Diyabet Patogenezinde Antibiyotikler Prodiyabetik mi?

Transkript

1 Diyabet Patogenezinde Antibiyotikler Prodiyabetik mi? Doç. Dr. Cavit ÇULHA 52.Ulusal Diyabet Kongresi Antalya

2 2

3 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi Vakalar ve metodlar Çalışma planı Ayaktan yaygın olarak kullanılan 7 antibiyotik grubundan (penisillin, sefalosporin, makrolidler, tetrasiklin, sulfonamidler, kinolonlar ve imidazol) birine, indeks tarihinden 1 yıl öncesinden daha fazla sürede herhangi bir maruziyet Antibiyotik sınıflarının her biri için antibiyotik programlarının (0,1, 2-5 ve >5 seyir) sayısının diyabet riskine etkisi değerlendirildi 3 Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

4 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi İstatistiki analiz ORs ve %95 CI Her bir antibiyotik sınıfı için antibiyotik seyirlerinin sayısı ve diyabet riski arasındaki birliktelik Çalışma populasyonu diyabetik vaka ve kontrol (Tablo 1 ) Beklendiği gibi, diyabetik hastalar yüksek VKİ, hiperlipidemi ve KAH (MS un bileşenleri) için yüksek riske sahiplerdi Ek olarak vakalar tanı öncesi infeksiyonların yüksek oranına sahiplerdi, özellikle üriner sistem (%19.3 vs. %15.1) ve cilt infeksiyonları (%17.8 vs. %12.4) nın, Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6): Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

5 Tablo 1 Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015;172 (6):

6 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi Multivariate analizde, tanı tarihinden önce 1 yıldan daha fazla zamanda tek bir antibiyotik reçetesi, tüm antibiyotik gruplarında daha yüksek diyabet riskiyle birlikte değildi, 2-5 antibiyotik programıyla tedavi, diyabet riskinde artışla birlikteydi, penisillin, sefalosporin, makrolidler ve kinolonlar için düzeltilmiş OR penisillin için 1.08 (%95 CI ) den kinolonlar için 1.15 (%95 CI ) Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

7 7

8 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi Tartışma: Bu büyük populasyon-bazlı çalışmada geçmişteki antibiyotik maruziyeti ve diyabet riski arasında birliktelik gösterildi, bu birliktelik reçetelenen antibiotik programlarının artan sayısı ile daha derindi Düzeltilmiş analiz, sadece penisillin, sefalosporin, makrolidler ve kinolonlar ın 1 programından daha fazlasına maruziyet sonrası risk artışı gösterdi ve Tip 1 diyabetliler için riskte değişiklik yoktu Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

9 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi OR, kinolonların 2-5 programı için 1.15 (%95 CI , p<0.0001) ve 5 programdan fazlası için 1.37 (%95 CI , p<0.0001) e ulaştı, Anti-viral veya anti-fungal medikasyonlara maruziyetle risk artışı yoktu Çalışma 1 milyondan fazla olguyu kapsadı, hasta, 18 yıla kadar takipli diyabetiklerdi Sadece takip başlangıcından sonra 6 aydan daha fazladır tanılı bireyler vaka olarak seçildi Katılanların %40 ı çalışma süresince en az 1 antibiyotik reçetesine sahipti IR nın prediyabet durumu infeksiyon riskini ve antibiyotik kullanımını artırdı Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

10 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi Tip 1 diyabetle diyabet riski birlikteliğinin yokluğu, hastalığın farklı otoimmün patogenezi ile açıklanabilir (muhtemelen viral sebepli) Ayrıca; obezite, statinlerle tedavi edilen hiperlipidemi, tanıda veya daha önce son glukoz seviyesi ve KAH için düzeltme yapıldı. Bu paramatreler diyabetle olduğu kadar mikrobiotada değişikliklerle de birliktedir ve olası karışıklığa yardımcı olur Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

11 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi Çalışma çeşitli kısıtlamalara sahip, VKİ, hakkında bilgi çalışma populasyonunun % 40 ı için eksikti, VKİ eksik olanları ayrı bir grup olarak incelemişler ve sonuçlarda değişiklik gözlenmemiş, Obezite, diyabet ve MS için bilinen risk faktörüdür ve çalışmada katılanların obez % si takriben % 22 idi, Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

12 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi Analiz, Tip 1 ve Tip 2 diyabetli tüm hastalarda yapıldı, Bu gözlemsel çalışma, vakaların ve kontrollerin mikrobiota kompozisyonu ile ilgili bilgi içermedi, Fakat, mikrobiotada değişiklikler obeziteden IR ve diyabet e kadar patolojilerin tümü için insanlarda daha önceden gösterildiğinden ve erken çalışmalar obezite için bir risk faktörü olarak antibiyotik maruziyetini gösterdiğinden, sonuçlar şu olası hipotezi destekleyebilir: Tekrarlanan antibiyotik maruziyetine sekonder gut mikrobiotasında değişiklik diyabet riskini artırır Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

13 diyabet riski üzerine geçmişteki antibiyotik kullanımının etkisi Yaşamın ilk yılında infantlarda antibiyotik tedavisinin, sonraki yaşamda overweight ve santral obezitenin artan riskiyle birlikte olduğunu insanlardaki son çalışmalar göstermiştir, Mikrobiotada değişikliğin IR ve diyabetin bir sebebi veya sonucu olup olmadığı açık değildir Obezite ve diyabet fenotipine sebep olmak için belirli bakteriler gereklidir ve düşük doz antibiyotikler gerekli pro-diabetes mikrobiota yı artırabilirler, Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

14 antibiyotiklerin kullanımı ve tip 2 diyabet riski Popülasyon bazlı bir vaka kontrol çalışması Antibiyotik kullanımının tip 2 diyabet (T2DM) gelişim riskini etkileyip etkilemeyeceği ve etkinin antibiyotiklerin spesifik tiplerine atfedilip atfedilmeyeceği araştırıldı Danimarka (nüfus 5.6 milyon), Ocak 2000-Aralık 2012 Dar spektrumlu ve bakterisidal antibiyotiklerle OR 1.55 ve 1.48, sırasıyla) (geniş spektrumlu ve bakteriostatik antibiyotiklerle karşılaştırmada - OR 1.31 ve 1.39, sırasıyla) Tanı sonrası kadar, T2DM in tanısından 15 yıl öncesine kadar T2DM li hastalarda antibiyotiklerin kullanımında artış Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:

15 antibiyotiklerin kullanımı ve tip 2 diyabet riski Gözlemsel çalışmalarda antibiyotiklere maruz kalış obezite gelişimi ile ilişkilendirilmiştir Spesifik antibiyotikler T2DM li hastalarda glukoz homeostazis bozuklukları ile ilişkilendirilmiştir vaka ve kontrol, ort yaş: 62 T2DM li hastalara ort 0.8 antibiyotik reçetesi/yıl kontroller ort 0.5 antibiyotik reçetesi/yıl Herhangi bir antibiyotik için 2-4 reçete yazılışı, 0-1 reçete yazılışı ile karşılaştırıldığında T2DM için düzeltilmiş OR: 1.21 (%95 CI ) Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:

16 Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015;100:

17 antibiyotiklerin kullanımı ve tip 2 diyabet riski Tüm antibiyotik tipleri için, antibiyotiklere ve T2DM a maruz olma arasında bir doz cevap ilişkisi vardı; geniş spektrumlu ve bakteriostatik tiplerle karşılaştırmada, dar spektrumlu ve bakterisidal antibiyotikler için daha güçlü bir ilişki (Tablo 2) (daha yüksek OR değerleri) bulundu T2DM için OR, antibiyotiklere maruz olmakla lineer biçimde arttı. Antibiyotiklere maruziyet, T2DM indeks tarihinden 15 yıl öncesine kadar gözlendi ve OR, indeks tarihinden 15 yıl önce 1.20 iken, indeks tarihinden önceki yılda 1.35 e arttı Tartışma: antibiyotiklere maruziyetin artışıyla T2DM riski için OR artışı bulundu. Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:

18 antibiyotiklerin kullanımı ve tip 2 diyabet riski Danimarka da T2DM lu hastaların en az % 40 ına tanı konulamamaktadır, tanı öncesi bu hastalar yetersiz glukoz toleransı na, prediyabet veya birkaç yıldır henüz tanı konmamış T2DM e sahip olabilirler Danimarka lı T2DM li hastaların yak %26 sı tanıyı takiben ilk yılda glukoz düşürücü ajan almadı, bu hastalar ancak ilgili bir reçete yazıldığında çalışmaya girebildiler, indeks tarih tanı zamanına göre yalancı gecikmiş olabilir T2DM, belirli infeksiyonlar için risk faktörüdür, obez hastalarda da infeksiyonlara hassasiyet artışı tesbit edilmiştir. Obezite prevalansı T2DM li ve prediyabetli hastalarda artar, indeks tarihinden en az 6 ay öncesine kadar olan tüm antibiyotik reçeteleri çalışmaya alınmadı Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:

19 antibiyotiklerin kullanımı ve tip 2 diyabet riski 1. Yorum: T2DM li hastalar, T2DM tanısı almadan bir çok yıllar öncesinden infeksiyon geliştirmeye daha fazla eğilimlidirler ve bu nedenle antibiyotikler için artmış talebe sahiplerdir, 2. Yorum: Antibiyotikler T2DM riskini artırır Boursi ve ark; T2DM li olgularda, kontrollerle karşılaştırmada üriner sistem infeksiyonları, cilt infeksiyonları ve solunum sistemi infeksiyonlarının insidansının daha yüksek olduğunu bildirdiler, Kontrolsüz diyabetli hastalarda, infeksiyonların daha yüksek riski daha önceden bildirilmişti Ayrıca, sıklıkla diyabet gelişimine öncelik eden, obezitenin infeksiyon riskini artırdığı ileri sürülmektedir. Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:

20 antibiyotiklerin kullanımı ve tip 2 diyabet riski Etyolojik olarak, duysal periferik nöropati, vasküler yetersizlik ve otonom nöropati gibi T2DM komplikasyonlarının tümü infeksiyona hassasiyeti artırabilir ve hipergliseminin immün fonksiyonu yetersizleştirdiği ileri sürülmektedir Bu çalışmaların çok büyük kısmında, kullanılan antibiyotik tipinden bağımsız, antibiyotiklerin adipozite ve kilo kazancında artış a neden oldukları gösterilmiştir Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:

21 antibiyotiklerin kullanımı ve tip 2 diyabet riski Sonuç: Antibiyotik kullanımı T2DM riskini artırabilir. Bulgular henüz tanı konmamış diyabetli hastalarda, infeksiyonların artan riskinden dolayı, antibiyotiklere artmış talebi de sunabilir Bununla birlikte antibiyotiklere maruziyetin diyabet riskini artırdığı olasılığı dışlanamayabilir ve girişimsel çalışmalarla ayrıca araştırılmalıdır Antibiyotiklerin, lipid ve glukoz metabolizması ve VA kazancı üzerine uzun süreli etkileriyle ilgili yeni çalışmalar yapılmalı, Yaygın olarak kullanılmaları ve T2DM riski için en yüksek OR göstermeleri sebebiyle dar spektrumlu penisilinler özellikle araştırılmalıdır Mikkelsen KH, et al. J Clin Endocrinol Metab 2015; 100:

22 Mikrobiota İnsan % 10 insan ve % 90 mikrobial hücrelerin birleşiminden oluşan bir superorganizmadır Bakteriler, virüsler ve bazı tek hücreli ökaryodların oluşturduğu mikroorganizmaların bir arada toplanması ile mikrobiota meydana gelir Distal gutta yaşayan trilyonlarca mikroorganizma (1.5 kg ağırlığında) ya mikrobial bir organ olarak bakılabilir Grice EA, et al. Annu Rev Genomic Hum Genet, 2012:13: Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172:

23 Mikrobiota Erişkin insan barsağının 1000 türden fazla, bakteri ihtiva ettiği En önemli kısmını Bacteroides (gr -) ve Firmicutes (gr +) diğerleri Proteobacteria, Actinobacteria oluşturmakta Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172:

24 Mikrobiota Sağlıklı insanların gastrointestinal mikrobiotaları, obez veya diyabetik olgularınkinden farklıdır T2DM liler Clostridium türleri (SCFA, butirat üretir) nde azalma, Lactobasillus türlerinde artış gösterirler Clostridium açlık glukozuyla negatif Lactobasillus açlık glukozuyla pozitif korele Moreno Indias I, et al. Frontiers in Microbiology 2014; 5:1 Delzenne NM, et al. Diabetologia 2015; 58: Çin den bir çalışma; NGT/prediyabetik/T2DM lileri karşılaştırmışlar, prediyabetik ve T2DM lilerde Betaproteobacteria da artış Barlow GM, et al. Nutr Clin Pract 2015; 30:

25 Mikrobiota Obezite ve T2DM e genetik hassasiyet ve yaşam stili değişikliklerinin kombinasyonuyla sebep olunduğu bilinmekle birlikte, son zamanlarda intestinal mikrobiotanın rolü üzerinde durulmaktadır Gut mikrobiotanın disbiyotik durumuna konak metabolizması ile etkileşen ve obezite, diyabet gibi patolojik durumlarda bir role sahip çevresel bir faktör olarak bakılmaktadır Bull MJ, et al. Integtative Medicine 2014; 13: Gut mikrobiotanın kompozisyon ve fonksiyonunda bozulmalar obezite, IR ve T2DM gibi metabolik bozukluklarla ilişkilendirilmiştir Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172: Harstra AV, et al. Diabetes Care 2015; 38:

26 Obezite ve metabolik disfonksiyonda intestinal mikrobiota Tilg H, et al. Curr Opin Pediatr 2015; 27:

27 Mikrobiota İnsanlarda erken çalışmalar ve mice çalışmaları, insan gut unda Firmicutes ve Bacteroidetes arasındaki değişmiş oranın obezite ve glukoz metabolizması yetersizliğiyle birlikte olduğunu göstermiştir Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172: Bacteroidetes / Firmicutes, kilo kazancı, obezite ve T2DM ile birliktedir Rajpal DK, et al. PLOS ONE 2015, DOI: Harstra AV, et al. Diabetes Care 2015; 38: Prevotella, Bifidobacterium Çelebi G, ve ark. Güncel Gastroenteroloji 2013; 17/2:

28 IR / T2DM gelişimi ile birlikte olabilen intestinal bakteri tipleri Harstra AV, et al. Diabetes Care 2015; 38:

29 Mikrobiota Gut mikrobiota patojenlere karşı korur, maturasyona yardım eder ve immün sistemi sürekli eğitir İntestinal hormon sekresyonunun regülasyonu ve gastrointestinal sinir aktivitesi için de bir rol oynar K vit, folat ve B12 vit içeren çeşitli vitaminleri sentez eder Sindirilemeyen KH ların fermentasyonuyla kısa zincirli yağ asitleri (SCFA) ni üretirler Gastrointestinal mikrobiota, obezite ve T2DM gibi metabolik hastalıklar için terapötik bir hedef olarak ileri sürülmektedir Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172:

30 Mikrobiota Gut mikrobiotanın kompozisyon ve fonksiyonu çeşitli faktörlerden etkilenir (diyet, fizik aktivite, antibiyotikler, metformin ve diğer medikasyonlar, yaş, diğer faktörler ) Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172: Antibiyotiklerin sebep olduğu gut mikrobiotada tekrarlanan bir değişiklik, intestinal defansı değiştirerek metabolik bozukluklara yol açabilir Burcelin R, et al. Nature Review / Endocrinology 2015; 11 Gut mikrobiota; antibiyotiklerin, prebiotiklerin veya probiotiklerin verilmesiyle, veya fekal transplantasyonla değiştirilebilir Druart C, et al. Adv Nutr 2014, Supplement;5: 624S-633S 30

31 Gut mikrobiota ve çevresi Allin KH et al. Eur J Endocrinol, 2015; 172: R167-R177 31

32 Antibiyotikler / diyabet Yaşamda erken olarak tedavi uygulanması, gut mikrobiotasını bozan ve ilerdeki metabolik hastalıklara zemin hazırlayan en önemli etken gibi görünmektedir Oral antibiyotiklere erken maruziyet (< 6 ay) çocuklarda (erkek) overweight riski ile birlikte iken, overweight annelerin çocuklarında (kız) erken yaşamda antibiyotiklere maruziyet, çocuklukta overweight riskinin azalması ile ilişkili bulunmuştur Vaginal doğurulan çocuklarla, CS la doğurulan çocukların mikrobial kompozisyonlarında farklılıklar bildirilmiş Erken çevresel faktörler: Doğum modeli (vajinal veya sezaryen) ve infanside antibiyotiklerin (özellikle geniş spektrumlu) verilmesi, intestinal mikrobiota bozukluğu ile çocukluk çağı obezitesine yol açabilir Gebelik öncesi VKİ Sosyoekonomik durum, sigara içimi, emzirme Ajslev TA, et al. International Journal of Obesity 2011; 35: Tilg H, et al. Curr Opin Pediatr 2015; 27:

33 Mikrobiota /doğum CS la doğurulan çocuklarda Bifidobacteria Clostridium difficile (obezojenik mikrobiota) bildirilmiş Vaginal doğumla maternal mikrobiotanın inokülasyonu, erkek çocuklarda çocukluk çağı overweight i için özellikle koruyucu olabilir Vaginal doğumla annenin obezojenik gut mikrobiotası bebeğe geçirilebilir Ajslev TA, et al. International Journal of Obesity 2011; 35:

34 Mikrobiota / doğum Fötüs sterildir, Doğumda, yeni doğan derhal, anne ve ortamdan gelen bakterilerle kolonizedir Bu başlangıç kolonizasyonunun birkaç yılı içinde erişkin biçimi mikrobiota başarılır Yaşam süresince dış olaylar (diyet değişiklikleri, bakterial infeksiyonlar, mikrobiotayı module edici ajanlar (antibiyotikler) in kullanımı mikrobiotayı etkiler Sürekli dış uyarılara rağmen, insan gut mikrobiotasının kompozisyonu, zamanla sabit kalır Yaşamın ilk ayında antibiyotiklerin kullanımıyla Bifidobacteria ve B. Fragilis grubu, Kootte RS, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14: Ajslev TA, et al. International Journal of Obesity 2011; 35:

35 Mikrobiota / diyet Diyet, gut mikrobiotanın kompozisyonunu belirleyebilen multipl faktörlerden biridir, bir diyet değişikliği sonrası mikrobiotada değişiklikler kısa bir zaman içinde (1, max 3-4 günde) oluşur Diyet, vücudun yiyecekten enerji kullanımını etkilemek için mikrobiota kompozisyonunu değiştirebilir Hayvan proteini ve hayvan yağından yüksek diyetler Bacteroides bolluğuyla birlikteyken, Prevotella KH dan yüksek diyetlerle birliktedir Kootte RS, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14: Boursi B, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172 (6):

36 Mikrobiota Dekatlar boyunca antibiyotiklerin sub-terapötik dozları çiftçilikte çiftlik hayvanlarının büyümesini ilerletmek için kullanılmıştır ve mice lara düşük doz antibiyotik verilmesi, gut mikrobiotanın konfigurasyon değişikliği ve yağ kitlesi artışı ile sonuçlanmıştır Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172: Antibiyotiklerin bu bilinen büyümeyi ilerletici etkisinin, insanlarda gözlenen obezite epidemisine bir katkıda bulunucu olarak düşünülmesi gerektiği ileri sürülmüştür Ajslev TA, et al. International Journal of Obesity 2011; 35:

37 Mikrobiota / LPS İntestinal mikrobiotanın polisakkarid ve oligosakkaridlerin metabolizmasında ve SCFA nin üretiminde de rolü vardır Çelebi G, et al. Güncel Gastroenteroloji 2013; 17/2: Danimarka dan bir çalışma T2DM li hastalarda Proteobacteria seviyeleri, Çin li T2DM lilerde ise E. Coli Bu gram negatif bakteriler, hem T2DM ve hemde obezitenin özelliği olan subklinik inflamasyonu tetikleyen lipopolisakkarid (LPS) leri üretebilirler. Gram negatif bakterilerin aşırı çoğalmasıyla, gram (-) bakterilerin dış membranlarından derive bakteriel LPS lerin dolaşımda artması, proinflamatuar sitokinlerin sekresyonunu ilerleterek, subklinik inflamasyon (insülin rezistansı) la, metabolik endotoksemiye sebep olurlar. Artmış endotoksemi gut permeabilitesinde artışla birliktedir. Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172: Han JL, et al. World J Gastroenterol 2014; 20(47):

38 Mikrobiota / SCFAs Gut mikrobiotası, SCFAs üretimiyle glukoz ve enerji metabolizmasını da etkiler, SCFA olan butirat, acetat ve propionat, kolonik gut bakterileri tarafından kompleks polisakkaridlerin fermentasyonuyla üretilir ve dolaşıma girer, Gut epitelinin enerji kaynağı butirat, insülin hassasiyeti ve enerji dengesi üzerine yararlıdır, Butirat ın kolonda L hücrelerinden GLP-1 ve PYY sekresyonunu artırdığı ve konak tarafından besin uptake i için intestinal geçiş zamanını geciktirdiği gösterilmiştir Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172:

39 Mikroplar ve konak metabolizması Allin KH et al. Eur J Endocrinol 2015; 172: R167-R177 39

40 Mikrobiota / SCFAs SCFA lerin kesin etki mekanizması açık değildir, SCFA, immün hücrelerde GPR43 sinyaliyle inflamasyon gelişimini baskılar İlginç olarak, son zamanlarda butirat ve propionat ın intestinal glukoneogenezi aktive ettiği gösterilmiştir, böylece SCFA lar, intestinal glukoneogenezin düzenlenmesi yolu ile konak glukoz metabolizmasını etkileyebilirler Butirat üreten bakteriler ve fekal butirat konsantrasyonları, KH miktarının azaltıldığı diyetlerle düşer Patofizyolojik durumlarda butirat metabolizmayı yararlı olarak etkileyebilir Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015;172:

41 İnce ve kalın barsağın mikrobial dansite ile ilgili farklı fonksiyonları Hartsra AV, et al. Diabetes Care 2015;38:

42 Antibiyotikler / mikrobiota Antibiyotikler, normal olarak, insan vücudunda spesifik olarak belirli bakteri tiplerine hedeflenmeden, bakteriyel bir kolonizasyonu kaldırmak veya önlemek için önerilirler Bir yan etki olarak, antibiyotikler verildikten 2 yıl sonrasına kadar gut mikrobiotanın kompozisyonunu etkileyebilirler Antibiyotik kullanımından sonra, intestinal bakterilerin azalması, çeşitli bakteri-sebepli metabolik yolaklarda değişikliklere sebep olur Kootte RS, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14:

43 Antibiyotikler / mikrobiota Gut mikrobiota kompozisyonunda antibiyotiksebepli değişiklikler için iki mekanizma ileri sürülmektedir Birincisi, düşük - grade inflamasyonda azalma, TNF-α ve LPS insülin duyarlılığı ile (-) korele, antibiyotikler LPS seviyelerini düşürür, Glukoz intoleransı, VA artışı ve yağ kitlesi gelişimi azalır, İkinci olası mekanizma; antibiyotikler SCFA seviyelerini direkt olarak etkiler Kootte RS, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14:

44 metformin / mikrobiota Metformin in mouse metabolizmasını etkilediği ve A. muciniphyla konsantrasyonunu artırdığı gösterilmiştir A. muciniphyla nın verilmesi metabolik fonksiyonlar üzerine yararlı etkilere sahipti Bu çalışma, metformin gibi ilaçların etkilerini en azından kısmen gut mikrobiotanın modulasyonu yoluyla ortaya çıkarabildiklerini göstermektedir Tilg H, et al. Gut 2014; 63:

45 Gut mikrobota üzerine HFD ve metformin in etkisi Hur KY, et al. dmj 2015;39:

46 Antibiyotikler / obezite Erken çocuklukta antibiyotiklere maruziyet, geç çocuklukta overweight riskini artırır, NA lı annelerden doğan ve yaşamın ilk 6 ayında antibiyotik alan çocuklar, NA lı annelerden doğan ve antibiyotik almayan çocuklarla karşılaştırıldığında; 7 yaşta overweight riski 1.5 kat arttığı Bir başka çalışmada da 6 aylıktan önce antibiyotik alanlarda, obezite riskinin 38 aylıkta 1.2 kat arttığı Overweight annelerden doğan, fakat antibiyotik almayan çocuklarda overweight riskinin 2 kat arttığı bildirilmiştir Kootte RS, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism 2012; 14: Allin KH, et al. Eur J Endocrinol 2015; 172: Ajslev TA, et al. International Journal of Obesity 2011; 35:

47 SONUÇ İntestinal mikrobiota, VA nı, safra asit metabolizmasını, proinflamatuar aktiviteyi ve IR ını, ve gut hormonlarının modulasyonunu etkileyerek T2DM un patogenezinde önemli bir rol oynayabilir Hastalık başlamadan önce, değişmiş mikrobiomun gösterildiği prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. İnsanlarda gelecekteki çalışmalar, Tekrarlanan antibiyotik maruziyeti ile sebep olunan mikrobiotada değişiklikler Farklı yaş gruplarında antibiyotik maruziyetinin etkileri Mikrobiota nın etkilediği genetik yolaklar ve Diyabetik hastalarda antibiyotik verilmesinin glisemik kontrole etkileri üzerine odaklanmalıdır. 47

48 Antibiyotik / diyabet St George s University of London Prof Jodi Lindsay We don t know which is the chicken and which is the egg 48

49 Sağlıklı mikrobiotalı günler dileğiyle 49