Myopati, hipokalemik hipertansiyon ve hipogonadism: Bir 17 alfa hidroksilaz eksikliği sendromu olgusu

Transkript

1 Myopati, hipokalemik hipertansiyon ve hipogonadism: Bir 17 alfa hidroksilaz eksikliği sendromu olgusu Sema Kalkan, Ceyhun Dizdarer, Funda Tüzün, Gökmen Bilgili, Tuğrul Özcan, Mustafa Bak Dr. Behçet Uz Çocuk Hastalıkları ve Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Büyük Çocuk Servisi, İzmir Amaç: On yedi alfa hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi (46, XX) kız olguları hipokalemik hipertansiyon ve seksüel maturasyon yokluğu ile karakterizedir. Tüm konjenital adrenal hiperplazi olguların % 1 ini oluşturan bu tablo nadir görülmesi nedeni ile sunulmuştur. Olgu sunumu: On iki yaşında kız olgu kas güçsüzlüğü, hepatik disfonksiyon, ateş, hipertansiyon ve hipokalemik metabolik alkaloz ile başvurdu. Hipokalemik hipertansiyonu ve gecikmiş puberte, 17 alfa-hidroksilaz eksikliğini düşündürdü. Hormonal değerlerinden 17 alfahidroksilasyonu gerektiren kortizol ve seks steroidlerinin düzeyinin düşük, 17-OH progesteron ve aldosteron gibi 17-deoksisteroidlerinin ise yüksek veya normal olduğu bulundu. Batın tomografisinde, genetik yapısı (46, XX) ile uyumlu olarak, bilateral overler, fallop tüpleri ve prepubertal uterus saptandı. Sonuç: Potasyum ve antihipertansif ajanlarla destekli prendizolon tedavisi ile olgunun hipokalemi ve hipertansiyon atağı tedavi edildi. Ayrıca olgu başvurusunda pozitif Brusella serolojisi için doksisiklin ve rifampisin tedavisi aldı. Sadece glukokortikoid tedavisi ile izleme alınan olguya büyümesi tamamlandıktan sonra östrojen ilavesi planlandı. Anahtar kelimeler: Hipokalemik hipertansiyon, hipogonadizm, 17 alfa hidroksilaz eksikliği Myopathy, hypokalemic hypertension and hypogonadism: A case report of 17 alpha-hydroxylase deficiency syndrome Objective: Congenital adrenal hyperplasia due to 17 alpha-hydroxilase deficiency in genotypic females is characterized by hypokalemic hypertension and absence of sexual maturation. It is relatively rare condition perhaps accounting for 1% of all cases with congenital adrenal hyperplasia. Case report: Owing to its rarity we described a 12-year-old girl with muscular weakness, hepatic dysfunction, fever, delayed puberty and hypertension associated with hypokalemic metabolic alkalosis. The diagnosis of 17 alpha-hydroxilase deficiency was suspected because of hypokalemic hypertension and absence of sexual maturation. Endocrine investigation revealed low basal levels of hormones requiring 17alpha-hydroxilation such as cortisol and sex steroids and elevated or normal levels of 17-deoxy steroids, such as 17 OH-progesterone and aldosterone. Abdominal computerized tomography scan demonstrated small size of bilateral ovaries, Fallopian tubes and prepubertal uterus conductive to her female genotype (46, XX). Administration of prednisolone supported at the beginning by potassium supply and anti- hypertensive medications led to normalization of her tension and plasma potassium levels. Conclusion: Being only on glucocorticoid replacement therapy she was completely normal during her outpatient visit later. Serology test for Brucella was positive so she was successfully treated with doxycycline and rifampin. Supplemental estrogen therapy will have been planned by the time she ends growth. Key words: Hypokalemic hypertension, hypogonadism, 17 alpha-hydroxilase deficiency :71-75 Yazışma adresi: Dr.Sema Kalkan, P.K.844, Pasaport, İzmir. e-posta: semakalkan2005@yahoo.com Klasik olarak hipokalemi ve hipertansiyonun klinik beraberliği mineralokortikoid fazlalığın işareti olarak kabul edilmektedir. Primer (düşük renin) ve sekonder (yüksek renin ve aldosteron) mineralokroritkoid fazlalığın başlıca tipleridir. Primer mineralokortikoid fazlalığı primer hiperaldosteronizm, 71

2 deoksikortikosteron fazlalığı ve konjenital adrenal hiperplazinin hipertansif formlarını içermektedir. Bunların arasında 17 α hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazi, genotipik olarak kız olgularda hipokalemik hipertansiyon ve ovarian östrojen yetersizliği nedeniyle primer amenore ve seksuel infantilizm ile karakterizedir (1). Endokrin hipertansiyonun nadir örneğini oluşturması nedeniyle olgu ilginç bulunup sunulmuştur. Olgu On iki yaş on aylık kız olgu bir haftalık ateş, halsizlik ve yürüyememe yakınmaları ile başvurdu. Öz ve soy geçmişinde özelliği olmayan olgunun fizik bakısında vücut ağırlığı 30 kg (3-10p), boy 142 cm (10p), vücut ısısı 38ºC (aksiller), kalp tepe atımı 92/dk, solunum sayısı 20/dk, kan basıncı: 130/90 mmhg (ağır derecede hipertansiyon), apikal yerleşimli 2/6 sistolik üfürüm, hepatosplenomegali, alt ve üst ekstremitelerde kas gücünde ve derin tendon reflekslerinde azalma saptandı. Meme gelişimi, aksiler ve pubik kıllanması olmayan hasta prepubertal idi. Laboratuar incelemelerinde normokrom normositer anemi, hipokalemik hipokloremik metabolik alkaloz, artmış renal potasyum kaybı saptandı. Ayrıca olgunun karaciğer fonkisyon testleri ve kas enzimleri yüksek bulundu. (Tablo 1). Olgunun viral serolojisi ve romatolojik parametreleri negatif, Brusella aglutinasyonu yüksek saptandı. Doksisiklin ve rifampisinden oluşan bruselloz tedavisinden sonra tekrar değerlendirilen olguda hepatomegali ve ateş yükseklikleri geriledi, serolojik değerler normal sınırlara indi. Myopatisi devam eden olgu tiroid fonksiyon testleri ve otoantikorlar açısından değerlendirildi (Tablo 1). Duysal ve motor sinir elektromyografik incelenmesi normal, kaslarda minimal denervasyon bulguları ve myopatik değişiklikler saptandı. Ekokardiografik incelenmesi 1. dereceden aort ve pulmoner kapak yetmezliği ile uyumlu bulundu. Ultrasonografik olarak bilateral diffüz böbrek kistleri görüntülenen olgunun aile taramasında babada polikistik böbrek saptandı. Otozomal dominant kalıtımlı polikistik böbrek hastalığında görülen ekstrarenal kisteler açısından yapılan araştırmada olguda ve babada patolojik bir bulguya rastlanmadı. Hastada renal kökenli hipertansiyonu destekleyecek ek klinik ve laboratuar bulgusunun olmadığından endokrin kökenli hipertansiyona yönelindi. Mineralokortikoid fazlalığı araştırıldığında plazma renin aktivitesi normalin alt sınırında, progesteron yüksek (deksametazon testi ile suprese edilebilen), aldosteron normal sınırlarda bulundu (Tablo 1). Adrenal tümör açısından yapılan bilgisayarlı batın tomografisinde patoloji saptanmadı. Glikokortikoid aks değerlendirildiğinde adrenokortikortikotropin (ACTH) normal sınırlarda; kortizol (sabah 8.00) ve 17-OH progesteron normal sınırların altında saptandı. Uzun ACTH uyarı testinde yanıt alınamaması ile sekonder hipokortizolizm dışlanarak organ yanıtsızlığı doğrulandı. Hastanın bazal seks hormon değerleri dehidroepiandrosteron, östradiol, total testesteron düşük, gondotropinleri ise yüksek olması nedeniyle hipergonadotropik hipogonadizm ile uyumlu bulundu. Yapılan uyarı testinde de prepubertal yanıt elde edildi (Tablo 2). Yaşıtlarına göre pubertal gelişme geriliği olan, ailesinde konstitüsyonel gecikmiş puberte öyküsü olmayan, kemik yaşı takvim yaşını bir yıl geriden takip eden hastanın Turner stigmatları olmayan olgunun karyotip analizi de 46 XX ile uyumlu bulundu. Pelvik ultrasonunda hipoplastik uterus ve küçük boyutlarda overler görüntülendi. On yedi α hidroksilaz eksikliğine bağlı konjenital adrenal hiperplazinin klasik klinik prezentasyonuna ve hormonal profiline sahip olan olguya bu düşünce doğrultusunda prednizolon (5 mg/m²/gün) başlandı. İzleme alındığından itibaren hipokalemisine yönelik intravenöz potasyum replasmanı yapılan hastanın potasyum seviyesi ve miyopati şikayeti steroid tedavisine başlandıktan sonra düzeldi. Paralelinde hipertansiyon tedavisine yanıt kalsiyum kanal blokeri ve ACE inhibitörün prednizolon ile kombinasyondan sonra elde edildi. Takibinde tansiyonun normal sınırlara inmesi ile antihipertansif ajanlar kesildi ve pubertal gelişimin başlaması için östrojen tedavisi programlandı. Tartışma Steroid biyosentezi için gereken enzimleri kodlayan genlerde otozomal resesif mutasyon sonucu oluşan yetersizlik veya yokluk durumları konjenital adrenal hiperplazi adını taşıyan tablo ile sonuçlanmaktadır. Bunlardan 17 alfa hidroksilaz ve 11 beta hidroksilaz eksiklikleri tablonun hipertansif formlarını oluştururlar. Patofizyolojik olarak 17 alfa hidroksilaz 72

3 Tablo 1. Hastanın laboratuar verileri Parametreler Değerleri Normal sınırlar Başvuru Tedavi Sonrası Hemoglobin (g/dl) Ortalama Eritrosit Hacmi (fl) Beyaz Hücre Sayısı (/mm³) Platelet Sayısı (/mm³) Kan Glikozu (mg/dl) Kreatinin (mg/dl) Üre Azotu (ng/dl) Total Kolesterol (mg/dl) HDL-Kolesterol (mg/dl) LDL-Kolesterol (mg/dl) Trigliserid (mg/dl) Kan Sodyumu (mmol/l) Kan Potasyum (meq /L) Kan Klorür (meq /L) ph Bikarbonat (mmol/l) İdrar Potasyum (mmol/l/24saat) İdrar Sodyum (mmol/24 saat) İdrar Kalsyum (mmol/24 saat) Aspartat Aminotransferaz (U/L) Alanin Aminotransferaz (U/L) Laktat Dehidrogenaz (U/L) Kreatin Kinaz (U/L) Kreatin Kinaz MB (U/L) <24 Brusella Aglutinasyonu 1/320 1/80 <1/160 Anti-Nukleer Antikor (IU/ml) Negatif - <1/40 Anti-dsDNA (IU/ml) Negatif Anti-Tiroglobulin Antikoru (IU/ml) <1.0 Anti-Tiroidperoksidaz Antikoru (IU/ml) 10 - <20 Hormonal Değerler Tiroid Stimulan Hormon (µu/ml) Serbest Triodotironin (pg/ml) Serbest Tiroksin (ng/dl) İnsülin (mu/ml) Glikoz/İnsülin Oranı 11 - >6 Progesteron (ng/dl) Aldosteron (ng/dl) Adrenokortikotropin (pg/ml) Plazma Renin Aktivitesi (ng/ml/saat) OH Progesteron (ng/dl) Kortizol (sabah 8.00 ) (µg/dl) Dehidroepiandrosteron (ng/dl) Total Testosteron (ng/dl) Östradiol (pg/ml)

4 Tablo 2. Uyarı testleri Uzun ACTH Uyarı Testi Deksametazon Supresyon Testi* LHRH Uyarı Testi Kortizol (µg/dl) Bazal Test sonrası Bazal Test sonrası Progesteron (ng/dl) %50 Supresyon FSH (miu/ml) Bazal Pik değer Bazal Pik değeri: ±5 (120 ) LH (miu/ml) ±17 (90 ) * Deksametazon Supresyon Testi: Gecelik 1 mg Deksametazon Testi eksikliğinde kortizol eksikliğine bağlı olarak ACTH negatif geribildirirm kaybına uğraması nedeni ile aldosteron dışında, 17 alfa hidroksilasyon gerektirmeyen, mineralokortikoidler (kortikosteron, deoksikortikosteron) ve onların 18 hidroksile edilen komponentleri artmaktadır. Bu artmış mineralokortikoidler düşük reninli hipertansiyon, hipokalemi ve metabolik alkalozis nedeni olmaktadır (2). Günümüze kadar olan 17 alfa hidroksilaz eksikliği ile günümüzde 125 hasta tanımlanmıştır. Bunlardan % 88 i puberte döneminde hipertansiyon, hipokalemi ve seksüel infantilizm ile, % 4 ü infant döneminde hipertansiyon ve endokrinopati ile, % 8 i dördüncü ve beşinci dekatlarda tanı almıştır. Hipertansiyon derecesi değişenken olup bir hastada malign hipertansiyon bildirilirken, altı hasta normotansif olarak bulunmuştur (1,3). Olgumuz hipertansif olmakla birlikte diğer hipokalemik hipertansiyon nedenleri açısından da değerlendirildi. Başta 11 beta hidroksilaz eksikliği, primer hiperaldosteronizm ve glukokortikoid yanıtlı hiperaldosteronizm ile ayırıcı tanısı yapıldı. On bir beta hidroksilaz eksiklikliğinde hipertansiyon androjen fazlalığı ile beraber olup female psödohermafroditizm tablosu ön plandadır (1). Primer hiperaldosteronizm dururmlarında ise plazma aldosteron seviyeleri çok yüksek, baskılanamaz seviyede olup morfolojik olarak adrenal adenom veya bilateral hiperplazi ile destekenmektedir. Seksüel immatürite yoktur. Benzer şekilde glukokortikoid yanıtlı hiperaldosteronizmda da seksüel gelişim sorunları yoktur (4). On yedi alfa hidroksilaz eksikliği tanısı için plazma kortizol ve renin aktivitelerinin düşük, plazma progesteron, kortikosteron, deoksikortikosteron seviyelerinin yüksek olması önemlidir. Aldosteron seviyeleri genellikle değişken olabilmektedir: 125 hastanın 89 unda düşük, 16 sında normal ve 20 sinde yüksek bulunmuştur (5). Bunun nedeni henüz açıklık kazanmış değildir. Bugün için kabul gören açıklama artmış mineralokrotikoid ve metabolitleri su tutulmasına ve hacim genişlemesine neden oldukları, bunun da renin aktivitesinde azalmaya ve anjiotensin II ve aldosteron seviyelerini aşağıya çekilmesine neden olduğu yönündedir (2). Hastamızda da olduğu gibi düşük kortizol seviyelerine rağmen hastalarda Addison krizleri bu tanılı olgularda bildirilmemiştir. Bunun nedeni fazla miktarlarda bulunan kortikosteron ve deoksikortikosteron gibi öncü hormonların glukokortikoid aktivitesidir (6). Düşük plazma seks hormonları nedeni ile genellikle gonadotropinlerin düzeyleri artmaktadır. Genetik olarak kız (46, XX) olgularda, hastamızda olduğu gibi, pubertal gelişme geriliği ile beraber normal internal genitalia mevcuttur (over, Fallop tüpü ve uterus). Bazı hastalara gonadotropinlerin sürekli uyarısı ile polikistik overler bildirilmiştir (7). Ayrıca hipogonadizm açısından bakıldığında kolesterol dezmolaz eksikliği, 3 beta hidroksisteroid dehidrogenaz eksikliği, 5 alfa redüktaz eksikliği, 17 ketosteroid redüktaz eksikliği ve ovarian disgenezis unutulmamalıdır. Fakat tüm bu enzim defektleri beraberinde jüvenil hipertansiyonu getirmemeleri nedeni ile 17 alfa hidroksilaz eksikliğinden ayrıt 74

5 etmek zor değildir. Özellikle 46 XX, ovarian disgenezis düşünüldüğünde hipertansiyonun ve steroid öncülerin yüksekliği yanında, aile öyküsünün ve somatik buluların yokluğu (sensorinöral işitme kaybı vs) bu ön tanıdan uzaklaşma nedeni olmaktadır (8). On yedi alfa hidroksilaz eksikliği olan olguların tedavisi glukokortikoid replasmanı ve adölesan döneminde östrojen ilavesinden oluşmaktadır. Kısa süreli steroid replasmanı genellikle potasyum seviyelerini normalize etmekle birlikte, kan basıncını ve mineralokortikoidleri de normal sınırlara çeker. Fakat hastamızda da olduğu gibi bazen tansiyonun normalizasyonu için daha uzun süreli glukokortikoid kullanımı gerekebilir. Benzer olgular Scaroni ve ark (9) ve Kater ve ark (3) tarafından da bildirilmiştir (3,9). Sonuç olarak, enfeksiyon ile beraber ortaya çıkan gürültülü tablolarda hipopotasemik hipertansiyonun eşlik ettiği durumlarda endokrin nedenler ve pubertal Kaynaklar 1. Pescovitz OH, Eugster EA. Pediatric endocrinology: mechanisms, manifestations and management. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins; Yanase T, Simpson ER, Waterman MR. 17 alphahydroxylase/17, 20-lyase deficiency: From clinical investigation to molecular definition.endocr Rev 1991;12: Kater CE, Biglieri EG. Disorders of steroid 17 alphahydroxylase deficiency. Endocrol Metab Clin North Am 1994;23: Hermans C, de Plaen JF, de Nayer P, Maiter D. Case report: 17 alpha-hydroxylase/17, 20-lyase deficiency: A rare cause of endocrine hypertension. Am J Med Sci 1996;312: Hung YM, Chou KJ, ChungHM. Hypokalemic hypertension associated with hypogonadism-a case report of 17 alpha hydroxylase deficiency. Acta Nephr 1998; 12: Peter M, Sippell WG, Wernze H, Diagnosis and treatment of 17 alpha-hydroxylase deficiency. J Steroid Biochem Molec Bio 1993;45: Tvedegaard E, Frederiksen V, Olgaard K, Nielsen MD, Starup J. Two cases of 17 alpha-hydroxylase deficiency--one combined with complete gonadal agenesis. Acta Endocrinol 1981;98: gelişim ayrıntılı olarak araştırılmalıdır. 8. de Gennes JL, Jambart S, Turpin G, Elkik F, Roger M. 17 alpha-hydroxylase deficiency syndrome associated with bilateral streak gonads and impaired development of Mullerian ducts derivatives. Acta Endocrinol 1982;100: Scaroni C, Biason A, Carpene G, Opocher G, Montero F. 17 alpha-hydroxylase deficiency in three sublings: Short and long-term studies. J Endocrinol Invest 1991;14: