Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi

Transkript

1 Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi Burhan FERHANO LU stanbul Üniversitesi Cerrahpafla T p Fakültesi, ç Hastal klar Anabilim Dal, Hematoloji Bilim Dal Agresif Lenfoma Bafll Alt nda Toplanan Antiteler REAL klasifikasyonu öncülerinden N.Harris (1) agressivite ile tümörün klinik davran fl n ifade etmekte. Lenfoma klassifikasyonundaki kar fl kl önlemek üzere çeflitli ülkelerden uzman patologlar n Kiel klasifikasyonunu örnek alarak oluflturduklar üniversal s n flama olarak bilinen REAL (Revised European American Lymphoma) sadece morfolojiye de il, immunolojik ve genetik verilere dayal bir s n flamad r.real s n flamas ndan 2 y l sonra toplanan hematopatologlar (2) bu s n flamadaki antiteleri indolent,agresif ve çok agresif olarak grupland r r.daha sonra, Alman High Grade Non- Hodgkin s Lymphoma (NHL) Çal flma Grubu (3) agresif Lenfoma bafll alt nda yer almas gereken antitelerin afla daki tablo içeri i ile s n rl tutulmas n önerir (Tablo 1). Tablo 1. Agresif Lenfomalar B-cell NHL Mediastinal large B-cell lymphoma ntravascular large B -cell lymphoma Primary effusion lymphoma Diffuse large B cell lymphoma variantlar : Centroblastic,immunoblastic,T-cell veya histiocyte rich,anaplastic Large B cell T-cell NHL Peripheral T cell lymphoma Natural-killer/T-cell lymphoma,nasal ve nasal type Angioimmunoblastic T- cell lymphoma Adult T-cell leukemia/lymphoma Anaplastic large-cell lymphoma (T ve null type) Subcutaneous panniculitis-like T- cell lymphoma Enteropaty-type intestinal T- cell lymphoma Hepatosplenic T cell lymphoma AGRES F LENFOMA TEDAV S SWOG un ECOG ile birlikte yürüttü ü randomize çal flmalarla CHOP un 3. jenerasyon rejimlerden etkinlik aç s ndan fark n n olmad, buna karfl daha az toksik ve maliyeti düflük tedavi rejimi oldu unun kan tlanmas ve bu sonucun di er araflt rmalarla teyit edilmesi ad geçen tedavi modalitesinin NHL de en iyi ilk basamak tedavi rejimi oldu- unu kan tlam flt r (4,5,6). CHOP un alt n-standart kemoterapi ajan olmas na karfl n tüm agresif NHL l hastalar n %50 sinden az kür flans bulabilmektedir. Bu durumda yap lmas gereken, kötü prognoza sahip subgrublar n belirlenerek bu gruplara farkl tedavi olanaklar n n sunulmas d r. Internat nal Non-Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factor Index (IPI) binlerce hastada tedavi öncesi prognozu belirleyen kriterleri içermekte ve agresif Lenfomada prediktif bir model oluflturmaktad r (7). Bu çal flma tedavi öncesi 5 farkl parametreyi dikkate alarak (yafl, evre, ekstranodal tutulum, hasta performans, LDH düzeyi) NHL l hastalar düflük risk (0,1 kötü prognostik kriterli), düflük-orta risk (2), yüksek-orta risk (3) ve yüksek risk (4-5 kötü prognostik kriterler tafl yan) olmak üzere 4 farkl prognostik gruba ay rabilmektedir. Her risk grubunun farkl prognoza sahip oldu u gösterilmifltir. Yüksek risk grubundaki bir hastan n CR oran %44 ve 5 y ll k yaflam %26 bulunurken düflük risk grubunda bir hastan n CR flans %87 ve 5 y ll k yaflam olas l %73 bulunmufltur (Tablo 2). Bu verilerle, düflük riskli bir hastay daha tok- 33

2 FERHANO LU B. Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi Tablo 2. IPI ye göre risk gruplar Risk grubu Risk faktörü CR oran 5 y ll k yaflam Düflük 0, 1 %87 %73 Düflük-Orta 2 %67 %50 Yüksek-Orta 3 %55 %43 Yüksek 4, 5 %44 %26 sik rejimlerle agresif bir tedaviye tabi tutmak yersiz bulunurken, yüksek-orta veya yüksek riskli bir hastada agresif tedavi önermek kaç n lmaz olabilecektir. Literatür verileri dikkate al nd nda kötü prognostik hasta grubunun seyrini de ifltirilebilecek yöntemler flöyle s ralanabilir, 1.Lenfoma tedavisinde yeni aktif ajanlar n bulunmas 2.Aktif ancak myelotoksik ajanlar n dozunu art rabilmek için koloni stimüle edici ajanlar n kullan lmas 3.Kemoterapik ajanlara rezistans n ortadan kald r lmas 4.Kemoterapi ile radyoterapinin kombine edilmesi 5.Kemoterapi ile monoklonal ajanlar n kombinasyonu 6.Kök hücre destekli ablatif kemoterapi (Otolog, allogeneik). Çift transplant (tandem transplant). Non-Myeloablatif kemik ili i transplantasyonu 1) Yeni Aktif Kemoterapötik Ajanlar n bulunmas Her ne kadar çok merkezli çal flmalar devam ediyorsa da flu an itibariyle ufukta ümit verici böyle bir ajan görünmemektedir. 2) Koloni Stimüle edici ajanlarla (KSA) kemoterapi dozunun artt r lmas KSA sayesinde çeflitli çal flmalarda doz artt rma mümkün olmufltur. SWOG randomize yüksek doz CHOP ve yüksek doz ProMACE CytaBOM tedavisini karfl laflt rm fl keza ECOG benzer bir çal flma yapm flt r. Bu sonuçlar n de erlendirilmesi için uzun bir takibe ihtiyaç vard r (8). Shipp ve arkadafllar, G-CSF deste inde cyclophosphamide dozunu 4g/m2 ve Doxorubicin dozunu 70mg/m2 yükseltebilmifltir (9). Bu çal flmada 30 bulky ve ileri evre agresif lenfomal hastalar n %79 da CR elde edilirken 20 ayl k Takipte %69 u yaflam n hastal ks z sürdürmektedir. Toksisite aç s ndan de erlendirildi inde; %65 hastada febril nötropenik atak tespit edilirken %84 hastada en az bir trombosit transfüzyonu gere i olmufl ve 1 hastada tedaviye ba l ölüm meydana gelmifltir. CALGB nin yeni yay nlanan çal flmas nda (10) G-CSF ilavesi ile orta düzey doz artt rarak etoposid ilavesi CHOPE (E:Etoposid) standard doz CHOP tan farkl sonuçlar vermemifltir. Yeni yay nlanan Japon Klinik Onkoloji çal flma grubu 9505 randomize faz II çal flmas nda (59) IPI high intermediate veya high risk grubunda agresif NHL l hastalar G-CSF deste i ile konvansiyonel CHOP tedavisini iki haftal k intervallerle almak veya ayn rejimi yüksek dozda almak üzere(cy:1500 mg/m 2, Doxorubicin 70mg/m 2, Prednisolon 100 mg,5 gün) randomize edildi inde iki hafta ara ile tedaviyi alanlarda CR %60, yüksek dozda alanlarda %51 bulunmufl ve Progresyonsuz yaflam 3 y l için %43 (iki haftal k intervallerde alanlar) ve di er grup için %31 bulunmufltur. Tedaviye ba l yan etkiler kabul edilir düzeyde bulunmufltur. Ancak bu sonuçlar ilk planda konvansiyonel dozda CHOP alanlardan çok farkl görünmemektedir.bu konuda randomize çal flmaya ihtiyaç vard r. 3) Kemoterapiye Rezistans n Ortadan kald - r lmas SWOG un faz II çal flmas nda CHOP a verapamil ve quinine eklenerek yap lan çal flmada direnç mekanizmas engellenmeye çal fl lm flsa da toksisitenin artmas na karfl n kombinasyonun yarar gösterilememifltir (11). 4) Kemoterapi ile radyoterapinin kombine edilmesi Az say da hastan n de erlendirildi i randomize çal flmada bulky hastal k bölgesine kemoterapi sonras tutulu alan radyoterapi eklenmesinin yaflam süresi ve hastal ks z yaflam üzerine olumlu etkisi gösterilmifltir.bu konuda daha fazla çal flman n varl na ihtiyaç vard r (12). 5) Monoklonal Antikorlar ve Kemoterapi Kombinasyonlar Kemoterapi ve monoklonal antikor kombinasyonunu içeren çok say da çal flma devam etmektedir. Bu çal flmalar n ço u indolent lenfoma ile ilgi- 34

3 Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi FERHANO LU B. Tablo 3. Yafll Agresif NHL da CHOP vs R-CHOP randomize al flmas (LNH-98.5) sonuçlar CHOP (197) R-CHOP (202) P CR %63 %76 = EFS (2 y l) %42 %63 <0,001 OS (2 y l) %58 %64 =0.007 Coiffier B. NEJM 2002;346: lidir. Agresif Lenfomada monoklonal antikor tek bafl na veya kemoterapi ile kombine edilerek kullan lmaktad r. Coiffier ve ark. planlad çal flmada Rituximab; tek bafl na nüks veya primer refrakter agresif ( ntermediate, high grade,wf) lenfomal veya tedavi görmemifl >60 yafl hastalar da denenmifl ve %9 hastada tam, %22 hastada parsiyel remisyon olmak üzere %31 hastada yan t al nm flt r. DLCL grubunda yan t %37, mantle cell lenfoma grubunda ise %33 bulunmufltur (13). Daha önce tedavi görmemifl agresif NHL de CHOP-Rituximab kombinasyonunun denendi i Faz II çal flmada; Vose (14) 33 hastan n 20 sinde (%61) CR, 11(%33) PR olmak üzere %94 hastada tedaviye yan t alm fl ve 26 ayl k takipte IPI skoru 2 olan 18 hastan n %56 s nda CR elde edilmifltir. 26 ayl k takipte 31 hastan n hastal ks z izlendi i bildirilmifltir. Monoklonal antikorlarla ilgili tek randomize çal flma 60 yafl grubu Diffuz Large B cell Lymphoma l hastada CHOP un Rituximab + CHOP (R-CHOP) ile k yasland çal flmad r (15). CHOP un tek bafl - na uyguland 197 hastada CR oran %63, 2 y ll k event free survival %42, overall survival %58 iken R-CHOP uygulanan 202 hastada CR %76, event free survival %63 ve overall survival %64 bulunmufltur (Tablo 3). NHL DE TRANSPLANTASYON Non-Hodgkin Lenfomada transplantasyonun, otolog hematopoetik transplantasyon endikasyonlar nda ikinci s ray ald unutulmamal d r (16). Genifl transplantasyon endikasyonu nedeniyle sonuçlar n de erlendirilmesinde; transplant hastalar n n, kemik ili i infiltrasyonu olmayan ve daha genç bir hasta grubunu oluflturdu u unutulmamal d r. Keza çeflitli transplant protokollerinde, çal flmaya al nma kriterlerinin, transplant rejimlerinin, takip sürelerinin farkl l nedeniyle çal flmalar birbiriyle k yaslama güçtür (17). KÖTÜ PROGNOST K AGRES F LENFOMADA FIRST LINE MYELOABLAT F TEDAV LE KEMOTERAP N N KIYASLANDI I RANDOM ZE ÇALIfiMALAR Agresif, kötü prognostik non-hodgkin Lenfomada first-line yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik ili i naklinin etkinli ini araflt ran pek çok pilot çal flma yap lm fl ve ço unlu u bu tedavi yönteminin avantaj n ortaya koymufltur (18-23). Ayn amaçl randomize, çal flmalardan biri Milan grubunun di eri Frans zlar n LNH 87-2 çal flmas d r. Milan grubunun (24) yapt çal flmada Diffuz büyük B hücreli lenfomal ve kötü prognostik kriterleri olan, (Bulky hastal k, evre III, IV, ECOG performans statusus 0-4), yafl grubu hastalar randomize edilmifl bir gruba MACOP-B kemoterapisi, randomizasyonun di er koluna ise yüksek doz ard fl k tedavinin (Doxorubisin, Prednisolon, Vinkristin, Siklofosfamid, Etoposit, G-CSF) ard ndan kök hücre toplanmas ve bunu takiben myeloablatif kemoterapi rejimi ile kök hücre reperfüzyonu gerçeklefltirilmifltir. Bu araflt rmada yüksek doz ard fl k tedavinin MACOP-B ye üstünlü ü kan tlanm flt r. Çal flman n özeti tablo 1 de gösterilmektedir. Çal flmaya al nan 98 hastan n 55 ayl k takibinde komplet remisyon oran yüksek doz ard - fl k tedavi+ok T (otolog kemik ili i transplantasyonu) grubunda %96, MACOP-B grubunda %70, (p=0.001), hastal ks z yaflam %88, kemoterapi grubunda %70 (p=0.055) ve overall survival %81 e karfl %55 (p=0.09) bulunmufltur. Bu çal flma yüksek doz kemoterapinin kötü prognostik diffüz large B cell lenfomada konvansiyonel tedaviye üstünlü- ünü gösteren çal flma olmas na karfl n yüksek doz kemoterapi grubunda toksik ölümlerin %16 ve randomizasyon gruplar aras nda cross-overlar n olmas nedeniyle kritize edilmifltir. Kötü prognostik agresif lenfomada Frans zlar n LNH 87-2 çal flmas (25,26,27) indüksiyon tedavisi için baflvuran 916 hastadan remisyona giren 541 hastay kemoterapi (yüksek doz metotrexate, ifosfamid, etoposide, asparaginase ve cytarabine) veya CBV sonras ototransplant olarak randomize etmifl ve sonuçlar de erlendirilmifltir. 541 hastan n 273 ü kemoterapi koluna 268 i de OK T almak üzere randomize edilmifl ve tüm hastalar dikkate al nd nda her iki tedavinin hastal ks z yaflam ve yaflam süresi aç s ndan bir fark yaratmad gösterilmifltir. Ancak ayn hasta grubu içinde ve en az bir 35

4 FERHANO LU B. Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi fiekil 1. Agresif Lenfomada First Line Otolog Kemik li i Transplantasyonu (Milan Çal flmas ) DLBC Lenfoma (98 hasta) Bulky Evre III-IV ECOG: 0-4 MACOP-B Yüksek doz ard fl k tedavi (12 hafta) (Doxo, Pred, Vinc,CY, Etop.) Tablo 4. Milan Çal flma Grubu Sonuçlar CR PFS OS (55 ay) YDA tedavi: %96 %84 %81 MACOP-B %70 49 %55 p < YDA tedavi : yüksek doz ard fl k tedavi ard fl k tedavi RT Gianni A,NEJM,1997;336: OK T fiekil 2. LNH 87-2 Randomize Tedavi Dizayn LNH 87-2 LNH87-2 (916) (IPI 2-3) CR(541) Yafl <55 >/2 ekstranodal tutulum bulky hastal k ECOG 2-4 KT (273) OK T(CBV)(268) KT (111) OK T(124) kötü prognostik kriter tafl yanlar (ECOG performans statüsü 2-4, iki veya daha fazla ekstranodal tutulum, tümör çap >10 cm) dikkate al nd nda çal flman n her iki kolu aras nda 1994 y l nda ve 464 hasta üzerinden yap lan ilk de erlendirmede indüksiyon tedavisine yan t veren kötü prognostik parametrelerden en az birine sahip hasta grubunda konsolidasyon amaçl yüksek doz kemoterapinin konvansiyonel ard fl k kemoterapiye avantaj gösterilememifltir (25). 5 y ll k de erlendirmede ise; hastal ks z yaflam HDS tedavi kolunda %59, kemoterapi kolunda %39 (p=0.01) ve yaflam süresi %65 ve %52 (p=0.06)olarak bulunmufl ve hastal ks z yaflam aç s ndan yüksek doz kemoterapinin avantaj gösterilebilmifltir (26). Keza International Prognostik ndex (IPI) dikkate al narak hasta grubundan high -intermediate (2 risk faktörü olanlar) ve high risk grubunda (3 risk faktörlü) olan hastalar retrospektif de erlendirildi inde bu özellikleri tafl yan 236 hastan n sonuçlar karfl laflt r ld nda 8 y ll k hastal ks z yaflam ve 8 y ll k total yaflam %55 e karfl %39 ve %64 e karfl %49 olarak (p=0.02 ve p=0.04) transplant kolu lehine sonuçlanm flt r (27). Bu çal flma yüksek riskli hasta grubunda konsolidatif OK T in yarar n ortaya koyan çal flmalardan birini oluflturur. talyan Lenfoma Çal flma grubunun (28) çok merkezli randomize çal flmas nda intermediatehigh grade NHL tan s al p kötü prognostik özelikler tafl yan (Evre II bulky hastal k,evre III,IV) yafl grubu 124 hasta (Burkit ve Lenfoblastik lenfoma hariç) çal flmaya kabul edilir. Bir gruba VA- COP-B (12 haftal k tedavi) kemoterapisi ve salvage olarak DHAP uygulan rken B koluna 12 haftal k VACOP- B nin ard ndan yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik ili i transplantasyonu gerçeklefltirilir. Bu çal flmada komplet remisyon oran (%75 A grubunda, %73 B grubunda) ve 6 y ll k yaflam (her iki kolda %65), hastal ks z yaflam ve progresyonsuz yaflam aç s ndan bir fark görülmemifltir. Ancak hastalar International Non-Hodgkin s Lymhoma Prognostic Factor ndeksleri (7) dikkate al narak 60 yafl n alt na uyarlan p 4 risk grubuna göre strafiye edilerek (düflük risk; risk faktörü yok, düflükintermediate risk: bir risk faktörlü, intermediateyüksek riskli: iki risk faktörü ve yüksek riskli: üç risk faktörü tafl yan) düflük ve düflük intermediate risk kombine edilip intermediate-yüksek ve yüksek risk ile k yasland nda B kolu için hastal ks z yaflam aç s ndan istatistiki avantaj (%48 v %87 ve p=0.008) gösterilebilmifltir. fiu ana kadar yaz lan ve kemik ili i transplan- 36

5 Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi FERHANO LU B. Tablo 5. Kötü prognostik kriterlerden birini içeren hastalar dikkate al nd nda LNH 87-2 sonuçlar DFS (5 y l) OS (5 y l) KT %59 %65 HDT %39 %52 p * Tablo 6. IPI ndeksi (High- intermediate, high risk) dikkate al nd nda LNH 87-2 sonuçlar K DFS(8 y l) OS(8 y l) T %39 %49 HDT %55 %64 p fiekil 3. Italyan NHL Kooperatif Çal flma Grubu randomizasyon flemas Randomizasyon (WF :IG,HG NHL,Yafl<60),Stage II bulky,stage III-IV) A kolu (n:61) B kolu (n:63) VACOP-B VACOP -B x 12 hafta x 12 hafta CR PR,NR CR,PR,NR Takip DHAP+RT kemik ili i toplanmas BEAM+OK T Santini G.JCO,1998;16: Tablo 7. Italyan NHL Kooperatif Çal flma grubu (IPI intermediate/high ve high risk)sonuçlar OS DFS PFS KT %55 %48 %37 HDT %68 %87 %65 p tasyonunun kötü prognostik grupta avantaj n ortaya koyan bu çal flmalar n yan nda farkl sonuçlara varan çal flmalarda vard r. Verdonck ve arkadafllar n n yapt çal flmada (29) 3 kür CHOP a parsiyel yan t veren 106 ntermediate ve high grade NHL l hastay randomize ederek bir kola ayn kemoterapiyi devam ederken (toplam 8 kür)di er kola yüksek doz kemoterapi ve otolog kemik ili i nakli uygular. CHOP grubunda hastalar n %74 ve OK T grubunda %68 de komplet remisyon elde edilirken (p=0.54) 4 y ll k yaflam, hastal ks z yaflam aç s ndan bir fark bulunmaz.bu çal flman n di er randomize çal flmalardan fark hastalar n CHOP a parsiyel yan tl l n esas al nm fl olmas IPI indeksine göre bir stratifikasyonun yap lmam fl olmas d r. Bu çal flman n sat r aralar - na dikkatle bakacak olursak kendi içindeki çeliflkileri görme flans n buluruz. Örne in de erlendirilebilir hasta say s CHOP ile devam eden grupta 35, OK T grubunda sadece 28 dir. Keza bu çal flmada CHOP a yan tl l k kötü prognostik bir kriter olarak ele al nm flken yan tl ve yan ts z grup aras nda dahi total yaflam ve hastal ks z yaflam aç s ndan bir fark bulunamam flt r. (H zl yan tl grubun 4 y ll k hastal ks z yaflam oran %54 iken tüm hastalar dikkate al nd nda 4 y ll k hastal ks z yaflam %58) Gisselbrecht ve arkadafllar n n yeni yay nlanan LNH 93-3 çal flmas (30) Milan grubunun (Gianni ve ark) çal flmas gibi agresif lenfomada yüksek doz tedaviyi öne almay planlayan randomize çal flmad r. Bu çal flmaya IPI 2 veya üstünde kötü prognostik kriter tafl yan intermediate ve yüksek grade (working formulation) ve kemik ili i tutulumu olmayan Burkit ve lenfoblastik lenfomal hastalar dahil edilir. Randomizasyonun kemoterapi kolu (A) 4 kür ACVBP ve bunu takiben ayaktan yap lan 4 ayl k konsolidasyon (yüksek doz metotrexate, etoposid, ifosfamid, ARA-C içeren) tedavisi al rken OK T kolu (B) 1 kür CEOP tan sonra 2 kür ECVBP al r ve ECVBP nin birinci veya ikinci kürü sonras kök hücre toplan p kriyoprezerve edilirken BEAM kemoterapisi sonras ilik reperfüze edilir. A koluna 174, B koluna 187 hasta al n r. A kolunda komplet remisyon oran %64, B kolunda %63 bulunur. 5 y ll k yaflam A kolunda %60+8, B kolunda % (p=0.007) bulunur. Keza hastal ks z yaflam A kolunda %76, B kolunda %58 bulunmufltur (p=0.004). Bu çal flmada B kolunun yüksek doz ke- 37

6 FERHANO LU B. Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi fiekil 4. Parma Çal flmas (Philip T, N Engl J Med 1987; 316: ) Nüks IG/HG NHL (215 hasta) 2 kür DHAP CR,PR(109 hasta) 4 kür DHAP+RT BEAC+OK T moterapi öncesi ald kemoterapi doz yo unlu unun planlanan n %20 alt nda olmas bu çal flma ile ilgili yorum yapmay güçlefltirmektedir. Yeni yay nlanan EORCT çal flmas nda (31)15-65 yafl grubu agresif lenfomal hastalar (%70 i düflük ve düflük - intermediat riskli) ilk 3 CHVmP/BP kemoterapisi ald ktan sonra kemoterapi kolu (A) ilave 5 CHVmP/BP alarak veya OK T kolu ilave 3 CHVmP/BP + BEAC ile OK T alacak flekilde randomize edildi inde 53 ayl k median takip sonunda her iki grup aras nda istatistiki bir fark n olmad tespit edilir. Ço unlu u düflük riskli hasta grubunda böyle bir sonucun varl daha önceki çal flmalarda oldu u gibi düflük riskli hasta grubunda yüksek doz kemoterapinin ve transplantasyonun avantaj olmad n teyit eder niteliktedir. German High Grade Lymphoma study group un çal flmas nda (32) agresif NHL l 312 hastadan kötü prognostik özelli e sahip (yafl<60,yüksek LDH ve evre II-IV)131 hastay randomize ederek A koluna 5 kür CHOEP (etoposid 3x 100 mg/m2) ve B koluna 3 kür CHOEP ten sonra BEAM ile OK T yap - l r. 30 ayl k takibin ön sonuçlar total yaflam ve hastal ks z yaflam aras nda bir fark olmad n ortaya koyar (OS(30 ay) %68 e karfl %64 ve EFS %54 e karfl %64) Bütün bu veriler dikkate al nd nda kemoterapi sonras remisyona giren ve nüks riski yüksek olan hastalara kök hücre transplant uygulamas - n n daha a r bast söylenebilir (17). Mevcut verilerin bu konuda karar vermek için yeterli olmad - n düflünen görüfllerin varl da göz ard edilemez (33). Tablo 8. Parma Çal flmas Sonuçlar (Philip T, N Engl J Med 1987; 316: ) EFS(5 y l) OS(5 y l) KT %46 %53 HDT %12 %32 p Tablo 9. IPI Dikkate Al nd nda Parma Çal flmas (Blay J, Gomez F, Sebban C et al. Blood 1998; 92; ) IPI DHAP a yan t (p<0.02) CR (p<0.03) OS(5 y l) (p<0.001) Kemoterapi (p=0.006) kolu(os-5 y l) HDT (p=0.90) NÜKS, PARS YEL YANITLI, PR MER REFRAKTER NON-HODGK N LENFOMADA TEDAV Lenfomada transplanta karar verirken dikkate al nmas gereken parametreler kemoterapiye yan t, ve hastan n IPI skoru olmal d r. Philip ve ark.yapt çal flmada (34), primer rezistan,ikincil kemoterapiye rezistan ve kemoterapi sensitif nüks NHL da OK T sonras 3 y ll k yaflam %0,%14 ve %36 bulmufltur. Intermediate ve high grade NHL da remisyona girdikten sonra nüks eden ve kemoterapi sensitif olan hastalarda tedavi seçene i OK T olmal - d r. Bunu kan tlayan en iyi çal flma PARMA çal flmas d r (35). ki kür DHAP a yan tl hastalar 4 kür DHAP daha almas veya OK T(BEAC ile) fleklinde randomize edildi inde transplant kolunda eventfree survival (5 y ll k) %46, kemoterapi kolunda %12 (p=0.001) ve total yaflam %53 e karfl %32 (p=0.038)ile transplant lehine sonuçlanm flt r. Ayn çal flma 12 aydan k sa süren remisyonun kötü prognoza iflaret etti ini göstermifltir (36). PARMA çal flmas nda hastalar IPI indeksine (yafl endeksten ç kar larak) göre gruplara ayr ld nda 5 y ll k yaflam kemoterapi kolunda IPI ;0,1,2,3 olufluna göre %48,%21,%33,%0 bulunurken transplant kolunda IPI n n önemli rol oynamad ve 5 y ll k yaflam n IPI 0-3 aras nda s ras yla %51,%47,%50,%50 oldu- u dikkati çekmektedir. IPI ; 1 veya üstünde olan hastalar için progresyonsuz yaflam aç s ndan transplant lehine belirgin farkl l k vard r (p<0.0001) (37) 38

7 Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi FERHANO LU B. Tablo PR MER NDUKS YONA YANITSIZ (IG /HG) NHL K NC L TÜMÖR REDÜKT F TEDAV YE YANIT: %44 CR+CR(U) %19 PR %31 (cevaps z, progresif) %6 erken ölüm Primer Refrakter Lenfomada Tedavi Kök hücre naklinden yararlanabilecek bir di er hasta grubu konvansiyonel first line kemoterapiye yan t vermeyen primer refrakter hastalard r. Primer agresif lenfoma da tedavi sonuçlar n n analizi, kemosensitiviteyi tan mlamada farkl l k, primer refrakter terimindeki kar fl kl k, farkl histolojilerdeki hasta gruplar n n varl, second line tedavilerin farkl l nedeniyle güçtür. Bu nedenle burada uniform second line tedavi kullan lan ve nispeten büyük hasta say s n içeren serilerden bahsedilecektir. Randomize çal flmalar n olmay fl nedeniyle, yüksek doz kemoterapi ve kök hücre naklinin primer refrakter NHL deki rolü konusunda yorum yapmak güçtür. ABMTR sonuçlar na göre (38) bu grubun prognozunu belirleyen en önemli faktör ikincil kemoterapiye hassas olup olmamalar d r. ABMTR verilerine göre kemoterapi sensitif lenfomal lar n 3 y ll k yaflamlar %48, yan t vermeyenlerin ise %19 bulunmufltur. (p=0.0002) Vose ve ark.adafllar n n (39)ABMTR verilerini restrospektif olarak de erlendirdi i çal flmada, konvansiyel kemotrapiye yan t vermeyen 184 agresif lenfoman n OK T sonras %44 ünün (79 hasta) komplet remisyon veya konfirme edilmemifl komplet remisyona, %19(34 hasta) hastan n parsiyel remisyona girdi i ve %31 hastan n da (55 hasta) yan ts z ve progressif hastal oldu u tespit edilir. 5 y l k progresyonsuz yaflam ve total yaflam %31 ve %37 bulunur.komplet remisyon sa lanan hastalar n 3 y ll k yaflam olas l %68 iken, parsiyel yan tl veya yan ts z olanlarda bu oran %11 dir (p<0.0001). Ayn araflt rmada kemoterapi sensitif, performans skoru %80 nin üzerinde, yafl <55 olanlar bir veya iki kemoterapi rejiminden sonra transplant karar verilenler (üç veya daha fazla kemoterapi alm fl olanlara göre) ve tutulu alan radyoterapi alanlar n prognozu daha iyi bulunmufltur. Tablo Primer Refrakter NHL hastan n OK T sonuçlar (ABMTR) CR+CR(U) PR+ Tüm P Cevaps z Hastalar PFS (5 y l) - - %31 OS (5 y l) - - %37 OS (3 y l) %68 %11 < PR MER REFRAKTER OLUP OK T YAPILAN HASTALARIN RETROSPEKT F DE ERLEND - R LMES (ABMTR VER LER ) (Vose JM, Rowlings PA, Lazarus HM et al. Blood.1997; 90:594 a ABMTR) Kewalramani ve arkadafllar (42) 85 primer refrakter NHL l hastaya 3 kür ICE (Ifosfamide, Carboplatin, Etoposide) kemoterapisini second line tedavi olarak uygulayarak bunlardan kemoterapi sensitif olanlara yüksek doz kemoterapi ve kök hücre nakline tabi tuttuklar nda;hastalar öncelikle first line ve Doxorubisin içeren kemoterapiye yan tlar na göre retrospektif olarak indüksiyona parsiyel yan tl (IPR) ve yan ts z olarak (indüksiyon failure;if) ay r rlar. 43 hasta (%50.6) kemoterapi sensitif bulunarak HDK ve OK T e tabi tutulurlar. Primer indüksiyon rejimine parsiyel cevapl ve cevaps z grup aç s ndan ICE yan t farkl bulunmaz. 35 ayl k takipte tüm hastalar n %25 i yaflam n sürdürmekte ve %21.9 u progresyonsuz. 42 transplantl hastan n ise 3 y ll k total ve progresyonsuz yaflam %52.5 ve %44.2 olarak tespit edilir. ICE kemoterapisi öncesi birden fazla ekstranodal tutulumun varl ve yafla göre ayarlanm fl IPI indeksi 3-4 olanlar n prognozu daha kötü.bulunur. kincil tedavilere yan t verileri aras nda büyük farkl l klar n varl dikkat çekicidir. Örne in Prince ve arkadafllar n n (41) DHAP ve mini BEAM i ikincil tedavi olarak uygulad klar primer refrakter intermediate ve high grade lenfomada yan t %45.6 olup Parma çal flmas nda nüks hastalarda ki DHAP a yan t n %58 oldu u dikkate al nd nda surpriz olmayan bir sonuç olarak yorumlanabilir. Buna karfl Josting ve arkadafllar n n (42) yeni yay nlanan araflt rmalar nda primer progressif hastal ; first line kemoterapi alt nda hastal n progresyonu, parsiyel yan t veya komplet yan t n 90 günden k sa sürdü ü hastalar olarak tan mlayarak retrospektif de erlendirdi i 64 NHL hastas ndan sadece %15 (10 hasta) ikincil kemoterapiye yan t verdi ini ve bunlardan %10 (sadece 6 hasta) HDK ve kök hücre nakli flans buldu unu bunlar- 39

8 FERHANO LU B. Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi Bu çal flmalarla Tandem transplant n uygulafiekil Primer Refrakter Hastada Tedavi Dizayn 85 PR MER REFRAKTER agresif NHL (IF+IPR) 3XICE Kemosensitif (%50.6) Tablo 12. Primer Refrakter NHL da OK T sonuçlar kincil tedaviye kemosensitif OS (5 y l) kemorezistan yan t grupta PFS (PFS) (5 y l) ABMTR(184) %44 %31 %37 11 Kewalramani(85)%50.6 %21.9 %25 - Josting (64) %15 %0 %0 - SWOG* (94) %50 %33 %44 %27 *Primer refrakter+nüks NHL dan birinin 3 ay ve di erinin 12 ay olmak üzere sadece ikisinin yaflamlar n sürdürdü ünü ve hiçbir hastalar n n toplam yaflam süresinin bafllang çtan itibaren 26 ay aflmad n ortaya koyarak primer progressif NHL de (Hodgkin in aksine) kür flans olmad yorumunu yapar. Di er merkezlerle sonuçlar aras ndaki fark n en önemli nedenlerinin resistan ve h zl progressif hastalar n ço u merkez taraf ndan myeloablatif tedavi için uygun görülmeyerek transplanta al nmad bu nedenle gerçek rakamlar n ortaya konamad ifade edilir. Salvage ikincil rejimlere yan t vermeyen hastalar ço u merkezce transplant için uygun olmayan hasta olarak de erlendirilir. Bu konuda farkl bir görüfl SWOG un multicenter çal flmas (40) ile ortaya konmufltur. SWOG bu çal flmada 94 nüks veya refrakter diffuz agressif NHL hastas na siklofosfamid, Etoposide ve TBI içeren bir salvage kemoterapi rejimi uygulad ktan sonra bunlar n 50 sini kemosensitif, 44 ünü ise kemorezistan (bu grubun 22 si induksiyon failure) bularak HDK ve kök hücre nakline ald nda tüm hastalarda 3 y ll k progresyonsuz yaflam %33 ve total yaflam %44 oran nda bulur. Kemoterapi sensitif grup için PFS :%42, OS %55 iken kemoterapi rezistan grup için PFS %22 ve OS %29 bulunur. Primer indüksiyon failure grupta ise PFS %27 ve OS %32 dir. Bu sonuçlar primer refrakter lenfomada ve hatta salvage rejimlerine dirençli genç hastalarda alternatif daha iyi tedavi yöntemi bulunmad kça 40 HDT+OK T Kewalramani T,Blood, 2000;96: ayl k takipte tüm hastalar n %25 yafl yor %21.9 event free OK T fiansi BULAN HASTALAR; 3 y ll k OS %52.5 EFS %44.2 (Pre ICE, IPI 3,4 ve >1 ekstranodal tutulum kötü prognostik kriterler.) hastalar n sekond line kemoterapi ile test edilmeleri ve yan t al nmamas durumunda dahi HDK ve kökhücre nakline tabi tutulmalar n desteklemektedir. TANDEM TRANSPLANT Tandem transplant n ilk örne ini Multipl Myelom tedavisinde görüyoruz. Tandem transplant ta amaç uygulanan dozun artt r lmas ve uygulama süresinin uzat lmas d r. Son y llarda agresif, kötü prognostik NHL de tandem transplant ile prognozun düzeltilebilece i tasarlanarak çeflitli çal flmalar yap lm flt r. Bunlardan Haioun C ve arkadafllar (43) 36 NHL l ve IPI skoru 2-3 olan hastaya çift transplant gerçeklefltirir. Hastalar 4 kez ACVBP ald ktan sonra PR veya CR sa lanan hastalarda ya bu rejimden hemen sonra veya baflka bir mobilizasyon rejimi ile kök hücre topland ktan sonra ilk transplantta Mitoxantrone, Cyclophosphamide, VP 16 içeren yüksek doz kemoterapiyi takiben periferik kök hücre infüzyonu yap l r. 36 hastadan 29 u indüksiyon tedavisine yan t verir, bunlardan 28 i bir ve 24 ü iki transplanta tabi tutulur. kinci yüksek doz tedavide busulfan, carboplatin ve melfalan içeren rejim uygulan r. 3 y ll k takipte hastal ks z yaflam %47 ve yaflam oran %50 bulunur. Sonuçta çift transplant n LNH 87-2 çal flmas nda tek transplant ile elde edilen sonuçtan farkl bulunmamas üzerine çal flmaya son verilir. Fitoussi ve arkadafllar n n çal flmas nda (44) 24 agresif (9 u IPI 2-3) NHL hastaya tandem transplant uygulad nda hastalar n %58 i yaflam n hastal ks z sürdürür. Tandem transplant kötü prognostik hastalarda first line uygulayan ekoller oldu u gibi nüks hastalarda uygulayanlarda var. Tablo NHL de Tandem Transplant çal flmalar ve sonuçlar n özetlemektedir (47).

9 Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi FERHANO LU B. Tablo 13. NHL da Tandem yüksek doz kemoterapi ve OK T sonuçlar Hastal k Hasta say s HDC rejim 1 HDC rejim 2 1.ve 2.tedaviyi CR OS toksik ölüm Ref. tamamlama % nüks 15 BCEMt+PBPC CbM+TBIveya Bu+PBPC %100(15/15) %67 %41 %7 44 nüks 16 BEAC+PBPC CbM+TBI veya BU+PBPC %64(9/14) %21 - %21 45 induction 25 MtM+PBPC Cbe+PBPC %88(22/25) %92 %84 %0 46 A =Cytarabine, B=BCNU, Bu:busulphan C=cyclophosphamide Cb=carboplatin E:Etoposide Mt:mitoxantrone M=melphalan TB:total vücut fl nlamas PBPC:peripheral blood progenitor cell HDC:high dose chemotherapy Papadopoulos KP..Bone Marrow Transplantation (2001)28, Tablo 14. AK T ve OK T sonuçlar (Schimmer AD.BMT.2000;26:859-64) OS(3 y l) DFS (3 y l) Relaps Oran Transplant Mortalitesi (%) AK T %72 %71 %6 %23 OK T %62 %52 %41 %6 P *0.006 *0.001 nabilir ve deneyimli merkezlerde mortalitenin kabul edilir oldu u söylenebilir. Ancak di er HDC lerde oldu u gibi bu çal flmalarda da hasta seçiminin iyi performansa sahip hastalardan olufltu u ve tedavinin herkese uygulanamayaca bilinmelidir. Randomize çal flmalar n yoklu u nedeniyle tandem transplant ile ilgili kesin bir yorum yapmak mümkün de ildir. Kemosensitif hastal olan, kötü prognozlu, performans iyi hastalara teklif edilebilir bir tedavi seçene idir. fiüphesiz uzun vadeli toksisite ile ilgili bilgiye de ihtiyaç vard r. ALLOGENE K KEM K L TRANSPLANTAS- YONU (AK T) AK T in NHL da dezavantajlar HLA uygun donör bulma gereklili i,hastan n yafl n n nispeten genç olmas koflulu (Yafl<50-60) ve GVHD, geç immun toparlanma, graft rejeksiyonu gibi ciddi yan etkilerin varl olarak s ralan rken avantaj olarak kök hücrenin sa l kl bireyden al nmas ve tümör kontaminasyonu riskinin olmamas ve graft-versus-lenfoma etkisi nedeniyle nükslerin daha az görülmesi olarak s ralanabilir. Ratanatharathorn V. (48) yapt prospektif karfl laflt rmal çal flmada 66 ard fl k hastadan HLA uygun veya 1 antijen uyumsuz donörü olup 55 yafl ndan genç hastalara AK T ve di er hastalara OK T uyguland nda AK T uygulanan 31 hastan n 14 ayl k takibinde progresyonsuz yaflam %47+9, OK T uygulanan 35 hasta için %24+8 bulunmufltur (p=0.21).hastal k progresyonu olasal ise OK T te %69, AK T te %20 dir (p=0.001). Bu çal flma GV Lenfoma etkisini kan tlamakta ve genç hastalara sunulabilecek bir tedavi modalitesi oldu unu düflündürmektedir. Buna karfl Schimmer A.D. ve arkadafllar n n (49) Ontario bölgesinde yapt klar ve kemik ili i tutulumu veya yetersiz kök hücre toplanan hastalar n AK T e, di er nüks hastalar n OK T e al nd çal flmada 385 hastaya OK T 44 hastaya AK T uyguland nda survinin karfl laflt r - labilir hasta grubunda farkl olmad gösterilir. (Tablo 14) LENFOMADA AZALTILMIfi YO UNLUKTA (NON-MYELOABLAT F) AK T Azalt lm fl yo unlukta (non-myeloablatif) transplantasyonda kür flans, kemoterapinin yo- unlu undan çok yarat lacak GVL(Graft versus Lenfoma) etkinli ini ile sa lanmaya çal fl l r. Daha az toksik haz rl k rejimleri ile yeterli immunsupresyon sa lanarak stabil engrafman sa land ktan sonra GVL etkisi ile malign hücrelerin eradikasyonu hedeflenir.ibmtr verilerine göre 1996 y l ndan bu yana giderek artan say da azalt lm fl yo unlukta AK T yap lmaktad r.(51). Lenfoma için yap lan konvansiyonal AK T in toplam say s 1768 iken non-myeloablatif AK T say s 201 dir. Ço u protokolde stabil engrafman sa land ktan sonra donör lökosit infüzyonu ile GVL etkisi yarat lmaktad r. Günümüza kadar yay nlanan azalt lm fl yo unlukta transplant yap lan 40 çal flma vard r.bunlardan 17 si en az 10 lenfoma hastas içermekte. En genifl hasta say s içeren yay nlar bir tablo halinde sunulmufltur.bu tablodan da anlafl laca gibi hasta özellikleri,haz rlama rejimleri, post-transplant immünsüpresyon,gvhd s kl, transplant sonuçlar aç s ndan büyük farkl l klar vard r (Tablo 15). Literatürde bildirilen non-myeloablatif transp- 41

10 FERHANO LU B. Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi Tablo 15. Non-Myeloablatif Transplant sonuçlar : Çal flma Hasta # Haz rlama Rej. mmunsüpresif Graft Fail. Sonuç Khouri Cy+F - 4 8CR,2 PDölüm,6NRM,OS%50 Nagler F+B+ATG CsA 0 10 yafl yor,6 PD,7NRM,DFS %40 Kottaridis Campath+M+F CsA+Mtx 1 13 CR,1 PD, 2 NRM ölüm Spitzer Cy+ATG+tymic XRT CsA 1 7 CR,5 PR,6 PD ölüm,1 NRM Martino F+M CsA+Mtx NA 13 CR,7 NRM ölüm Corradini TT+Cy CsA+Mtx 0 18 CR, 5 PR,1 PD 2 NRMölüm Chakraverty Campath+F+M CsA 1 8CR, 1 PR,2 PD,7 NRM ölüm K saltmalar: Cy:cyclophosphamide F:fludarabine M:melphalan B:busulfan TT:thiothepa XRT:radiasyon PD:progressif hastal k,nrm: relaps d fl mortalite Tablo 16. Lenfomada non-myeloablatif transplant sonuçlar Hastal k Hasta say s CR (%) PR (%) Ölüm (%) relapd fl ölüm (%) NHL (56.3) 25 (10.5) 32 (13.4) 46 (19.3) Follicular LowGNHL HighGNHL Diffuz Large Mantle cell lant sonuçlar tablo 16 da özetlenmifltir. Literatür verileri ile ilgili yorum yapmak gerekirse;yo un kemoterapi gören hasta grubu için yan t oranlar umut vericidir.az say da da olsa moleküler remisyon bildirilmifltir (52,57).Uzun vadeli sonuçlar aç s ndan genelde takip süresinin yeterli olmad ve ortalama 1 y ll k takip sonuçlar n n varl söz konusudur.spitzer in çal flmas nda(55)kemoterapi refrakter diffuz büyük B hücreli Lenfomada hastalar n %26 s n n ayl k takipte remisyonda kald bildirilmektedir. Kontrollü çal flmalar yap l ncaya kadar daha uzun takipli nonmyeloablatif transplant sonuçlar n n ö renilmesine ihtiyaç vard r. Sonuç olarak nonmyeloablatif transplantasyon Lenfoma tedavisinde ümit veren yeni bir seçenektir. Hernekadar yöntem henüz standardize edilmemiflse de yo un tdavi grubunda etkinli i kan tlanm flt r. Toksisitenin az olmas nedeniyle Allogeneik transplanta göre daha genifl bir hasta grubu bu tedavi yönteminden yararlanabilecektir.lenfomada, Non-myeloablatif transplantasyonun tedavinin daha erken döneminde devreye girmesi durumunda kuflkusuz baflar s da artacakt r. KAYNAKLAR 1. Harris NL, Jaffe ES, Stein H,et al.revised European American classification of lymphoid neoplasms:a proposal from the International Lymphoma Study Group. Blood 1994; 84: Hiddemann W, Longo DL, Coiffier B,et al.lymphoma classification-the gap between biology and clinical management is closing.blood 1996; 88: Trümper L, Pfreundschuh.Therapeutic strategies for aggressive lymphomas(german High-Grade Non- Hodgkin s Lymphoma Study Group). Fifth Congress of the European Haematology Association,Birmingham, UK, june 2000, Education book,p Fisher RI, Gaynor ER,Dahlberg S,et al:comarison of a standart regimen (CHOP)with three intensive chemotherapy regimens for advanced non-hodgkin s lymhoma.n Engl J Med.1993; 328: Gordon LI, Harrington D, Andersen J,et al: Comparison of a second generation combination chemotherapeutic regimen(m-bacod)with a standart regimen (CHOP)For advanced diffuse non-hodgkin s Lymhoma.N Engl J Med 1992; 327: Cooper IA, Wolf MM,Robertson TI, et al: Randomized comparison of MACOP-B and CHOP in patients with intermediate grade non-hodgkin s Lymphoma. J Clin Oncol 1994; 12: The International Non-Hodgkin s Lymphoma Prognostic Factors Project: A predictive model for aggressive non-hodgkin s lymphomas. N Engl J Med 1993; 329: Gordon LI, Andersen J, Habermann TM,et al: Phase I trial of dose escalation with growth factor support in patients with previously untreated diffuse aggressive lymphomas: Determination of the maximum tolerated dose of ProMACECytaBOM.J Clin Oncol 1996; 14: Shipp MA, Neuberg D, Janicek M,et al: High dose CHOP as initial therapy for patients poor- prognosis aggressive non-hodgkin s lymhoma: A dose -finding pilot study. J Clin Oncol 1995; 13:

11 Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi FERHANO LU B. 10. Barlett NL, Petroni G R, Wagner ND et al.dose-escalated Cyclophosphamide, Doxorubicin,Vincristine Prednisone, and Etoposide (CHOPE) Chemotherapy for Patients with Diffuse Lymphoma.Cancer and Leukemia Group B Studies 8852 ve Cancer 2001; 92/2: Fisher R I. Current Therapeutic Paradigm for the Treatment of Non-Hodgkin s Lymphoma. Seminars in Oncology, 2000; Vol 27, Suppl 12(December): Aviles A,Delgado S,Nambo MJ,Alatriste S,Diaz MJ. Adjuvant radiotherapy to sites of previous bulky disease in patients with stage IV diffuse large cell lymphoma.int J Radiat Oncol Biol Phys 1994; 30: Coiffier B, Haioun N,Ketterer N et al: Randomized (Anti-CD 20 Monoclonal Antibody) for the Treatment of Patients With Relapsing or Refractory Aggressive Lymhoma: A Multicenter Phase II Study. Blood 1998; 92: Vose JM, Link BK, Grossbard ML et al. Phase II study of Rituximab in Combination With CHOP Chemotheapy in Patients With Previously Untreated, Aggressive Non-Hodgkin s Lymphoma. JClin Oncol 2001; 19: Coiffier B, Lepage E,Briere J et all. CHOP chemotherapy plus Rituximab compared with CHOP alone in elderly patients with diffuse large-b cell Lymphoma. N Engl J Med. 2002; 346: Rizzo JD. New summary slides show current trends in BMT. Autologous Blood and Marrow Transplant Registry Newsletter 1998; 5: Scott A. Mink, James O. Arm tage. High-Dose Therapy in Lymphomas: Review of the Current Status of Allogeneic and Autologous Stem Cell Transplantation in Hodgkin s Disease and Non-Hodgkin s Lymphoma. The Oncologist 2001; 6: Gulati SC, Shank B, Black P et all. Autologous bone marrow transplantation for patients with poor-prognosis lymphoma. J Clin Oncol 1988; 6(8): Nademanee A, Schmidth GM,O Donnell MR et all. High-dose chemoradiotherapy followed by autologous bone marrow transplantation as consolidation therapy during first complete remissionin adult patients with poor-risk aggressive lymhoma: a pilot study. Blood 1992; 1:80(5): Pettengell R, Radford JA,Morgenstern GR et all.survival benefit from high-dose therapy with autologous blood progenitor-cell transplantation in poor -prognosis non-hodgkin s lymphoma. J Clin Oncol 1996;14 (2): Cortelazzo S, Rossi A, Bellavita P et all.clinical outcome after autologous transplantation in non-hodgkin s lymphoma patients with high international prognostic index(ipi). Ann Oncol 1999; 10(4): Vitolo U, Cortellazzo S, Liberati AM et all. Intensified and high-dose chemotherapy with granulocyte colony-stimulating factor and autologous stem-cell transplantation support as first-line therapy in highrisk diffuse large-cell lymphoma. J Clin Oncol 1997; 15(2): Freedman AS, Takvorian T, Neuberg D et all. Autologous bone marrow transplantation in poor-prognosis intermediate-grade and high-grade B-cell non-hodgkin s lymhoma in first remission: a pilot study. J Clin Oncol 1993; 11(5): Alessandro M.G ann, MD., Marco Bregni,M.D.,Salvatore S ena et all.high dose chemotherapy and autologous bone marrow transplantation compared with MACOP-B in aggresssive B -cell Lymphoma. N. Engl J Med 1997; 336: Corinne Haioun, Eric Lepage,Christian Gisselbrecht et all.comparison of autologous bone marrow transplantation with sequential chemotherapy for intermediate -grade and high-grade non-hodgkin s lymhoma in first complete remission: A study of 464 patients.j Clin Oncol, 1994; 12: Corinne Haioun, Eric Lepage,Christian Gisselbrecht et all. Benefit of autologous bone marrow transplantation over sequential chemotherapy in poor risk aggressive Non-Hodgkin s Lymphoma:Updated results of the prospective study LNH87-2. J Clin Oncol, 1997; 15: Corinne Haioun, Eric Lepage,Christian Gisselbrecht et all. Survival benefit of high dose therapy in poor risk aggressive Non-Hodgkin s Lymhoma:Final analysis of the prospective LNH87-2 protocol-a Groupe d Etude des Lymphomes de l Adulte study.j.clin.oncol 2000; 18: Santini G, Salvagno L,Leoni P et all.vacop-b versus VACOP-B plus autologous bone marrow transplantation for advanced diffuse non-hodgkin s lymphoma:results of a prospective randomised trial by the Non-Hodgkin s Lymphoma Cooperative Study Group. J Clin Oncol 1998;16: Verdonck LF, Van Putten WLJ,Hagenbeek A et all.comparison of CHOP chemotherapy with autologous bone marrow transplantation for slowly responding patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma.n Engl J Med 1995;332 : Gisselbrecht C, Lepage E,Molina T et all.shortened first-line high-dose chemotherapy for patients with poor-prognosis aggressive lymhoma.j Clin Oncol ;20(10): Kluin-Nelemans HC,Zagonel V,Anastasopoulou A et all. Standart chemotherapy with or without high-dose chemotherapy for aggressive non-hodgkin s lymphoma:randomised phase III EORTC study.j Natl Cancer Inst 2001; 93(1): Kaiser U,Uebelacker I,Birkmann J,et all.high dose therapy with autologous stem cell transpantation in aggressive NHL:Results of a randomized multicenter study.blood.1999; 94:671(abstract 2716). 33. Shipp MA.,Antman K.H,Carroll G et al. International Conference on High-Dose Therapy with Hematopoietic Stem Cell Transplantation in aggressive Non- Hodgkin s Lymphomas:Report of the Jury. J Clin Oncol.1999; 17: Philip T, Armitage JO, Spitzer G et al. High-dose therapy and autologous bone marrow transplantation after failure of conventional chemotheray in adults with intermediate-grade or high-grade non-hodgkin s lymphoma. N Engl J Med 1987; 316: Philip T, Guglielmo C, Hagenbeek A et al. Autologous 43

12 FERHANO LU B. Agresif Hodgkin D fl Lenfomada Güncel Tedavi bone marrow transplantation as compared with salvage chemotherapy in relapses of chemotherapy-sensitive non-hodgkin s lymphoma.n Engl J Med 1995; 333: Guglielmo C,Gomez F,Philip T et al. Time to relapse has prognostic value in patients with aggressive lymphoma enrolled onto the PARMA trial.j Clin Oncol 1998; 16: Blay J,Gomez F,Sebban C et al. The Internat onal Prognostic Index correlates to survival in patients with aggressive lymhoma in relapse;analysis of the PARMA trial.parma Group. Blood 1998; 92; Vose J, Zhang M-J, Rowlings P et al. Autologous transplantation for diffuse aggressive non-hodgkin s lymphoma in patients never achieving remission :a report the autologous blood and marrow transplant registry.j Clin Oncol 2001; 19: Vose JM,Rowlings PA,Lazarus HM et al. Multivariate analysis of aututransplants for patients with aggressive non-hodgkin s lymphoma failing primary induction therapy(abstract) Blood.1997; 90:594 a ABMTR 40. Stiff PJ, Dahlberg S, Forman SJ et al. Autologous bone marrow transplantation for patients with relapsed or refractory diffuse aggressive non-hodgkin s lymphoma: value of augmented preparative regimens- A Soutwest Oncology Group Trial. J Clin Oncol.1998; 16: Prince HM, Crump M, Imrie K et al. Intensive therapy and autotransplant for patients with an incomplete response to front-line therapy for lymphoma. Ann Oncol 1996; 7: Kewalramani T, Zelenetz Z A, Hedrick E E et al.highdose chemotherapy and autologous stem cell transplantation for patients with primary refractory aggressive non-hodgkin lymphoma:an intention -to-treat analysis.blood 2000; 96: Haioun,C, Mounier,N., Quesnel B et all.tandem autotransplant as first-line consolidative treatment in poor-risk aggressive lymphoma.annals of Oncology, 2001; 12(12): Fitoussi O, Simon D, Brice P et all.tandem transplant of peripheral blood stem cell for patients with poorprognosis Hodgkin s disease or non-hodgkin s lymphoma.bone Marrow Transplant 1999; 24: Philip T Bouabdallah R, Brice P et al.phase II study testing double intensification in aggressive non-hodgkin s Lymphoma relapsing less than one year after initial treatment(parma 2 study)bone Marrow Transplant 2000; 25(Suppl 1)s180(abstract P 559). 46. Ballestrero A, Clavio M,Ferrando F et al.high dose chemotherapy with tandem autologous transplantation as part of the initial therapy for aggressive non- Hodgkin s lymphoma.int Oncol 2000; 17: Papadopoulos KP, Noguera-Irizary W and Hesdorffer CS.Tandem transplantation in lymphoma. Bone Marrow Transplantation 2001; 28: Ratanatharathorn V, Uberti J, Karanes C et al. Prospective comparative trial of autologous versus allogeneic bone marrow transplantation in patients with non-hodgkin s lymphoma.blood 1994; 84: Schimmer AD, Jamal S, Messner H et al. Allogeneic or autologous bone marrow transplantation (BMT)for non-hodgkin s lymphoma(nhl): results of a provincial strategy.bone Marrow Transplant 2000; 26: Khouri IF, Giralat S, Saliba R et al. Mini-allogeneic stem cell transplantation for relapsed/refractory lymphomas with aggressive histologies. Proc Am Soc Clin Oncol 2000; 19:47a. 51. Kogel K E,Mc Sweeney P. Reduced-intensity allogeneic transplantation for lymphoma. Current Opinion in Oncology 2002; 14: Khouri IF, Keating M, Korbling M, et al. Transplantlite;induction of graft versus-malignancy using fludarabine-based nonablative chemotherapy and allogeneic blood progenitor-cell transplant. J Clin Oncol 1998; 16: Nagler A, Slavin S, Varadi G, et al. Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation using a fludarabine-based low intensity conditioning regimen for malignant lymphoma. Bone Marrow Transplant 2000; 25: Kottaridis PD,Milligan DW, Chopra R, et al. In vivo CAMPATH-1H prevents graft-versus-host disease following nonmyeloablative stem cell transplantation. Blood 2000; 96: Spitzer TR, McAfee S, Sackstein R, et al. Intentional induction of mixed chimerism and achievement of antitumor responses after nonmyeloablative conditioning therapy and HLA-matched donor bone marrow transplantation for refractory hematologic malignancies. Biol Blood Marrow Transplantation 2000; 6: Martino R, Caballero MD, Canals C,et al, Allogeneic peripheral blood stem cell transplantation with reduced - intensity condinioning: results of a prospective multicentre study. Br J Haematol 2001; 115: Corradini P, Tarella C, Olivieri A,et al, Reduced-intensity conditioning followed by allografting of hematopoietic cells can produce clinical and molecular remission in patients with poor-risk hematologic malignancies.blood 2002; 99: Chakraverty R, Peggs K,Chopra R et al. Limiting transplantation-related mortality following unrelated donor stem cell transplntation by using a nonmyeloablative conditioning regimen. Blood 2002; 3: Itoh K, Ohtsu T, Fukuda H et al. Randomized phase II study of biweekly CHOP and dose escalated CHOP with prophylactic use of lenograstim (glycosylated G- CSF)in aggressive non-hodgkin s lymphoma: Japan Clinical Oncology Group Study 9505.Ann Oncol 2002; 13: