Tip 2 Diabetes Mellitus ve İnkretin Sistem: Tedavide Yeni Yaklaşım

Transkript

1 Tip 2 Diabetes Mellitus ve İnkretin Sistem: Tedavide Yeni Yaklaşım Dr. Olcay GEDİK Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Bilim Dalı, Ankara İ ntestinal peptidlerin postprandial insulin sekresyonunun regülasyonunda rol aldıkları ilk defa pankreas β hücrelerinden oral glukoz yüklemesine olan insulin sekresyonu yanıtının eş dozda iv glukoz verilmesinden daha fazla olduğunun gözlemlenmesiyle ortaya çıktı. İnkretin Etki denen intestinal hormonların bu insulinotropik etkileri özellikle glucagon like peptid-1 (GLP-1) ve glucose-dependent insulinotrphic peptide (GIP) tarafından gerçekleştirilir. (1). GIP 423 AA içeren tek bir peptid olup 153 AA içeren bir öncül proteinden ürer. Bunun 10 kilo bazlık geni 17. Kromozomda lokalizedir. GIP tek bir biyoaktif form şeklinde üst intestinal kanal (duodenum,proksimal jejunum) K hücrelerinden oral alınan gıdalardaki karbonhidrat ve yağlara yanıt olarak salgılanır. Bu nedenle GIP sekresyonu öğünlere yanıt olarak büyük artış gösterir ve plazma konsantrasyonları kat artar (2). GLP-1 kromozom 2 de lokalize 10 kilo bazlık proglucagon geninin ürünüdür. Yalnız GLP-1 i değil, GLP-2 ve glucagonu da kodlar. GLP-1 pankreas α hücreleri dışında intestinal mukozanın en aktif endokrin hücreleri olan L hücrelerinden de eksprese edilir. Birinci translasyon ürünü olan proglucagondan endokrin pankreasta post transkripsiyonel olayların ana ürünü olan glucagon eksprese olurken entero-endokrin L hücrelerinin ana ürünü GLP-1, GLP-2 ve glicentindir (3). GLP-1 dominant olarak distal intestin ve kolon mukozasının L hücrelerinden eksprese olur. Aynı zamanda hipotalamus ve hipofizde bulunana nöronlardan ve ek olarak traktus solitarus da ki nukleuslar ve retiküler nukleustan eksprese olur. GLP-1 iki biyoaktif formda bulunur. GLP-1(7-37) ve sirkülasyondaki predominant aktif formu olan GLP-1(7-36) amide Truncated GLP-1 de denir. Her iki peptid de aynı derecede potenttir, benzer plazma yarılanma ömrü vardır ve aynı reseptör aracılığıyla aktivitelerini gösterirler. Her ne kadar L hücreleri dominant olarak distal intestinde lokalize iseler de GLP-1 gıda alımını takip eden dakikalar içerisinde salınır. Bu ani release, gıdaların proksimal gastrointestinal kanala gelmesiyle uyarılan nöral ve endokrin faktörler tarafından kontrol edilir. Bu etki gıdaların L hücrelerini direkt stimüle etmesinden daha önemlidir. İnsanlarda bu konu çok iyi bilinmemektedir. Ancak kemiricilerde vagal sinirlerin muscarinic reseptörlerinin etkili olabileceği ileri sürülmektedir (4). Sirkülasyondaki GIP ve GLP-1 düzeyleri açlıkta çok düşüktür ancak gıdaların alınmasıyla birlikte artar. GIP ve GLP-1 çok süratle Peptide Dipeptidyl Peptidase IV (DPP-IV) ile degrade edilir. Biyolojik aktif formları 2 pozisyonundaki alaninden parçalar ve inaktif formlar olan GLP-1(9-36) amide, GLP-1(9-37) ve GLP-2(3-33) oluşur. DPP-IV yoğun bir şekilde villuslarda ki kapillerlerin vasküler endotelinden eksprese edilir. Bu bulgular da GIP ve GLP-1 in daha portal sirkülasyona gelmeden tamamen inaktive olduğunu desteklemektedir. İntakt GLP-1 in tahmin edilen yarılanma ömrü 2 dakikadır. GIP in ise 5-7 dakikadır. 68 GIP ve GLP-1 in etkileri spesifik reseptörleri aracılığıyla olur. GIP ve GLP-1 reseptörleri klonlanmıştır. Bunlar 7 transmembran domain ihtiva ederler ve G protein-coupled reseptörlere benzerler. GIP ve GLP-1 in reseptöre bağlanmasıyla reseptör bağlamlı adenylate cyclase G protein aracılığıyla aktive olur ve intra sellüler c AMP artar. Sonuçta protein kinase A aktivasyonu intra sellüler olaylar şelalesini tetikler. Sitozolik Ca aynı pankreas β hücresinde olduğu gibi artar. Bu arada diğer signal yolakları da (MAP kinase,phosphoinositol phosphate PIP3, Protein kinase B gibi) aktive olur. GIP reseptörleri pankreas adacıkları, barsak, adipoz doku, kalp, adrenal, hipofiz ve çeşitli beyin bölgelerinden eksprese olur. GLP-1 reseptörleri gastrointestinal kanal, endokrin pankreas (α ve β), akciğerler, böbrekler, kalp,adipoz doku ve çeşitli beyin bölgelerinden (hipotalamus,postrema alan,solitar tractus nucleus) eksprese edilir. GIP in Fizyolojik Etkileri İnsulin Sekresyonuna Etkileri GIP insanlarda ve deney hayvanlarında glukoz bağlamlı insulin sekresyonunu arttırır. Klamp çalışmları (5), immüno nötralizasyon (6), ve GIP(7-30) amide, bir GIP reseptör antagonistidir, ile yapılan çalışmalarda GIP in bir incretin olarak glukoz bağlamlı insulin salınımını etkilediğini göstermiştir (7). İmmüno nötralizasyon ve GIP antagonisti ile yapılan çalışmalarda oral glukoz yüklemesine azalmış insulin yanıtı ve bozuk glukoz toleransı ortaya çıkmıştır. Ayrıca GIP reseptör geni delesyonu yapılan sıçanlar da glukoz intoleran duruma gelmişlerdir (8). Yağ Metabolizmasına Etkileri Deneysel çalışmalar GIP in adipoz dokuda yağ metabolizmasını etkilediğini desteklemektedir. GIP yağ asitlerinin insulinle uyarılan trigliseritlere inkorporasyonunu arttırır. Lipoprotein Lipase aktivitesini etkileyerek yağ asit sentezini uyarır. Ancak günümüzde GIP in yağ hücrelerinde hangi signal yolaklarını etkilediği bilinmemektedir (9). GIP in Diğer Etkileri GIP β hücre proliferasyonunu uyarmakta, adacık hücreleri hücre survival ini uzatmaktadır. GLP-1 in aksine pankreas α hücre sekresyonuna etkisi yoktur keza mide boşalmasını da etkilemez. GLP-1 in Fizyolojik Etkileri İnsulin Sekresyonuna Etkileri GLP-1 izole Langerhans adacıklarında glukozla indüklenen insulin sekresyonunu stimüle eder. Bir GLP-1 antagonisti olan Exendin 9-39 ile ratlarda yapılan çalışmalarda oral alınan gıdalara olan ve intra duedonal glukoz verilmesine olan insulin sekretuar yanıtı süprese olur. GLP-1 KO sıçanlarda açlık hiperglisemisi ve bozulmuş glukoz toleransı saptanır (10).

2 5-9 Eylül 2007, Antalya İnsanlarda gün boyu GLP-1 sekresyonu sıkı bir şekilde insulin salınımı ile koreledir. GLP-1 in insulin sekresyonuna olan etkisi çok sıkı glukoz bağımlıdır. Eğer glukoz konsantrasyonları belli bir eşiğin (4.5 mmol/l) altına düşerse GLP-1 in insulin salınımına uyarıcı etkisi ortadan kalkar. GLP-1 in İnsulin Biyosentezine Etkileri GLP-1 in insulin gen transkripsiyonu ve beta hücrelerinde insulin biyosentezinin bütün basamaklarında etkili olduğu gösterilmiştir (11). GLP-1 in Somatostatin Sekresyonuna Etkisi GLP-1 izole insan adacıklarından potent bir şekilde somatostatin sekresyonunu arttırır. Bu etki glukoz konsantrasyonlarından bağımsızdır. GLP-1 in Glucagon Sekresyonuna Etkisi GLP-1 perfüze pankreas adacık hücrelerinde glucagon sekresyonunu süpreseeder. GLP-1 in glucagon sekresyonunu inhibe eden mekanizmalar izaha muhtaçtır. Belki inhibitör etki indirekt olarak insulin ve/veya somatostatin aracılığıyla olabilir (11). GLP-1 in glucagon sekresyonunu inhibe etmesi yükselen plazma glukozu değerlerini regüle etmekte önemli olabilir. Tip 1 diyabetlilere GLP-1 verilmesiyle plazma glukoz değerlerinin düşmesi glucagon sekresyonunun inhibe olmasına bağlıdır. Bu da GLP-1 in glucagon tarafından indüklenen hepatik glukoz yapımını süprese ettiğini göstermektedir (12). GLP-1 in glucagon sekresyonunu inhibe edici etkisi glukoz bağımlıdır. Diğer bir deyimle GLP-1 uygulanması hipoglisemiye olan glucagon counter regulatuary yanıtı bozmaz. GLP-1 in Gastrointestinal Sisteme Etkileri GLP-1 in gastrointestinal sekresyon ve motilitesi üzerine özellikle gastrik boşalmaya belirgin inhibitör etkileri gösterilmiştir (11). GLP-1 in sağlıklı gönüllülere fizyolojik dozlarda verilmesi doza bağımlı olarak gastrik boşalmayı ve takiben glukoz absorbsiyonunu azaltır ve sonuçta post prandial glukoz konsantrasyonları azalır. GLP-1 in gastrointestinal motilite ve sekresyonuna etkileri muhtemelen içinde vago-vagal yolaklarında yer aldığı nöral mekanizmalarla olur. GLP-1 in Gıda Tüketimine Etkileri GLP-1 in kalori tüketimini azalttığı ve doygunluğu arttırdığı gösterilmiştir. Bu etkiler santral mekanizmalarla olur. Kemirgenlerde icv GLP-1 verilmesi gıda tüketimini belirgin azaltırken GLP-1 antagonisti Exendin 9-39 verilmesi bu etkiyi ortadan kaldırır (13). Benzer şekilde rhesus maymunlara, db/db sıçanlara ve Zucker diyabetik fatty ratlara sistemik verilmesi kilo kaybına neden olmaktadır. Gıda tüketimi ve iştahı azaltaraktan normal insanlara da iv GLP-1 in fizyolojik dozlar üzerinde verilmesi doygunluk duygusuna ve gıda tüketiminin azalmasına neden olmaktadır (14). Benzer etkiler obez bireyler ve tip 2 diyabetli hastalarda da gözlenir. Tip 2 diyabetlilere 6 hafta sc GLP-1 infüzyonu gıda tüketiminde azalmaya ve kilo kaybına neden olur (15). Periferik verilen GLP-1 in hangi mekanizmalarla yeme davranışını kontrol ettiği tam açıklanamamıştır. Olası bir mekanizma vagal etkilerle GLP-1 in santral sinir sisteminde nöronal transmisyonu modüle etmesi olabilir. GLP-1 in Pankreasa Trofik Etkileri GLP-1 in pankreas β hücre kütlesine trofik etkilerinin olduğu gösterilmiştir. GLP-1 ve uzun etkili analoğu Exendin-4 69 çeşitli deney hayvanlarında β hücre kütlesini arttırır. GLP-1 sıçanlarda β hücre replikasyonunu ve hücre kültürlerinde DNA sentezinin arttırır. Pankreas kanal epitel hücrelerinde β hücre öncüllerinin diferansiasyonunu arttırır. Ayrıca Zucker diabetic fatty ratlarda β hüclerinde anti apopitotik etkisi de gösterilmiştir. Yakın bir zaman önce bu etki taze izole insan adacıklarında da gösterilmiştir. Ancak insanlarda yapılacak daha geniş çalışmalara gerek vardır. Incretinler ve Tip 2 Diyabet Sağlıklı bireylerde GIP ve GLP-1 in incretin etkileri ortaya çıkınca tabii ki tip 2 diyabette incretin defektleri olasılığını analiz etmek gündeme geldi. Teorik olarak bu defekt incretin hormonlarının bozulmuş sekresyonu ve/veya hızlanmış metabolizmalarından olabilir. Tip 2 diyabette GIP sekresyonunu irdeleyen pek çok yayın vardır. Bunlar arasında GIP sekresyonunun arttığını, normal kaldığını veya azaldığını iddia edenler vardır (16). Yakın zaman önce yapılan bir çalışmada oldukça spesifik GIP assayi kullanılmış ve tip 2 diyabetlilerde normale yakın açlık düzeyleri ve normal öğün sonrası değerleri elde edilmiştir ve bunların diğer metabolik parametrelerle bir korelasyonu tespit edilememiştir (17). Aynı çalışmada GLP-1 sekresyonunda ise çok anlamlı bozukluk tespit edilmiştir. Multipl regresyon analizlerinde bu bozukluk β hücre fonksiyonuyla ilintili bulunmuştur. Daha önce yapılan bir çalışmada az sayıdaki identik ikizlerde ki bunlar tip 2 diyabet için discordanttılar, GLP-1 yanıtı diyabetik ikizlerde düşükken, diyabetlilerin birinci derecedeki akrabalarında 24 saatlik GLP-1 profili normal bulundu (18). Buna göre bozulmuş GLP-1 sekresyonu diyabetin nedeni değil sonucu olabileceği görüşü ortaya çıktı. Tip 2 diyabetlilerde öğün esnasında intakt GLP-1 konsantrasyonları normallerden daha düşüktür. Eliminasyondaki farklar bunu açıklayamaz, dolayısıyla azalmış bir sekresyonun mevcudiyeti gerekir (19). Hormonların etkileri göz önüne alındığında dramatik farklı sonuçlarda çalışmalar ortaya çıkar. Nauck ve ark. iv GIP ve GLP-1 infüzyonunu orta derecede metabolik kontrolü olan tip 2 diyabetlilere yapmışlar ve bunları normal kontrollerle karşılaştırmışlardır. GIP in insulinotropik etkilerinin diyabetlilerde tamamem kaybolduğunu, buna karşı GLP-1 yanıtının kontrollere tamamen benzer olduğunu saptamışlardır (20). Benzer sonuçlar başka çalışmalarla da desteklenmiştir. Tip 2 diyabetlilerde yapılan daha yeni bir çalışmada hiperglisemik klamp esnasında GIP infüzyonunun ikinci faz insulin sekresyonunu arttırdığı buna karşı GLP-1 in hiperglisemiye insulin yanıtını tamamen düzelttiği ortaya kondu. Bu çalışmalarda supra fizyolojik dozlardaki GLP-1 konsantrasyonları β hücresinin glukoza olan yanıtını düzeltmiştir ama hiçbir zaman β hücre sensitivitesinin GLP-1 e normal olduğunu göstermez (21). Aksine Kjens LL ve ark yaptığı çalışmada ise β hücre duyarlılığının belki biraz azaldığını ve bunun tip 2 diyabetlilerde bozulmuş GLP-1 sekresyonu ile daha da agreve olacağını ileri sürdüler (22). Tip 2 Diyabet Tedavisinde İnkretinler Tip 2 diyabette tedavi stratejilerinde öncelikle yaşam sitili değişimi; egzersiz, diyet ve kilo kontrolü gelir. Uygun glisemik kontrolü sağlamak için daha sonra oral tedavi ajanlarını kullanma ve insulin tedavisi yer alır. Oral antidiabetik ajanlarda en yaygın kullanılan SU ve/veya metformindir. Etkili ve güvenilirdirler ancak bazı yan etkileri vardır. Daha yeni ajanlar ara-

3 70 sında insulin sekratagogu olan meglitinidler, intestinden KH emilimini azaltan α glukosidaz inhibitörleri olan acarbose ve thiazolidinedionlar yer alır. Her bir ajanında kendine özgü yan etkileri bulunur. En önemli yanıtlanması gereken sual bunların kombinasyonu glisemik kontrolü sağlamada yetersiz kalırsa ne yapmalıdır? Burada kabul edilen OHA insulin kombinasyonudur. Bu da kilo alımıyla birliktedir. Zaten kilolu ve obez olan tip 2 diyabetlilerde sorunları daha da arttırır. Tip 2 diyabetlilerde fazla kilo mortaliteyi ideal kilosunun %40 dan fazla olanlarda 8 kat arttırmaktadır. Aksine kilo kaybı açlık hiperglisemisi ve HbA1c düzeylerini düşürmektedir. Ayrıca kilo kaybı diğer kardiyovasküler risk faktörlerinden dislipidemi ve hipertansiyonuda düzeltmektedir. Bu nedenle bu zararları önleyecek yeni tedavi seçeneklerine ihtiyaç olmuştur. Tip 2 diyabette GLP-1 sekresyonunun belirgin azalması ve GIP in ikinci faz insulin sekresyonunu uyarıcı etkisinin kaybolması tedavide GLP-1 in (GIP in değil) ilave olarak kullanılabileceği hipotezini ortaya çıkardı. Gerçekten GLP-1 in uygulanmasının tip 2 diyabet tedavisinde oldukça etkili olduğu glisemik kontrolü, insulin duyarlılığını, β hücre performansını arttırdığı ve ilaveten kilo kaybına neden olduğunun saptanması üzerine ilave tedavi olarak incretinler önemli yere geldi. Daha öncede belirtildiği gibi GLP-1 DPP- IV ile süratle metabolize edildiği için klinikte kullanımı pratik değildir. Bunun yerine rezistan hormon analogları veya GLP-1 reseptör agonistleri geliştirilmiştir. Doğal GLP-1 in diyabet tedavisinde kullanımı pek çok klinik araştırmada denenmiştir. Mini pompa yoluyla devamlı infüzyon şeklinde verilip stabil plazma konsantrasyonları sağlanmış, bununla uygun glisemik hedeflere ulaşılmıştır. Ancak bu yöntem hem pahalı hem de pratik değildir. Ayrıca enfeksiyon riskiyle beraberdir. B nedenle incretin mimetikleri geliştirilmiş ve devreye girmiştir. İncretin mimetikleri yeni farmakolojik ajanlar olup multipl antihiperglisemik etkileri açısından endojen incretin hormonların etkilerini taklit ederler. Pek çok çeşitli incretin mimetik GLP-1 analoğu geliştirilmiştir. Bunlar DPP-IV degredasyonuna rezistandırlar. Ayrıca doğal olan Exendin-4 ün sentetik formu Exenatide de bir GLP-1 reseptör agonisti olarak geliştirilmiştir. Exendin-4 ve Exenatide Exendin-4 üzerinde en çok çalışılmış GLP-1 reseptör aktivatörüdür ve exenatide in doğal formudur. Exendin-4 orijinal olarak Heloderma Suspectum (Glia monster) isimli bir çöl kertenkelesinin tükürük salgısından izole edilmiştir (22). Exendin-4 memeli DPP-IV rezistandır ve plazma yarılanma ömrü GLP-1 den uzundur, exenatide ise bunun sentetik formudur. Exenatide ve GLP-1 benzer glukoregülatuar aktiviteler gösterirler, bunlar arasında glukozla indüklenen insulin sekresyonu artışı, glukoz bağlamlı uygunsuz yüksek olan glucagon sekresyonunun süpresyonu, gastrik boşalmanın yavaşlaması ve gıda tüketiminin azalması vardır. Ek olarak exenatide birinci faz insulin sekresyonunu düzeltir., β hücre proliferasyonunu uyarır ve öncül hücrelerden adacık neogenezisini çeşitli diyabet modellerinde in vitro ve in vivo uyarır (23,24). Tip 2 diyabetli metformin veya SU veya her ikisi ile tedavi edilen hastalara üç çift kör plasebo kontrollü faz 3 klinik çalışmasında exenatide 5 veya 10 μg sc ve günde iki doz olarak 30 hafta müddetle uygulanmıştır. HbA1c, açlık glukoz değerleri ve post prandial glukoz sıçramaları anlamlı şekilde azalmıştır. Ortalama HbA1c düşüşü bazale göre 10 μg alan grupta 0.9%, -0.81% olurken plasebo grupta +0.1% % olarak saptanmıştır. Ek olarak 10 μg exenatide alan grupta 30. hafta sonunda kiloda 2.8 kg ile 1.6kg azalma varken bu plasebo alanlarda 0.9 kg ile 0.3 kg da kalmıştır (25,26). Çok daha yeni bir çalışmada 82 hafta boyunca 10 μg exenatide uygulamasının HbA1c düzeylerinde bazale göre 1.1 ± 0.1% lik bir azalma hastaların %48 inde elde edilmiş ve hastalar HbA1c 7% değerlerine ulaşmışlardır. Aynı çalışmada hastalarda progresif bir kilo kaybı olmuş bazale göre ± 0.3 kg kilo kaybı saptanmıştır (27). Exenatide genelde iyi tolere edilir. Hafif veya orta derecede bulantı en sık yan etkidir. Tedavinin devamıyla azalır. Orta derecede hipoglisemi özellikle SU ile birlikte kullanılınca ortaya çıkar. Başka bir çalışmada exenatide in insulin glargine alternatif olup olamayacağı araştırılmıştır. Bu 26 haftalık randomize, açık uçlu çalışmada orta yaşlı, kilolu tip 2 diyabetli hastalara exenatide in glarginden zayıf bir etkisi gösterilememiştir. 26 haftada çalışmanın her iki kolunda da HbA1c ortalama 1.1% azalmıştır. Exenatide grubunda kilo ortalama 2.3 kg azalmışken glargine ile tedavi edilenlerde ortalama kg artmıştır. Total hipoglisemi hızı her iki kolda da farklı bulunmamış ancak exenatide grubunda nokturnal hipoglisemi insidansı fazlayken glargine de gün boyu hipoglisemi insidansı daha fazla bulunmuştur (28). Farmakolojik çalışmaların sonuçlarına göre exenatide uygulanması post prandial süreçte önerilmemektedir. Ağar renal yetmezliği (CrCl<30 ml/min) olanlarda veya son dönem böbrek hastalarında kullanılmamaktadır. Statinler, digoxin, ACE inhibitörleri ve anticoagulant (warfarin) kullanımında doz ayarlamasına gerek yoktur. Tip 2 Diyabette Tedavi Seçeneği Olarak Exenatide Exenatide kullanırken çeşitli faktörler göz ardı edilmemelidir. Eğer hastanız insulin veya metformin ve SU dışında OHA ajan kullanıyorsa? * Exenatide insulin yerine geçmez. İnsulini keserseniz exenatide başlangıçta hiperglisemiyi önleyemez. İnsulinle exenatide birlikte kullanılacak olursa hipoglisemi insidansı ve özellikleri henüz bilinmemektedir. Exenatide in α glukozidaz inhibitörleri, meglitinidler veya D fenilalanin deriveleri ile kullanımı da araştırılmamıştır. TZD ile kullanımı da henüz araştırma safhasındadır. * Hastanız SU alıyorsa? Hipoglisemi riski exenatide ile daha fazladır. * Hastalarınızı exenatide kullanımında bulantıya karşı uyarınız. Bulantı fazlaysa 10 μg x 2 /gün dozunu yarıya indiriniz. Anti emetikler yardımcı olabilir. Kullanım zamanını değiştirmek de yararlı olabilir. Yemekten bir saat önce uygulanması gibi * Hastanız diğer ilaçlar kullanıyor mu? Exenatide süratle gastrointestinal absorbsiyon gerektiren ilaçlarla dikkatli kullanılmalıdır. Mide boşalması geciktiği için bu tip ilaçların exenatide enjeksiyonundan bir saat önce alınması önerilmelidir. Eğer oral ilaçların yiyeceklerle alınması gerekiyorsa exenatide dozu başka öğünde veya ara öğünde yapılmalıdır.

4 5-9 Eylül 2007, Antalya Liraglutide Liraglutide potent bir uzun etkili GLP-1 analoğudur.doğal GLP-1 in amino asit yapısında 34 pozisyondaki arginin ile lizinin yer değiştirmesiyle ve 26 da ki lizin C16 acyl zincirinin glutamoyl spacer eklenmesiyle oluşur. Liraglutide sc olarak izotonik bir solusyon şeklinde enjekte edilir. Yavaş absorbe olur, maksimum konsantrasyona saatte ulaşır ve yarılanma ömrü saattir. Dolayısıyla günlük bir enjeksiyon şeklinde uygulanır (29). Liraglutide tip 2 diyabetli hastalarda glukoz bağlamlı insulin sekresyonunu arttır, glucagon sekresyonunu süprese eder aynı zamanda tek bir enjeksiyondan sonra bile gastrik boşalmayı azaltır. Liraglutidin deney hayvanlarındaki çeşitli diyabet modellerinde β hücre kütlesini arttırdığı gösterilmiştir (30). İnsanlarda faz II çalışmalarında tip 2 diyabetli hastalarda (diyet + monoterapi) günde bir defa yapılan liraglutide enjeksiyonun açlık plazma glukozunu düşürdüğü, β hücre fonksiyonunu düzelttiği ve vücut ağarlığını azalttığını gösterdi. Hipoglisemi riski çok düşük bulundu (31). Klinik Çalışmalar Günümüze kadar liraglutide ile > 800 bireyi kapsayan > 20 klinik çalışma tamamlanmıştır. Halen faz III çalışmaları devam etmektedir. Liraglutide Monoterapi Yeni tamamlanmış bir çalışmada (çift kör, paralel grup) liraglutide 65 tip 2 diyabetili hastaya 0.65, 1.25, 1.9 mg olarak 14 hafta verilmiştir ve liraglutide APG nu 0.65 mg ile 2.7 mmol, 1.25 mg ve 1.9 mg ile 3.4 mmol plaseboya göre düşürmüştür (31). Her üç dozda da pre ve post prandial glukoz değerlerini SMGK de düşürdüğü gözlemlenmiştir. Aynı çalışmada hastaların 50 % de HbA1c düzeyleri 1.7 % azalmış ve H ba1c düzeyleri < 7 % ulaşmıştır. Bu özellikle maksimum doz olan 1.25 ve 1.9 mg da belirgin olmuştur (31). En yüksek liraglutide dozu olan 1.9 mg ile vücut ağarlığı bazale göre kg azalmış bu plaseboda kg da kalmıştır. Aynı çalışmada sup grup olarak β hücre fonksiyonu incelenmiştir. Randomize edilen 39 hastanın 28 i çalışmayı tamamlamıştır. 14 haftalık tedavi periyodunda 0.65, 1.25, 1.9 mg ve plasebo kullanılmşıtır. Çalışmada insulin modifiye sık aralıklı örneklemelerle iv glukoz tolerans testi ve hiperglisemik arginin klamp kullanılmış ve sonuçta iki maksimum liraglutde dozunun β hücre sekretuar kapasitesini anlamlı şekilde arttırdığı gözlenmiştir. Birinci faz insulin sekresyonunda da 1.25 mg ile 124 % ve 1.9 mg ile 107 % artış saptanmıştır. İkinci faz insulin salımında istatistiksel anlamlı farklılık tespit edilmemiştir. Ek olarak sistolik KB da 3-7 mm Hg düşüş gözlenmiştir. Liraglutide Kombinasyon Tedavisi Liraglutide metformin ilavesi Nauck ve ark. tarafından incelenmiştir. Total 144 tip 2 diyabetli hasta 2-6 hafta metformin doz titrajına tabi tutulmuş ( 1g/gün) ve bunlar liraglutide monoterapi, liraglutide + metformin, metformin monoterapi ve metformine + glimepiride gruplarına, her grupta 36 hasta olmak üzere ayrılmış 5 haftalık tedavi süresince liraglutide 0.5 mg/gün olarak başlanıp haftada 0.5 mg arttırılmış ve APG > 6 Mm olduğunda doz 2 mg/gün kadar çıkılmıştır. Glimepiride 2 mg/gün ile başlanıp 4 mg/gün kadar çıkılmıştır. Takip eden 5 haftada HbA1c düzeylerinde metformin monoterapisi dışında 71 bütün gruplarda anlamlı düşüş sağlanmış ve bu kombinasyon 2.9 kg kilo kaybına neden olmuştur (32) Yan Etkiler Hipoglisemi GLP-1 tedavisinde hipoglisemi çok düşük risktir. Çünkü GLP-1 in insulinotropik etkisi çok sıkı glukoz bağlamlıdır. Aynı şekilde glucagon süpresyonuda yalnız hiperglisemik koşullarda olur, hipoglisemik durumda olmaz. Liraglutide ile de bu olasılık çok azdır. Major hipoglisemik epizod rapor edilmemiştir. Gastrointestinal Yan Etkiler En çok rapor edilen yan etki bulantıdır. Basamaklı yapılan doz ayarlamasıyla bu etki belirgin azalır. Genelde GIS yan etkileri ilk haftada olur. Tek bir olguda diare rapor edilmiştir (31). Exenatide ile yapılan tedavilere göre liraglutide APG ve HbA1c düzeylerini daha iyi kontrol ettiği iddia edilmektedir. Ancak şimdiye kadar exenatide ve liraglutidi kafa kafaya karşılaştıran çalışma yoktur. Liraglutidin exenatide avantajı günde tek doz enjekte edilmesidir. Ancak yine de enjeksiyon olması bu konuda ön yargılı olanlar için sorun olabilmektedir. Şimdiye kadar liraglutide tedavisine bağlı antikor oluşumu gösterilmemiştir (29). Liraglutide diyetin, oral anti diabetik monoterapilerin (metformin, TZD) yetersiz kaldığı dönemde veya hastalığın daha ilerleyen safhalarında nasıl etkili olduğunu irdeleyen faz III çalışmaları devam etmektedir (33). Diğer Agonistler Conjuchem Canada ürünü olan CJC-1131, GLP-1 molekülünün COOH terminaline D-Ala 8 ilavesiyle elde edilir. Enjeksiyon sonrası molekül covalent olarak albumin Lys 34 e bağlanır ve böylelikle albuminin yarılanma ömrüne ulaşır. CJC 1131 albumin konjugatı GLP-1 reseptörüne bağlanır ve c AMP aktive olur. Bu aktivasyon GLP-1 ile benzerdir. GLP-1 KO sıçanlarda CJC 1131 plazma glukozunu etkileyemezken normal sıçanlarda düşürür (34). db/db sıçanlarda CJC 1131 uygulanmasından bir hafta sonra da plazma glukoz düzeyleri düşük kalmıştır. Aynı zamanda pankreas m RNA düzeylerindeki β hücre proliferasyon belirleyicisidir, arttırmıştır (34). Gönüllü insanlarda yapılan çalışmalarda yarılanma ömrü 9-14 gün bulunmuştur Molekül teorik olarak çok enterasandır. Çok uzun yarılanma ömrünün olması ve haftalık doz olarak kullanılabilmesi avantajıdır. Firma tarafından antijenik olmadığı iddia edilmektedir. Ancak Conjuchem firması ve tarihli yayınlarında CJC klinik geliştirme çalışmalarını CJC devreye gireceği için durdurduğunu bildirdi (35). DPP-IV İnhibitörleri DPP-IV inhibitörleri pek çok biyoaktif peptidin bu arada GLP-1 in de degradasyonunu önler ve böylece etkisini uzatır (36). Vildagliptin (LAF 237 : Novartis) ve sitagliptin (MK-0431 Merck) faz III ve IV klinik çalışmaları tamamlanmıştır. Vildagliptin Glavus ve sitagliptin ise Januvia adı altında USA da FDA onayı almış ve yıl başında kullanıma girmiştir. Saxagliptin (BMS Bristol-Myers Squibb) klinik çalışmaları sürmektedir, sonuçlar henüz yayınlanmamıştır.

5 72 Vildagliptin Erken dönem tip 2 diyabetlilerde yapılan 4 haftalık faz II çalışmasında oral vildagliptinin endojen DPP-IV aktivitesini 12 saat süprese ettiği, post prandial ve açlık plazma glukoz konsantrasyonlarını düşürdüğü gösterildi (37). Ek olarak bazal ve post prandial GLP-1 konsantrasyonlarının plasebo tedavi edilen gruba göre arttığı tespit edildi. Bazal ve post prandial düzeylerinin azalmasına karşın insulin konsantrasyonlarında değişim saptanmadı (37). Bu kısa süreli çalışmada vücut ağarlığında azalma gözlenmedi. Nasofarenjit ve hafif baş ağrısı en önemli yan etki olarak rapor edildi. Hipoglisemi bildirilmedi. On iki haftalık randomize plasebo kontrollü faz II çalışmasında metformin alan tip 2 diyabetlilere vildagliptin ilave edildi. HbA1c plaseboya göre ± 0.1 % azaldı. Açlık ve post prandial plazma glukoz konsantrasyonları azaldı ancak plazma insulin konsantrasyonları değişmedi (38). Vildagliptin genelde iyi tolere edildi. En önemli yan etki hafif öksürük ve nasofaranjit idi. Çalışmanın 52 haftaya uzatılmasıyla HbA1c deki düşüş devam etti, metformin plasebo grubunda ise yükseldi. Her iki çalışma kolundaki fark 1.1 ± 0.2 % idi. Vücut ağalığında farklılık saptanmadı. Açlık glukoz ve insulin konsantrasyonları baz alınarak yapılan insulin direnci değerlendirmesinde fark bulunmadı. Çok yakın zaman önce yapılan çalışmada vildagliptin ve rosiglitazonun daha önce ilaç kullanmamış tip 2 diyabetlilerde 24 haftalık tedavi süresince etkinliği ve tolaribilitesi araştırıldı. Çift kör, randomize, aktif kontrollü, paralel grup ve multisenter çalışmada vildagliptin 100 mg/gün bölünmüş iki dozda (n=519) ve rosiglitazon 8 mg/gün (n=267) verildi. Vildagliptin ve rosiglitazon monoterapisi HbA1c yi aynı şekilde düşürdü. En belirgin düşüş 12 ve 16. haftalardaydı. Son noktada vildagliptin rosiglitazon kadar etkili bulundu. APG rosiglitazonda daha belirgin ( mmol/l) düştü, vildagliptindeyse düşüş 1.3 mmol/l idi. Vildagliptinde vücut ağalığı değişmedi ancak rosiglitazonda arttı. Vildagliptin rosiglitazona göre TG, total kolesterol, LDL kolesterolü daha etkili düşürdü, az miktarda HDL kolesterolde artış saptandı. Yan etki profili 61.4 vs 64.0 % Vildagligtin vs rosiglitazon olarak bildirildi. Her iki tedavi grubunda da hafif hipoglisemi (birer olguda) vardı. Ödem rosiglitazonda beklenen şekilde fazlaydı (4.1%) (39). Yine yakın geçmişte yapılan bir kombinasyon çalışmasında; TZD monoterapisi yetersiz olan tip 2 diyabetlilere vildagliptin ilavesinin glisemik kontrolü düzelttiği gösterildi. 24 haftalık, multisenter, çift kör, randomize, paralel grup çalışmada vildagliptin 50 veya 100 mg dozlarda, 45 mg/gün pioglitazon alanlara ilave edildi. HbA1c düzeylerinde plaseboya göre AMΔ ( the adjusted mean change) ± 0.1 % 50 mg ile ve 1.0 ± 0.1 % 100 mg ile saptandı. APG düzeylerinde vildagliptin ilavesi anlamlı düşüşe neden olmadı ancak PPG düzeylerinde ki düşüş anlamlı bulundu. Hafif hipoglisemi rapor edildi Sonuçta maksimum dozda pioglitazona vildagliptin ilavesi etkili bulundu, iyi tolere edildi, artan bir hipoglisemi riski saptanmadı (40). Benzer bir çalışmada da vildagliptin ve pioglitazon kombinasyon tedavisi monoterapi ile karşılaştırıldı. Bu çalışmada vildagliptin 100 mg ve pioglitazon 30 mg monoterapisi, vildagliptin + pioglitazon 100 / 30 mg/gün veya 50/15 mg/gün ile karşılaştırıldı. 24 haftalık tedavi sonunda HbA1c düzeyleri pioglitazon monoterapisi, 50/15 mg, 100/30 mg kombinasyon ve vildagliptin monoterapisi alanlarda : ± 0.1 %, ± 0.1 %, ± 0.1 % ve ± 0.1 % sırasıyla, bulundu. Benzer düşüşler APG da saptandı. Yan etki profili benzerdi. Önemsiz hipoglisemi bir vildagliptin monoterapide bir de yüksek doz kombinasyon tedavisinde saptandı. Sonuçta araştırma ilk seçenek olarak vildagliptin/pioglitazon kombinasyon tedavisinin tip 2 diyabetli hastalarda monoterapiye göre daha yararlı olduğu görüşünü ortaya koydu (41). Sitagliptin Sitagliptin ile yapılan bir çalışmada sitagliptin dozu 25 mg dan başlayarak 100 mg/gün kadar tek doz ve 50 mg/gün x 2 doz olarak uygulandı. On iki hafta sonunda HbA1c düzeylerinde anlamlı düşüş saptandı. Sitagliptin grubunda bir hipoglisemi bildirildi. Vücut ağarlığında ise değişim yoktu (42). Diğer bir çalışmada günde 2 doz 50 mg sitagliptin, glipizide ile tedavi edilenlere göre HbA1c de anlamlı düşüşlere neden olurken glipizide 1.1 kg kilo atışına neden oldu, sitagliptinde ise kilo değişmedi. Hipoglisemi her iki grupta da vardı ancak yüksek sıklıkta değildi (43). Çok yakın bir zaman önce sitagliptinin metformin ile yetersiz tedavi edilen tip 2 diyabetlilere ilavesinin glisemik kontrol ve β hücre fonksiyonuna etkileri araştırıldı. Çift kör, randomize, plasebo kontrollü, iki periyotlu crossover çalışmada 28 metformin ile tedavi edilen hastaya 50 mg x 2/gün sitagliptin eklendi ve plasebo ile karşılaştırıldı. Dört haftalık periyot sonunda 24 saat sık glisemik kontrol, fruktozamin düzeyleri ve β hücre C peptid rezervi standart öğün sonunda saptandı. Sonuçta 50 mg x 2/gün dozunda sitagliptinin devam eden metformin dozuna ilavesi 24 saat glisemik kontrolü ve β hücre fonksiyonunu düzelttiği ortaya kondu. Keza sitagliptin ilavesi fruktozamin düzeylerini anlamlı düşürdü. Sitagliptin iyi tolere edildi (44). Bir başka kombinasyon çalışmasında metformin ile yeterince glisemik kontrol sağlanamamış tip 2 diyabetlilere glipizide veya sitagliptin eklenmesinin randomize, çift kör olarak incelenmesidir metformin ile tedavi edilen (doz titrajı 1500 mg/gün) hasta randomize edildi. Bunların 588 ine 100 mg/gün sitagliptin veya 5 mg ile başlamak üzere 20 mg/güne kadar glipizide (n=584) ekleni ve 52 hafta takipleri yapıldı. Başlangıç değerlere göre HbA1c düzeylerinde benzer düşüşler oldu. Hipoglisemik epizodlar glipizide ile belirgin fazlaydı. Sitagliptin kilo kaybına ( kg) neden olurken glipizide kolunda +1.1 kg artış saptandı. Sitagliptin genelde iyi tolere edildi (45). Saxagliptin Saxagliptin (BMS , Bristol Myers Squibb) ile hnüz kimyasal ve farmakolojik çalışmalar devam etmektedir. Günümüz itibariyle tip 2 diyabette etkinliği ve güvenirliğini gösteren klinik çalışmalar mevcut değildir. Tip 2 Diyabette Tedavi Seçeneği Olarak DPP-IV İnhibitörleri * Eldeki uzun dönem çalışmaları DPP-IV inhibisyonunun zaman içinde etkili olarak arttığını göstermektedir. * Ancak iştah ve gıda tüketimini etkilemedikleri için belirgin kilo azalması yapmazlar. * Etkileri daha ziyade hafif ve orta şiddet de ki tip 2 diyabetlilerde iyidir. İleri tip 2 diyabetlilerde beklenti azalır. * DPP-IV inhibisyonunun tip 2 diyabetlilerde β hücre fonksiyonunu koruyucu etkileri konusunda uzun süreli ve çok sayıda klinik çalışmaya ihtiyaç vardır. * Önemli bir sınırlama DPP-IV ün genel etkili bir enzim olmasından kaynaklana bilir. DPP-IV, GLP-1 den başka pek

6 5-9 Eylül 2007, Antalya çok peptidi örneğin : nöropeptid Y, endomorfin, GH releasing hormon ve GLP-2 yi de degrade eder. Bunların parçalanmasının engellenmesi uzun dönemde hangi yan etkileri doğuracaktır? * Başka dikkat çekilmesi gereken nokta DPP-IV ün inhibisyonunun lenfositler üzerine olabilecek etkileridir. DPP- IV ün immün düzenleyici etkisi vardır. Lenfosit popülasyonunu özellikle C 26 ları etkiler. Uzun dönem DPP-IV inhibisyonunun kötü glisemik kontrole bağlı zaten immüniteleri düşük olan tip 2 diyabetlilerde ne gibi sonuçlar ortaya çıkarabileceği ise henüz açık değildir. Kaynaklar 1. Holst JJ et al. Role of incretin hormones in the regulation of insulin secretion in diabeteic and non-diabetic humans. Am J Physiol Endocrinol Metab 2004:287:E Holst JJ and Orskov C. The incretin approach for diabetes treatment. Diabetes 2004:53: Fehman HC et al. Cell and molecular biology of the incretin hormones: glucagon like peptide 1 and glucose dependent insulin releasing polypeptide. Endo Rev 1995: 16: Gautier JF et al. Biological actions of the incretins GIP and GLP-1 therapeutic perspectives with type 2 diabetes. Diabet and Metab 2005:31: Andersen DK et al. Oral glucose augmentation of insulin secretion : interactions of gastric inhibitory polypeptide with ambient glucose and insulinlevels. J Clin Invest 1978:49: Ebert R and Creutzfeldt W. Influence of gastric inhibitory polypeptide antiserum on glucose-induced insulin secretion in rats. Endocrinology 1982:11: Tseng CC et al. Postprandial stimulation of insulin release by glucose dependent insulinotropic polypeptide (GIP) : effect of a specific glucose dpendent insulinotropic polypeptide receptor antagonist in the rat. J Clin I nvest 1996:98: Miyawaki K et al. Glucose intolerance axis : a study in gastric inhibitory polypeptide knock-out mice. Proc Natl Acad Sci USA 1999:96: Yip RGC and Wolfe MM. GIP biology and fat metabolism. Life Sciences 2000:66: Nauck MA. Is GLP-1 an incretin hormone? Diabetologia 1999:42: Holst JJ. Therapy of the type 2 diabetes mellitus based onthe actions of glucagon-like peptide 1. Diabetes Metab Res Rev 2002:18: Creutzfeldt WO et al. Glucagonostic reduction of fasting hyperglycaemia by exogenous glucagon-like peptide 1 (7-36) amide in type 1 diabetic patients. Diabetes Care 1996 :19: van Dijk and Thiele TE. Glucagon-like peptide-1 (7-36) amide : a central regulator of satiety, interoceptive stress. Neuropeptides 1999:33: Flint A and et al. Glucagon-like peptide 1 promotes satiety and supresses energy intakes in humans. J Clin Invest 1998:101: Zender M et al. Effect of 6-week course of glucagon-like peptide 1 on glycemic control, insulin sensitivity and beta-cell function in type 2 diabetes. Lancet 2002:359: Kraup T. Immunoreactive gastric inhibitory polypeptide. Endo Rev 1988:9: Toft-Nielsen MB et al. Determinants of the impaired secretion of glucagon-like peptide 1 in type 2 diabetic patients. J Clin Endo Metab 2001:86: Vaag AA et al. Gut incretin in identical twins discordant for non-insulin dependent diabetes mellitus (NIDDM) : evidence for decreased glucagonlike peptide 1 secretion during oral glucose ingestion in NIDDM twins. Eur J Endocrinol 1996:135: Vilsboll T et al. Similar elimination rates of glucagon-like peptide 1 in obese type 2 diabetic patients and healty subjects. J Clin Endo Metab 2003:88: Nauck MA et al. Preserved incretin activity of glucagon-like peptide 1 (7-36) amide but not gastric inhibitory polypeptide in patients type 2 diabetes mellitus. J Clin Invest 1993:91: Vilsboll T et al. Defective amplification of the late phase insulin response to glucose by GIP in obese type II patients. Diabetologia 2002:45: Kjens LL et al. The influence of GLP-1 on glucose stimulated insulin secretion effects on beta-cell sensitivity in type 2 and non-diabetic subjects. Diabetes 2003:52: Gedulin RR et al. Exenatide (exendin-4) improves insulin sensitivity and beta-cell mass in insulin resistant obese fa/fa Zucker rats independent of glyceamia and body weight. Endocrinology 2005:146: Edwards CM et al. Exendin-4 reducesfasting and postprandial glucose and decreases energy intake in healty volunteers. Am J Physiol Endocrnol Metab 2001:281:E Buse JB et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004:27: De Fronzo RA et al. Effects of exenatide (exendin-4) on glycemic control and weight over 30 weeks in metformin treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2005:28: Blonde L et al. Interm analysis of the effectes of exenatide treatment on A1c, weight and cardiovascular risk factors over 82 weeks in overweight patients with type 2 diabetes. Diabet Obes Metab 2006:8: Heine RJ et al. Exenatide versus insulin glargine in patients with suboptimally controlled type 2 diabetes. Ann Intern Med 2005:143: Vilsboll T. Liraglutide: a once-daily GLP-1 analogue for the treatment of type 2 diabetes mellitus. Expert Opin Invest Drugs 2007:16 (2) Sturis J et al. GLP-1 derivative liraglutide in rats with beta-cell deficiencies: influence of metabolic.state on beta-cell mass dynamics. Br J Pharmacol 2003:140: Vilsboll T et al. Liraglutide significantly improves glycemic control and lowers body weight without risk of either major or minor hypoglycemic episodes in subjects with type 2 diabetes. Diabetes 2006:A Nauck MA et al. Five weeks treatment with the GLP-1 analogue liraglutide improvesglycemic control and lowers body weight in subjects with type 2 diabetes. Exp Clin Endocrinol Diabetes 2006:114: LEAD (Liraglutide Effect and Action in Diabetes) programme. http// www clinicaltrials.gov/ct/search;jsessinoid=94dd11dda9ea798dfe OAD9F8?term=Liraglutide 34. Kim JG et al. Development and characterization of a glucagon-like peptide 1-albumin conjugate : the to activate the glucagon-like peptide 1 receptor in vivo. Diabetes 2003:52: Hinnen H et al. Incretin mimetics and DPP-IV inhibitors : new paradigm for the treatment of type 2 diabetes. JABPM 2006:19: Weber AE. Dipeptidyl peptidase IV inhibitors for the treatment of diabetes. J Med Chem 2004:47: Ahren B et al. Inhibition of DPP-IV reduces glycemia, sustains insulin levels and reduces glucagon levels in type 2 diabetes. J Clin Endo Metab 2004:89: Ahren B et al. Twelve and 52 week efficacy of the DPP-IV inhibitor LAF237 in metformin-treated patients with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004:27: Rosenstock J et al. Comprasion of vildagliptin and rosiglitazone monotherapy in patients with type 2 diabetes : A 24 week, double blind, randomized trial. Diabetes Care 2007:30: Garber AJ et al. Vildagliptin in combination with pioglitazone improves glycemic control in patients with t type 2 diabetes failing thiazolidinedione monotherapy : a randomized, placebo controlled study. Diab Obesity and Metab 2007:9: Rosenstock J et al. Efficacy and tolerability of initial combination therapy with vildagliptin and pioglitazone compared with component monotherapy in patients with type 2 diabetes. Diab Obesity and Metab 2007:9: Hanefeld M et al. Effect of MK-0431, a DPP-IV inhibitor, on glycemic control after 12 weeks in patients with type 2 diabetes. Diabetologia 2005:48 (Suppl 1) A Scott R et al. Twelve week efficacy and tolerability of MK-0431, a DPP- IV inhibitor, in the treatment of type 2 diabetes. Diabetologia 2005:48 (Suppl 1) A Brazg R et al. Effect of adding sitagliptin, a DPP-IV inhibitor, to metformin on 24-h glycemic control and beta-cell function in patients with type 2 diabetes. Diabet Obes and Metab 2007:9: Nauck MA et al. Efficacy and safety of the dipeptidyl peptidase-4 inhibitor, sitagliptin, compared with the sulfonylurea, glipizide, in patients with type 2 diabetes inadequately controlled on metformin alone : a randomized, double blind, non-inferiority trial. Diabet Obes and Metab 2007:9: