaların hastalıksız sağkalımı ve genel sağkalımını uzatabilecek en iyi strateji neoadjuvan kemoterapi uygulanmasıdır (46). Neoadjuvan kemoterapi anrezektabl primer tümörlerin alt-evrelemesini de sağlayabilir. Mide kanserinin rezektabilitesinin preoperatif değerlendirmesi önemlidir. Bilgisayarlı tomografi (BT) taraması hem komşu organlara tümör invazyonunu hem de karaciğere metastazları değerlendirmede kullanışlıdır. Endoskopik ultrasonografi (EUS), TNM sınıflandırılmasındaki T kategorisinin tam olarak doğru bir şekilde değerlendirilmesi için kullanılır. Laparoskopi, peritonel tümör yayılımını hariç tutabilir ve peritonel lavajla tümör hücrelerinin varlığını değerlendirebilir (47). Potansiyel olarak rezektabl mide kanseri hastalarında, çok sayıda faz 2 çalışma preoperatif kemoterapi ile R0 rezeksiyonun % oranında artırılabileceği göstermiştir (48, 49). Neoadjuvan kemoterapinin, faz 2 çalışmalarda anrezektabl mide kanseri için %40-78 arasında bir rezektabilite oranı sağladığı bildirilmektedir (50,51). Ayrıca, toksisitenin tolere edilebildiği, operatif morbidite ve mortalitenin de olumsuz etkilenmediği belirtilmektedir.

28 15 Sadece çok az sayıdaki randomize çalışma neoadjuvan kemoterapi ile hastalıksız sağkalım ve genel sağkalımda anlamlı istatistiksel gelişme göstermiştir. Çalışmaya kayıt olan hasta sayısının az oluşu, kullanılan kemoterapi rejimlerinin eski ilaçları içermesi ve cerrahi prosedürlerin farklı olmasının bu sonuca neden olabileceği bildirilmektedir (52). Yapılan pek çok faz 2 ve 3 çalışmada neoadjuvan kemoterapinin rezektabilitede olumlu gelişmelerden bahsederken genel sağkalım, hastalıksız sağkalım gibi esas sonuçlar açısından durumun çok değişmediği gözlenmiştir (53, 54). Neoadjuvan kemoterapi alanında yapılan son çalışmalar; Dört randomize çalışmada, operabl mide kanseri hastalarında tek başına cerrahi ile cerrahi öncesi preoperatif kemoterapi karşılaştırılmıştır. Kemoterapiye ayrılan hastalar 5FU, doksorubisin ve metotreksat (FAMTX) ın dört kürünü almıştır. Kemoterapi grubunda hastaların %56 sı küratif rezeksiyon alırken %62 si cerrahi grubuna aitti. 83 aylık ortalama takiple cerrahi grubunda 30, FAMTX grubunda 18 aylık ortalama sağkalım görülmüştür (55). Cunningham ve ark., çalışmasında potansiyel rezektabl evre II-IVa mide, distal özofagus ve gastroözofageal bileşke adenokarsinomu olan 503 hasta randomize olarak; tek başına cerrahi veya 3 siklüs preoperatif ECF (epirubisin, sisplatin ve infüzyonel 5FU) rejimini takip eden 3 ek postoperatif aynı siklustan oluşan perioperatif kemoterapi gruplarına dağıtılmıştır. 4 yıllık bir takipten sonra, deneysel koldaki hastaların tek başına cerrahiye giren hastalara göre anlamlı derecede artmış genel sağkalım, daha iyi bir progresyonsuz sağkalım ve daha düşük lokal ve distal rekürrens gösterdikleri bildirilmiştir. Rezeksiyon, kemoterapi grubundaki hastaların %79.3 ünde küratif kabul edilirken tek başına cerrahi alan grupta bu oranın %70.3 olduğu belirtilmektedir. Kemoterapiye bağlı toksisite olan evre III-IV nötropeni hastaların %24 ünde bildirilmiş olup bu toksisitenin kabul edilebileceği ifade edilmiştir. Dahası, ECF hem tümör hem de nodal hastalıkta anlamlı olarak tümör evresini düşürmüştür. Tedavi iyi tolere edilmiştir. Bu sonuçlara rağmen, perioperatif ECF küratif rezektabilitede anlamlı bir artış göstermemiştir (56). Bu çalışma lokalize, rezektabl mide kanserinin tedavisi için yeni bir seçenektir. İngiltere Ulusal Kanseri Araştırma Enstitüsü Üst Gastrointestinal Klinik Çalışmalar Grubu, rezektabl distal özofageal, gastroözofageal bileşke ve mide adenokarsinoma hastası olan 1100 hastada bevacizumab ı epirubisin, sisplatin ve kapesitabin (ECX)

29 16 kombinasyonuyla birlikte perioperatif kemoterapiye ekleyerek MAGIC-B çalışması yapmıştır. Hollanda Mide Kanser Grubu, rezektabl mide kanseri olan 788 hastada perioperatif ECX e karşılık ECX i takip eden cerrahi ve postoperatif sisplatin ve kapesitabinli kemoradyasyonu CRITICS çalışmasında değerlendirmiştir. ECF tedavisinin yerine yeni bir tedavi rejimi ile yapılan bir çalışma 1002 olgu ile başlatılmış ve 17 aylık ilk sonuçları yayınlanmıştır. Bu çalışmada 5FU yerine kapesitabin; sisplatin yerine oksaliplatin; ve epirubisin kullanılmıştır (54). Yapılan bir çalışmada da epidoksorubisin, etoposid ve sisplatinum ile preoperatif kemoterapi ve D2 disseksiyonla gastrektomi yapılarak %46 lık 7 yıllık sağkalım elde edilmiştir. Bununla birlikte, çalışmada yer alan olgu sayısı oldukça az olup sadece 24 olgu çalışmada yer almıştır (57). Bir başka randomize çalışmada pozitif sonuçlar yayınlanmıştır. Bu çalışmada, 224 rezektabl mide, kardiya ve alt özofagus adenokarsinoma hastasında sisplatin ile kombine olarak devamlı infüzyon şeklinde uygulanan neoadjuvan 5FU nun etkisi tek başına cerrahi ile karşılaştırılmıştır. Çalışmada, preoperatif kemoterapinin radikal rezeksiyon oranını, 3 ve 5 yıllık hastalıksız sağkalımı ve 3 ve 5 yıllık genel sağkalımı artırdığı görülmüştür (58). İki küçük randomize çalışmada tek başına cerrahi ve cerrahi öncesi neoadjuvan kemoterapi anrezektabl mide kanseri olan hastalarda karşılaştırılmıştır (59, 60). Kang ve ark., neoadjuvan sisplatin, etoposid ve 5FU tedavisine karşılık tek başına cerrahinin karşılaştırılmasının sonuçlarını bildirmiştir. 53 hasta preoperatif kemoterapi almış ve 54 hasta da hemen operasyona girmiştir. Küratif rezeksiyon oranının kontrol grubuna kıyasla kemoterapi grubunda daha yüksek olduğu gözlenmiştir. Ancak, sağkalımın preoperatif kemoterapi ile anlamlı olarak artmadığı belirtilmiştir (59). Randomize bir başka çalışmada, neoadjuvan kemoterapi grubunda sağkalım oranının cerrahi kontrol grubuna göre anlamlı olarak artış gösterdiği bildirilmiştir. Bu çalışmada kemoterapi; sisplatin, mitomisin C, UFT (Urasil-Tegafur) ve etoposidi içermekte olup, kemoterapi grubuna preoperatif olarak veya ilk defa operasyona girenlere post operatif verilmiştir. Ancak, rezektabilite oranlarının kontrol grubuna oranla kemoterapi ile anlamlı iyileşme göstermediği bildirilmiştir (60). Sisplatini içerenler dahil olmak üzere

30 17 bir kemoterapi rejiminin diğerine anlamlı olarak üstün olup olmadığı kesin olarak bilinmemektedir. Mide kanseri için yeni aktif ajanlardan, dosetaksel, paklitaksel ve irinotekan neoadjuvan rejimlere dahil edilmiştir. Bu verilere göre perioperatif ECF veya 5FU/sisplatin bazlı kemoterapi rejimlerinin sadece evre II/IV M0 mide kanserli hastalar için uygun sayılması gerektiği belirtilmektedir (61). Sonuç olarak, neoadjuvan kemoterapi tedavi formundan yararlanabilecek olguların dikkatlice şeçilmesi, tedavi sonuçlarının gerek patoloji gerekse diğer tanı yöntemleri ile ortaya konulabilmesi, geniş, çok merkezli, randomize çalışmalar ile uygun tedavi rejimlerinin belirlenmesi gerektiği bildirilmektedir (62) Neoadjuvan Radyoterapi Lokal ileri evre olgularda rezektabilite şansını arttırmak ve lokal kontrolü sağlayabilmek için preoperatif radyoterapi ve kemoradyoterapi protokollerinin uygulanmasının daha doğru olacağı bildirilmektedir. Ancak, beklenen bu yararlar tüm çalışmalarda elde edilememektedir. Bir çalışmada, cerrahiye kıyasla neoadjuvan radyoterapi için anlamlı sağkalım faydası gösterilmiştir. Bu çalışmada, operabl mide kardiya adenokarsinomasına sahip 370 hasta randomize olarak preoperatif radyoterapiyi takiben cerrahi veya tek başına cerrahi olarak gruplara ayrılmış ve R0 rezeksiyonunun radyoterapi ile morbidite ve mortalite artışı olmadan arttığı gözlenmiştir. Radyoterapi yapılan grupta olguların %80 i rezektabl iken diğer grupta ancak %62 olguya cerrahi uygulanabilmiştir. Preoperatif radyasyon tedavisinin lokal kontrolü artırdığı ifade edilmiştir (63). Skoropad ve ark. tek başına cerrahiye kıyasla preoperatif radyoterapi üzerinde randomize çalışmanın sonuçlarını bildirmiştir. Bu çalışmada, iki tedavi grubu arasında genel sağkalım bakımından anlamlı bir fark saptanmadığı bildirilmiştir (64). Neoadjuvan radyoterapi ile sağkalım kriterlerinde iyileşme sağlandığını gösteren objektif bir veri bulunmamaktadır. Bu konuda prospektif, randomize ve olgu sayısının yeterli olduğu çalışmaların yapılması gerektiği belirtilmektedir (11) Neoadjuvan Kemoradyoterapi Preoperatif kemoradyoterapi, sisplatin, 5FU ve lökovorin ile yapılan indüksiyon kemoterapisini infüzyonel 5FU nun kullanıldığı preoperatif kemoradyoterapinin takip ettiği bir faz 2 çalışmasında, yüksek oranda patolojik tam cevap almıştır. Çalışmada, 33

31 18 hastadan 28 i neoadjuvan tedavi sonrasında cerrahiye gitmiş ve bu hastaların %30 undan patolojik tam cevap alınırken, %24 ünden patolojik parsiyel cevap alınmıştır. Ortalama sağkalım tüm hastalar için 34 ay olup, bu süre patolojik cevap alanlarda daha uzundur (65). Benzer sonuçlar yapılan başka bir çalışmada da elde edilmiştir. Bu çalışmada, endoskopik ultrasonla evresi T2-3 rezektabl mide kanseri olan 49 hasta cerrahi öncesi sisplatin, infüzyonel 5FU ve lökovorinin 2 siklus indüksiyonunu takiben eşzamanlı infüzyonel 5FU ile ilave olarak haftalık paklitaksel içeren kemoradyasyonla tedavi edilmiştir. Hastaların %77 si radikal rezeksiyona giderken %27 si patolojik tam cevap göstermiştir (66). Başka bir çalışmada da, 149 olgudan preoperatif kemoradyoterapi uygulanan olgularda 3 yıl içinde lokorejyonel nüks oranı tedavi almayan gruba göre belirgin olarak düşük bulunmuştur (67). Bir diğer çalışmada ise, kemoradyoterapinin peritoneal yayılım nedeniyle başarısız olduğu bildirilmektedir (68). Bununla birlikte, operabl mide kanseri tedavisinde neoadjuvan kemoradyasyonun faydalarını açık bir şekilde ortaya koyabilmek için daha fazla sayıda randomize faz 3 çalışmalarının gerekli olduğu belirtilmektedir Neoadjuvan İmmunoterapi Üç farklı randomize çalışma mide kanserli hastalarda neoadjuvan immünokemoterapiyi araştırmıştır. Üç çalışmada da; Streptococcus pyogenes preparatı (69), infüzyonel Propiyonibacterium avidum (70) ve protein bağlı polisakkaritin (71) neoadjuvan intratümöral enjeksiyonunun tek başına cerrahiye kıyasla anlamlı avantaj göstermediği bildirilmiştir Adjuvan Tedavi Primer tümör çıkarıldıktan sonra, teorik olarak var olabileceği kabul edilen mikrometastazlara yönelik tedavidir Adjuvan Kemoterapi Mide kanserli hastalar için prognoz büyük ölçüde tanı anındaki hastalık evresine dayanmaktadır. Erken mide kanseri olan hastalar cerrahi sonrası %70-80 i aşan kür oranlarına sahipken T3N0 mide kanserli hastalar 5 yılda en az %50 ölüm olasılığına sahiptir ve kür oranlarının yüzdesi lenf nodu metastazlı hastalar için çok kötüdür.

32 19 Yüksek riskli mide kanserli hastalar için cerrahi sonrası ek tedavi gereksinimi bulunmaktadır. Son on yılda adjuvan kemoterapiyle ilgili farklı ilaçlar ve kombinasyonlar kullanılarak çok sayıda randomize çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda; thiotepa veya 5- Florodeoksiüridin, 5FU/nitrosoüre içeren rejimler, 5FU/mitomisin bazlı rejimler, mitomisin bazlı kemoterapi, 5FU/antrasiklin içeren rejimler ve diğer 5FU bazlı rejimler kullanılmıştır. Bu çalışmalardan çoğunlukla olumlu sonuçlar elde edilememiş ve sadece birkaç çalışmada kontrol grubuna kıyasla adjuvan kemoterapi için uzamış sağkalım faydaları bildirilmiştir. Ancak, bu farklı çalışmalara dahil edilen hasta sayılarının azlığı ve daha önce rapor edilmiş olan çalışmalardaki artmış sağkalımı gösteren verilerin yokluğu, bu çalışmaların pozitif olarak değerlendirilmemesi gerektiğini göstermektedir (61). İki randomize klinik çalışmanın prospektif kombine analizi, mide kanserli hastalar ve adjuvan kemoterapi (FAMTX veya FEMTX) ile tedavi edilen hastalar için yapılmış ve bu tedavi şekli tek başına cerrahiye karşı sağkalım faydası göstermekte başarısız olmuştur (72). Yapılan başka bir çalışmada, tek başına cerrahiye kıyasla adjuvan kemoterapinin (epirubisin, lökovorin, 5FU ve etoposid) randomize çalışmasının sonuçları yayınlanmıştır. Tedavi grubunda 5 yıllık genel sağkalım %48, kontrol grubunda ise %43.5 olarak bildirilmiştir (73). Bir faz 3 randomize çalışmasında ise, sisplatinin 5FU bazlı rejimlerle birleşmesi değerlendirilmiştir. Ancak, bu değişim adjuvan kemoterapi alan hastaların sonuçlarında herhangi bir iyileşme sağlamamıştır (74). Bajetta ve ark., etoposit, doksorubisin ve sisplatinin (EAP) iki kürü ile 5FU ve lökovorinin iki küründen oluşan karışık bir adjuvan tedavinin etkinliğini karşılaştırmışlardır (Machover rejimi). Çalışma sonucunda, adjuvan kemoterapi lehine genel sağkalımda anlamlı artış görülmediği bildirilmiştir (75). Chipponi ve ark., kemoterapi alan (5FU, lökovorin ve sisplatin) veya takipteki hastalar için adjuvan tedaviyi önermişlerdir. 5 yıllık sağkalım oranının iki grupta da benzer olduğu belirtilmiştir (76).

33 20 Cascinu ve ark., çalışmalarında yoğun tedavi rejimini (haftalık PELF rejimi, PELFw) 5FU/lökovorin kombinasyonuna kıyasla yüksek riskli radikal rezekte mide kanseri hastalarında araştırmışlardır. Çalışmada, 5 yıllık sağkalım oranlarının yoğun tedavi rejimi alan grupta %52 ve 5FU/lökovorin grubunda ise %50 olduğu bildirilmiştir. Her iki gruptaki hastaların %10 undan daha azı evre III-IV toksisite geçirmiştir. Bununla birlikte, sadece PELF grubundakilerin %9.4 ü ve 5FU/lökovorin grubundakilerin %43 ü tedaviyi tamamlamıştır. Her iki gruptaki %50 lik 5 yıllık sağkalım oranı, daha önce bildirilmiş olan raporlardakinden çok daha yüksektir (77). S-1, dördüncü kuşak oral floroprimidin türevi olup, Japonya da geliştirilmiştir. Koizumi ve ark. (78) tarafından yapılan faz 1/2 çalışmalarında, ileri evre mide kanseri için tekli ajanın yüksek aktivitesi gösterilmiştir. S-1 evre II/III hastalığın küratif D2 rezeksiyonu sonrası mide kanserli hastaların adjuvan kemoterapisi için test edilmiştir (79). Bu ilk geçici analiz S-1 e ilave cerrahiye karşılık, tek başına cerrahi için düşük ölüm riski göstermiştir. S-1 tedavisini sonlandırabilen hasta oranının %65.8 ve evre III-IV toksisitelerinin oldukça nadir görüldüğü bildirilmiştir. Bu sonuçlara göre, evre II-III mide kanseri hastalar için küratif D2 diseksiyonundan sonra hastalara S-1 adjuvan kemoterapi önerilmiştir. Bununla birlikte, bu veriler Japon toplumunun verileri olup, Asya ve Batı daki hastaların farkları ve farklı cerrahi prosedürleri göz önüne alınarak, verilerin klinik pratiğe aktarılırken Japon olmayan popülasyonlarda dikkatlice yorumlanması gerektiği bildirilmektedir. Hermans ve ark., postoperatif adjuvan tedavisi (sistemik kemoterapi ± immunoterapi, intraperitoneal kemoterapi ve radyoterapi) ile ilgili bazı çalışmaları derlemiş ve tedavi almayan kontrol grubuyla karşılaştırmıştır. Sonuçta, adjuvan tedavinin sağkalımı geliştirmediği sonucuna varılmıştır (80). Earle ve Maroun un meta analizleri küçük fakat anlamlı bir sağkalım faydasını adjuvan kemoterapi alan hastalarda göstermiştir (81). Mari ve ark., tek başına cerrahiye kıyasla adjuvan kemoterapinin tüm randomize klinik çalışmalarının sistematik bir derlemesini yapmışlardır. Bunun sonucunda, kemoterapinin ölüm riskini %18 düşürdüğü fakat antrasiklinlerin tedavi rejimlerine eklenmesinin sonuçları iyileştirmediği belirtilmiştir. Çalışmada, kemoterapinin yüksek riskli mide kanserli hastalar için 5FU bazlı rejimlerle küçük bir sağkalım faydası üretebileceği bildirilmektedir (82).