MR PERFÜZYON VE MR SPEKTROSKOPİNİN YERİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.RADYOLOJİ KLİNİĞİ Şef. Doç. Dr. MUZAFFER BAŞAK İNTRAKRANİAL TÜMÖRLERİN EVRELEMESİNDE MR PERFÜZYON VE MR SPEKTROSKOPİNİN YERİ Radyoloji Uzmanlık Tezi Dr.Şehire ŞAHİNOĞLU İSTANBUL-2008

2 İÇİNDEKİLER Sayfa No I. TEŞEKKÜR II II. GİRİŞ 1 III. GENEL BİLGİLER BEYİN TÜMÖRLERİNİN KLASİFİKASYONU VE 3 EVRELENDİRİLMESİ PERFÜZYON MR TEMEL PRENSİPLERİ VE TEKNİĞİ 9 MR SPEKTROSKOPİNİN TEMEL PRENSİPLERİ VE TEKNİĞİ 15 IV. MATERYAL METOD 22 V. BULGULAR 24 VI. TARTIŞMA 27 VII. SONUÇ 37 VIII. KAYNAKLAR 38 I

3 TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerini paylaşan, yol gösterici olup hoşgörülerini esirgemeyen 1. Radyoloji Klinik şefimiz Doç. Dr Muzaffer Başak, 2. Radyoloji Klinik şefimiz Rad. Dr. Zeki Karpat ve şef yardımcımız Rad. Dr. Ayhan Üçgül e, İlgi ve desteğini yanımda hissettiğim, hoşgörüsü ve sabrı dolayısıyla tez danışmanım Rad. Dr. Ender Uysal a, istatistik bilgilerini ve her konuda fikirlerini esirgemeyen Rad.Dr. Ş. Mehmet Ertürk e, Mesleki bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen sayın uzmanlarıma, birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum değerli asistan arkadaşlarıma, kliniğimizin tüm teknisyen ve çalışanlarına, Hayatım boyunca desteklerini ve sevgilerini daima yanımda hisstettiğim sevgili aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Şehire ŞAHİNOĞLU II

4 GİRİŞ Beyin tümörleri primer ve metastatik olarak sıklıkla izlenen ve dramatik prognoza sahip bir hastalıktır. Tümör yetişkinlerde supratentorial, çocukluk çağında ise infratentorial yerleşme eğilimindedir(1). Gliomlar yetişkinlerde beyin tümörlerinde en sık görülen primer tümördür (2,3) Beyin tümörlerini değerlendirmede kontrastlı magnetik rezonans görüntüleme (MR) anatomik detayları göstermedeki üstünlüğü ve kan-beyin bariyerinin bozulduğu yerlerin kontrastlanma göstererek saptanmasını kolaylaştırması nedeniyle günümüzde tercih edilen yöntemdir. Ancak, sinyal intensite değişimi ya da kotrast tutulumu göstermeyen malign gliomların infiltrasyonununu değerlendirmede; nüks beyin tümörlerinin radyoterapiye bağlı gelişen nekrozdan ayrımında ve infarktlarda, geri dönüşümsüz infarkt dokusu ile infarkt için risk altında olan iskemik beyin dokusu (penumbra) ayrımında yetersiz kalmaktadır. ( 4,5,6) Günümüzde kullanılan ileri MR görüntüleme teknikleri ile konvansiyonel MR görüntülemenin yukarıda belirtilen sınırlamaları aşılmaya çalışılmaktadır(7,8). Bu görüntüleme modaliteleri arasında doku mikrodolaşımı hakkında bilgi veren perfüzyon görüntüleme, doku biyokimyası ve metabolizması hakkında bilgi veren MR spektroskopi ve mikroskopik su hareketinin difüzyon görüntülenmesi yer alır(9). MR perfüzyon görüntüleme (MRP), mikroskopik düzeyde kan akımını görüntüleyen ve böylece konvansiyonel MR görüntülemede değerlendirilemeyecek anjiogenezi noninvaziv olarak gösteren tanı yöntemidir (10). MR spektroskopi (MRS), beyin tümörlerinde gelişen metabolik değişiklikleri izleyen noninvaziv bir tanı yöntemidir (4,11). Primer beyin tümörlerinde prospektif gradeleme zor ancak klinik olarak çok faydalıdır. Teknolojideki, kemoterapotik ajanlardaki, radyasyon tedavisindeki ve cerrahi tekniklerdeki yeni gelişmelere rağmen malign gliomlu hastaların prognozunda az bir gelişme elde edilebilmiştir. Glioblastoma multiforme hastalarında %10 dan az 2 yıldan fazla yaşama şansı ile ortalama yaşam oranı iç karartıcıdır (4). MRP ve MRS gibi son geliştirilen MR tekniklerinin serebral gliomları değerlendirmedeki avantajı hem lezyonun hem de komşu beyin dokusunun fizyolojisini ve metabolit değişimlerini göstermesidir. Bu teknikler günümüzde glial tümörlerde histolojik gradelemede kullanılmaktadır (4). 1

5 Bu çalışmadaki amaç, kliniğimizde kontrastlı bilgisayarlı tomografi (BT) ve/veya MR inceleme ile intrakranyal yer kaplayıcı lezyon saptanan olguların, konvansiyonel MR ile kontrast madde tutulumunu değerlendirip, MRP ve MRS inceleme tekniklerini kullanarak tümör evrelendirilmesi hakkında daha fazla bilgi sahibi olabilmektir. 2

6 GENEL BİLGİLER BEYİN TÜMÖRLERİNİN SINIFLANDIRILMASI Santral sinir sistemi tümörlerinin belirgin çeşitlilik göstermesi nedeni ile herkes tarafından kabul görmüş bir sınıflama gerçekleştirmek zordur. Günümüzde hemen hemen tamamen sınıflama patolojiye dayanmaktadır te WHO (World Health Organisation) tümörlerin sınıflandırmasını yayınlamış ve evre I-IV arasında tümörler benign den malign e doğru sınıflandırılmıştır (12). Bu sınıflama histopatolojik özellikler kadar yaşam süresi verilerine de dayanmakta idi. Bugün için en sık kullanılan sistem 2000 yılında yeniden gözden geçirilerek düzenlemeler yapılan 1993 WHO sınıflandırmasıdır (13). WHO sınıflamasına göre merkezi sinir sistemi tümörleri primer ve metastatik tümörler olarak ikiye ayrılmıştır(14). 1. Nöroepitelyal tümörler Astrositik neoplazmlar - Diffüz infiltratif astrositom - Diffüz astrositom - Anaplastik astrositom - Glioblastome multiforme - Gliomatozis serebri - Gliosarkom - Lokalize astrositik neoplazmlar - Pilositik astrositom - Pleomorfik ksantoastrositom - Subependimal dev hücreli astrositom Oligodendrogliomlar - Oligodendrogliom - Anaplastik oligodendrogliom - Mikst gliom 3

7 Orijini belli olmayan diğer gliomlar - Astroblastoma - 3. ventrikülün koroid gliomu Ependimal tümörler - Ependimoma - Subependimoma Koroid pleksus tümörleri - Koroid pleksus papillomu - Koroid pleksus karsinomu 2. Nöronal, mikst glial-nöronal ve nörositik tümörler Ganglioglioma ve gangliositoma Desmoplastik infantil ganglioglioma/astrositoma Disembryoplastik nöroepitelyal tümör (DNET) Hipotalamik hamartoma Santral nörositoma ve parenkimal nörositik tümörler 3. Pineal parenkimal tümörler Pineoblastoma Pineositoma 4. Embryonal tümörler Medulloepitelyoma Ependimoblastoma Medulloblastoma (posterior fossanın pirimitif nöroepitelyal tümörü) Pirimitif nöroepitelyal tümör (PNET) Atipik teratoid/rhabdoid tümör 5. Periferal nöroblastik tümörler Nöroblastoma 6. Kranyal spinal veya periferal sinir tümörleri Nörofibroma Schwannoma Malign periferal sinir kılıfı tümörü (MPNST) 4

8 7. Meningeal tümörler Meningotelial hücre tümörleri (örneğin meningioma) Mezenkimal, non-meningotelial hücre tümörleri (örneğin kondrosarkoma) Histogenezi belli olmayan tümörler (örneğin hemanjioblastom) 8. Lenfoma ve hemopoetik sistem tümörleri Lenfoma Plazmositom Lösemi (granülositik sarkom) 9. Germ hücreli tümörler Germinom Teratom Embryonal karsinom Diğerleri (yolk sak tümörü, koryokarsinom, mikst germ hücreli tümör) 10. Metastatik tümörler Metastazlar Paraneoplastik sendromlar BEYİN TÜMÖRLERİNİN EVRELENDİRİLMESİ Bir tümörün evresi malignite derecesini gösterir. Tümörün evrelenmesi histopatolojik değerlendirme ile mümkündür. Tümörün mikroskopik görünümünde evreyi etkileyen parametreler; hücre atipisi, tümörün mitotik indeksi, tümörde kotrolsüz büyümeyi gösteren bulguların, infiltrasyonun ve nekrozun olup olmaması ve tümörün vaskülaritesidir. WHO Evreleme Sistemi: Evre 1. - Yavaş büyüyen hücreler - Normale yakın mikroskopik görünüm - Düşük malignite - Survey genellikle uzun 5

9 Evre 2 - Görece yavaş büyüyen hücreler - Anormal mikroskopik bulgular - Komşu normal dokuyu invaze edebilir - Daha yüksek evreli olarak nüks edebilir Evre 3 - Aktif anormal hücre yapımı - Belirgin anormal mikroskopik bulgular - Komşu normal dokuda infiltrasyon - Genellikle daha yüksek evreli olarak nüks etme eğilimi Evre 4 - Hızlı anormal hücre yapımı - İleri derecede anormal mikroskopik bulgular - Hızlı büyümeyi sürdürebilme için neovaskülarizasyon - Santral kesimde nekroz ASTROSİTER TÜMÖRLER WHO sınıflandırması astrositik tümörleri iki ana gruba ayırır. 1) diffüz infiltran astrositer tümörler 2) daha iyi sınırlı astrositomların özel varyantları Birinci grup astrositer tümörler, makroskobik görünenin ötesinde bir diffüz infiltrasyon gösterirler. Belirgin oranda da anaplastik progresyon gösterirler. İkinci grup ise genellikle iyi sınırlıdır ve komşu beyin dokusuna genellikle sınırlı infiltrasyon gösterirler. Genellikle anaplastik progresyona sahip değildirler. Diffuz tipteki astrositomlar artan anaplazi oranına göre sınıflandırılırlar. WHO evreleme sistemine göre; WHO evre II (astrositom), WHO evre III ( anaplastik astrositom), WHO evre IV ( Glioblastoma multiforme) olarak sınıflandırılırlar(13). 6

10 Pilositik astrositom (WHO evre I) Bu tümör düşük evre glial tümörlerin sık bir varyantıdır. Tipik olarak çocuk ve genç yaştaki erişkinleri etkiler. Orta hat yapılarında yerleşim gösterirler. Serebellum, 3. ventrikül çevresi ve optik yollar tecih ettiği bölgelerdir (15). Görüntüleme yöntemlerinde iyi sınırlı, oval veya yuvarlak şekilli tümörlerdir. Bilgisayarlı tomografide (BT) hipodens veya izodens nitelikte olup, yoğun kontrast tutumu gösterir. Kistik komponenti olanlarda ise mural nodul yoğun kontrast tutulumu gösterir. Manyetik rezonans (MR) incelemede, tipik olarak iyi sınırlı etraf normal dokuya invazyon göstermeyen, T1 ağırlıklı sekanslarda hipointens, T2 ağırlıklı sekanslarda hiperintens lezyonlar olarak gözlenirler. MR'da da yoğun kontrast tutulumu izlenir(16). Pilositik astrositomlu hastalarda, total veya subtotal rezeksiyon sonrası beklenen 10 yıllık yaşam süresi % 100'e ulaşmaktadır. Malign dejenerasyon beklenmez ve rekürrens olduğunda histolojik tip her zaman aynıdır(13). Astrositom (WHO evre II) Diffüz düşük evre glial tümörler astrositomaların yaklaşık olarak %10-15'ini oluştururlar. Ortalama etkilenen hastaların yaşları 35 dolayındadır. Karakteristik yerleşim bölgeleri subkortikal ak madde olup tercihan frontal bölgededir. Bilgisayarlı tomografide karakteristik olarak iyi sınırlı, kontrast tutmayan, izodens veya hipodens, etrafında az miktarda ödem alanı bulunan tümörler olarak izlenirler. Manyetik rezonans incelemede ise T2 ağırlıklı sekanslarda hiperintens, T1 ağırlıklı sekanslarda ise hipointens alanlar olarak görülürler. Tüm diffüz infiltran astrositomların anaplastik astrositomaya progresyon riski mevcuttur. Düşük evre glial tümörlerde ortalama yaşam süresi 7,5 yıl kadar olup, beklenen 5 yıllık yaşam süresi % 60 olup, 10 yıllık ise yaşam ise % 40 tır(13). Glioblastoma Multiforme (GBM) ve Anaplastik Astrositoma (AA) (WHO evre III ve IV) GBM erişkin yaş grubundaki en sık primer beyin tümörüdür. AA ların yaş ile yerleşim alanları değişkenlik göstermektedir. Yirmibeş yaş altında anaplastik 7

11 astrositomaların 2/3'ü serebelllumda iken, 25 yaş üzerinde ise %90 serebral yerleşim gösterirler. GBM primer olarak gelişebilmekle birlikte daha düşük evre glial tümörlerden de progresyon ile gelişebilmektedir. GBM ve AA genellikle serebral hemisferlerin derin beyaz maddesinde yerleşirler. Bu tümörlerin büyük çoğunluğu hemisferlerde geniş dağılım göstermekle birlikte en sık olarak frontal lob, oksipital lob ve parietal lob sınırlarında gözlenirler. Serebral hemisferler dışında da yerleşim gösterebilirler. Ayrıca GBM'lerin yaklaşık %10'u derin yerleşimli olmayıp, beyaz-gri cevher sınırında yerleşerek serebral metastazları taklit edebilirler(17). Malign astrositomlar hemen her zaman rekürrens gösterir. Genellikle de rekürrens, ilk lezyonun lokalizasyon yerinde olur ve ilk görüntüden daha yaygın bir patern gösterir. Malign astrositomalar değişken radyografik görünüme sahiptirler. Bilgisayarlı tomografide hipodens veya izodens görülürler. Kontrast tutulumu değişkendir. Santralde nekroz alanını gösteren hipodens bir alan ve etrafında kalın kontrast tutan bir alan gözlenir. Etrafında geniş bir ödem alanı ile çevrilidir. Manyetik rezonans incelemede ise T1 ağırlıklı kesitlerde karakteristik olarak düşük sinyal intensitesi T2 ağırlıklı kesitlerde ise yüksek sinyal intensitesi gözlenir. Kalsifikasyon, eğer düşük evre bir astrositer tümörden gelişmemişse beklenmedik bir bulgudur. Tümör dokusu derin ak maddededir. Derin ak madde yolaklarını kullanarak infiltrasyon yapmaya ve sıklıkla korpus kallozumu kullanarak karşı hemisfere yayılım göstermeye (kelebek tarzı gliom) yatkınlık gösterir(17). Kontrast verilimi sonrası geneliikle uniform veya halkasal tarzda kontrast tutulumu saptanır. Erişkin bir insanda, hemisferik ak maddede tek bir halkasal kontrast tutan lezyon aksi ispatlanıncaya kadar malign astrositer bir tümör olarak ele alınmalıdır. GBM ve AA olgularında genellikle tümörün kendi çapı kadar da ödem bulunur. GBM'lerde hemoraji gözlenebilir. Cerrahi sonrası gelişen rekürrenslerde kontrast tutan lezyonun radyasyon nekrozundan ayrılması sorunu sık karşılaşılan bir sorundur(17). 8

12 PERFÜZYON MR GÖRÜNTÜLEME (MRP) Serebral perfüzyon, kapiller düzeyde kan ile doku arasında oksijen ve metabolit alışverişinin gerçekleşmesini sağlayan belli bir zamanda (dakika) belli bir miktardaki (100 gr) beyin dokusundan geçen kanın miktarıdır (ml). (CBF= cerebral blood flow = beyin kan akımı) Perfüzyon görüntüleme parankimal bölgede dağılan kanın kararlı durumunu ölçer. Böylece perfüzyon yalnızca kan akımının hızı ya da hacmine bağlı değildir; dokunun kapiller yatağının yapısı da perfüzyonu etkiler(9). Büyük damarlardaki akımı gösteren MR ajiodan farklı olarak perfüzyon incelemede mikroskopik düzeyde kan akımı görüntülenir (18). MRP de özel paramanyetik kontrast maddeler kullanılarak dokudaki kan akımı ve dokunun vaskülarizasyonu belirlenir. Böylece; serebral dokuda oluşan hasarlar ve yer kaplayan lezyonların neden olduğu hemodinamik değişiklikler izlenebilir. Konvansiyonel MR da edinilemeyen kan hacmi, kan akımı, kontrast maddenin maksimuma ulaşma zamanı, kontrast maddenin ortalama geçiş zamanı ve dolaylı olarak dokunun oksijen düzeyi hakkında bilgi edinilebilir (Resim 1). Resim 1. MRP de konsantrasyon-zaman eğrisi. 9

13 MRP Parametreleri TTP(Time to peak, pik zamanı) : Kontrast maddenin verilmesinden maksimum konsantrasyon pikine ulaşıncaya kadar geçen zamandır. Böylece kanın hangi bölgeye hangi zaman farkıyla ulaştığı, gecikmeli olarak gelip gelmediği izlenir. CBV (cerebral blood volume, beyin kan hacmi) : Herhangi bir zamanda belirli bir bölgedeki kan hacmini gösterir. CBF (cerebral blood flow, beyin kan akımı) : Belirli bir bölgenin birim zamanda geçen kan miktarıdır. Bu parametre; dokudaki kapiller akım ve bölgesel beyin metabolizması hakkında bilgi verir. (50-60ml/100gr/dk) Normal CBF bir dakikada yaklaşık mililitreden daha büyüktür. CBF nin ml nin altına inmesinin hücre membranında yetmezliğe ve hücre ölümüne sebep olduğuna inanılmaktadır (5). MTT(mean transit time, ortalama geçiş zamanı) : Kontrast maddenin arterden girişi ile venden çıkışı için gerekli süreyi gösterir. Matematiksel olarak ortalama geçiş zamanı hem CBV hem de CBF ile ilişkilidir. Bu ilişki aşağıdaki şekilde formülize edilir(19). MTT = CBV / CBF CBV haritaları konsantrasyon zaman eğrilerinin altında kalan alanın matematik integrasyonu ile elde edilir(9). 10

14 MRP Görüntüleme teknikleri MRP görüntüleme, kontrast ajanın damar içi uygulanımından sonra beyin dokusu kapiller yatağı boyunca seyri sırasında ardışık görüntüler alınması esasına dayanır. Konsantrasyon-zaman eğrisi için hızlı ve iyi zamanlanmış görüntüleme önemlidir. MRP görüntülemede contrast agent bolus tracking (kontrast ajan bolus izleme) (Dynamic susceptibility contrast (DSC)) ya da arterial spin labeling (ASL) (arteryel spin etiketleme) teknikleri kullanılabilir. 1. Arterial spin labeling (ASL) tekniği: Bu tekniğin tek avantajı eksojen kontrast madde gerektirmeyen noninvaziv bir yöntem olmasıdır. Arteriyal kandaki hidrojen atomları spinlerinin bir manyetik alan oluşturması esasına dayanır. Bu MRP tekniği TOF MR anjiyografi ile aynı prensiplere dayanır. Eritrositler dokudaki kapiller yatağa girdiklerinde inversiyon recovery pulsları ile yüksel sinyal üretir. Bu etki perfüzyon haritalarını yorumlamak için kullanılır. Ancak pulsların uygulanması arasında geçen süre uzundur. Böylece görüntüleme süresi uzamaktadır. Bu teknikle elde edilen perfüzyon haritaları, yetersiz sinyal-gürültü oranı, dolayısıyla düşük uzaysal çözünürlüğe sahiptir. Ayrıca analiz programları her MR cihazında yoktur. Bu nedenlerle bu teknik geniş kullanım alanı bulamamıştır(9). 2. Dynamic susceptibility contrast (DSC) tekniği: Daha yaygın olarak kullanılan tekniktir. Bu teknikte gadolinyumun T1 süresini kısaltma etkisinden daha çok T2 ya da T2* suseptibilite etkilerinden faydalanılır. T2 ağırlıklı spin eko görüntüleri kontrast maddeye daha az duyarlıdır ve anlamlı bir sinyal değişikliği elde edebilmek 2-4 misli kontrast madde vermek gerekir. Bu nedenle daha çok T2* etkilerinden faydalanılır. Gadolinyum damar içerisinde geçişi esnasında T2* etkisinde azalmaya ve beyaz cevherde sinyal kaybına neden olur. Bunun sebebi paramanyetik maddelerin manyetik alan distorsiyon etkilerinin olmasıdır(mr kursu kitabı). Paramanyetik kontrast ajanın beyin dokusu yatağı içerisindeki ilk geçişi sırasında sinyalin düşmesi her voksel için kosatrasyon-zaman eğrisini yaratmak için kullanılır(şekil 1). Kontrast madde damar içi aralıkta sınırlı olmakla birlikte onun suseptibilite etkisi damar duvarının ötesine de ulaşır (20). Böylelikle beyin dokusundaki her voksel için sinyal düşme 11

15 derecesi hem dokudaki kapiller damarların lokal konsantrasyonlarına hem de kapiller damarlar içerisindeki gadolinyumun konsantrasyonuna bağlıdır. Beyin parankiminde iv yolla verilen paramanyetik kontrast madde sağlam kapiller yatakta damar içinde kalır. Beyin kapillerleri içindeki kontrast madde ile çevre ekstravasküler alanda bir gradient farkı oluşur, bu gradient farkı spinlerde dephasing etkisi ile sinyal kaybı yaratır. Bu durumda çevre parakim dokudan alınan sinyal yoğunluğu düşük olacaktır. Beyin dokusunun herhangi bir yerinde arteryel akım azalırsa, Gd etkisi de bu alanlarda azalacağıdan sinyal intensitesinde artış izlenecektir(21). Manyetik alan gradyentlerini hızlıca değiştirilebilen eko-planar görüntüleme yöntemleri çok kesitli MRP bilgilerinin toplanmasını kolaylaştırır. Bu amaçla spin-eko ya da gradyent eko sekansları kullanılır. Ancak genelde tercih edilen ekoplanar spin-eko sekanslarıdır. Çünkü bu sekans yalnızca kapiller yatak damarlarına yani mikrovasküler yapılara duyarlıdır. Gradyent-eko sekansları ise bu alana daha az duyarlıdır (22). Bu sekanslar ile hem kapiller yatak damarları hem de daha büyük kapasiteli damarlara ait sinyaller alındığından özellikle venöz yapıların kontaminasyonu CBV nin gerçek değerinin üstünde hesaplanmasına neden olabilir. Ayrıca gradyent eko sekansları manyetik suseptibilite artefaktlarına daha yatkındır. Bu artefaktlar kesit kalınlığının inceltilmesiyle azaltılabilir. Bu işlem sinyal-gürültü oranını azaltmakla beraber yine de yeterli tanısal görüntü sağlayabilir(5). Perfüzyon değerlendirilmesi için matematiksel işlemlerle hazırlanan haritalar çizdirilir. Perfüzyon haritaları elde etmek için iki matematiksel yöntem kullanılır. Bunlardan bir tanesi nondekonvolüsyon metodu, diğeri ise dekonvolüsyon metodudur. Nondekonvolüsyon metodunda konrast ajanın bolus olarak uygulanmasından sonra beyin parankimine region of interest (ROI) yerleştirilir. Fick prensibine göre birim zamanda, ROI içerisindeki kontrast miktarındaki değişiklik kan akımı ile orantılıdır ve bu bölgeyi besleyen arter ile drene eden ven arasındaki konsantrasyon farkına bağlı olarak arttırılabilir. Bu ilişki şu şekilde ifade edilir; dct(t)/dt=cbf.[ca(t)-cv(t)]. Ct(t), zaman eğrisine karşı doku kontrast konsantrasyonudur. "Time-density curve (TDC)" (zaman dansite eğrisi) olarak da bilinir. Ca(t), besleyici arterin TDC si, Cv(t), drene edici venin TDC sidir. 12

16 Dekonvolüsyon metodu hem kalitatif hem de kantitatif CBF bilgileri sağlar ve bu yöntem daha yavaş kontrast enjeksiyonuna izin verir. Bu metodun matematiksel ifadesi; Ct(t) = CBF. [Ca(t) Ä R(t)] şeklindedir. Bu formülde Ct(t), doku; Ca(t) arteryel zaman dansite eğrisini gösterir. Ä sembolü matematik konvolüsyon operatörüdür. R(t) (impulse rezidü fonksiyon) teorik olarak beyin bölgesini besleyen arterdeki kan akımı ölçümü için kontrast maddenin bolus olarak verilmesinden sonra beklenen idealize doku TDC sidir. Rezidü fonksiyonun plato süresi verilen kontrast maddenin kapiller yatakta kalış süresini yansıtır. Hem R(t) hem de kan akımı (CBF) dekonvolüsyon yöntemi ile hesaplanabilir. Hesaplanması için özel matematiksel algoritmalar gerektiren dekonvolüsyon yöntemi görüntü gürültüsüne (noise) son derece duyarlıdır (23). Bu yöntemle MRP görüntülemede CBF başarı ile hesaplanabilir(24). Günümüzde 1,5 Tesla ve daha güçlü MR sistemlerinde bu analizleri yapacak hazır software programları bulunmaktadır. MRP Çekim Teknikleri MR görüntülemede başarılı perfüzyon haritaları yaratmak için yeterli kontrast madde verilmesi gerekir. Uygulama için gauge IV (intravenöz) kateter yeterli olmaktadır. Kontrast maddenin aynı formda gönderilmesini sağlayacak güçlü bir enjektör, veri analizini yapan yazılım programı başarılı perfüzyon incelemesi için gereken diğer temel şartlardır (25). Tarayıcı yetmezliği ya da hasta hareketinin sebep olduğu artefaktların olmaması gerekir. 0,1-0,3 mmol/kg paramanyetik kontrast ajan (gadolinyum (Gd)), geniş bir katater (18-20 gauge) aracılığıyla, otomatik enjektörle ve saniyede en az 5 ml hızla iv verilir. Damar yolunun durumuna göre bu miktar birkaç ml azaltılabilir. Dozun iki katına çıkarılması (0.2 mmol/kg) sinyal/gürültü oranını artırır. Kontrast madde sonrasında serum fizyolojik enjekte edilir. İncelenecek alanı içine alan kesit seçilir. Perfüzyon parametrelerinin ölçülebilmesi için IV kontrast öncesi, konrastın uygulanması esnasında ve kontrast sonrası ardışık kesitler alınmalıdır. Kanın kapiller yataktaki seyri esnasında ardışık görüntüler arasındaki zaman aralığı en az 1-2 saniye olmalıdır. Çekim süresi 1-2dk olarak ayarlanıp 13

17 kontrast uygulaması esnasında ve sonrasında en az 60 dinamik görüntü alınır. Saniyede 10 görüntü hızlı bir perfüzyon incelemesi için idealdir(9). Kaynak görüntüler zaman-sinyal intensite eğrisini yaratmak için kullanılır ve bu daha sonra, DR2 = -ln[s(t)/s0] / echo time, şeklinde formülize edilen zaman-konsantrasyon eğrisine (DR2) dönüştürülür. S(t) ve S0, belli bir t anındaki ve baseline anındaki sinyal intensiteleridir. DR2 eğrileri analiz edilir ve her piksel için CBF, CBV, MTT ve "time to peak" (TTP) perfüzyon haritaları elde edilir. Kesitler arasındaki intervaller arttırılıp temporal rezolüsyon düşürülebilir. Ancak bu durumda zaman-sinyal eğrisi daha az kesinlikle elde edilir. Perfüzyon haritaları yaratabilmek için gerekli olan bilgilerin işlenmesi için uygulayıcı, kontrast maddenin ilk ulaştığı görüntü numarası ile kontrast maddenin beyin dokusu içerisindeki ilk geçişinin bittiği görüntü numarasını programa girmelidir. CBF haritalarının yorumlanması da ayrıca arteryel girdi fonksiyonu gibi uygun voksellerin uygulayıcı tarafından seçilmesini gerektirir(9). rcbv ve rcbf yi hesaplarken kullanılan ROI hacmi değişkendir. Düşük ROI ile yapılan ölçümün gürültü, büyük ROI ile yapılan ölçümün ise parsiyel volüm etkisi nedeniyle doğruluk değeri azalır. Bu nedenle ROI değerini lezyon hacmine göre ayarlamak gerekir. En doğru ölçümü yapmak için lezyon alanından yapılan multipl ölçümlerle en yüksek rcbv değeri saptanmalı ve değerlendirmelerde bu dikkate alınmalıdır(26). MRP haritaları serebral dolaşım hakkında kalitatif bilgiler sağlar. r bu haritaların niteliksel (kalitatif) olduğunu ifade etmek için kullanılır (rcbv ve rcbf). CBF nin kesin niceliksel değerleri klinikte rutin olarak kullanılmayan dekonvolüsyon yöntemi ile hesaplanabilir (9,27). 14

18 MR SPEKTROSKOPİ MRS dokuların proton içerikli metabolitlerinin in vivo ölçümünü sağlayan noninvaziv bir tekniktir. MRS MR de olduğu gibi atom çekirdeklerinin manyetik özelliklerini temel alır. MRS nin çalışma prensibi iki nokta arasında manyetik alan farkı yaratarak incelenecek örnek içerisindeki farklı elektrik yüklerine sahip maddelerin farklı hızlarda hareket ettirilmesi ve birbirlerinden ayrıştırılıp ölçülebilir hale getirilmesine dayanır. Nukleuslar Larmor denklemi ile tanımlanan bir frekans ile salınım hareketi yaparlar: ƒ=γb0 Bu denklemde ƒ frekansı, γ nukleusun giromanyetik oranını ve B0 eksternal manyetik alanın gücünü temsil etmektedir. Bir nukleusun salınım (rezonans) frekansı, kimyasal ortamından etkilenir (28). Larmor frekans eşitliği manyetik nukleusun rezonans frekansının o nukleusun içinde bulunduğu manyetik alan ile doğru orantılı olduğunu gösterir. Çekirdeklerinde birbirlerinden farklı manyetik özelliklere sahip atomların, değişik Larmor radyofrekanslarında rezonans göstermeleri değişik atom numaralarına sahip manyetik nukleusların tanınmasını sağlar (29,30). Farklı kimyasal ortamlarda fazla miktarda bulunan, kullaımı en pratik olan ve en yüksek MR sahip olan hidrojen (1H) atomu MRS te en fazla kullanılan atomdur. 1H çekirdeği için 1.5 Tesla manyetik güçte rezonans frekansı MHz dir(31). Kimyasal shift çekirdeğin kimyasal ortamının Larmor rezonans frekansında oluşturduğu küçük değişikliklerdir (32). Bu da MR nin farklı kimyasal türler arasında ayrım yapabilmesini sağlar; her metabolitin karşılığında bir pik (veya kimyasal shift) ortaya çıkar. Bu pikin altında kalan alan temsil ettiği metabolitin o dokudaki miktarı ile doğru orantılıdır(28). Metabolitin pik yeri, metabolitin kimyasal ortamının su protonlarına ayarlı sistemi temel alması nedeniyle, MR spektrumundaki frekans farkı hertz yerine ppm ( parts per million) ile ifade edilir(21). MRS incelemede çekirdeğe uniform manyetik alan uygulandıktan sonra çekirdeği Z aksisinden X-Y planına çeviren 90 radyofrekans dalgası uygulanır. Puls kesilince çekirdek Z aksisindeki orijinal pozisyonuna döner. Bu dönüş için gereken zaman relaksasyon zamanıdır. Alıcı sargı (coil) bu süre içerisinde pek çok noktada voltaj değişikliklerini algılar ve free induction decay zamanı domain bilgisini oluşturur. Bu bilgiler Fourier transformasyonu ile değişik Larmor frekanslarında spektral pikler halinde ortaya konur. Spektrumda X aksisi Larmor frekanslarındaki değişiklikleri yani kimyasal kaymaları (ppm), Y aksisi metabolitlerin 15

19 rölatif sinyal amplitüdünü seçilen birimlere göre belirler. MRS işleminin aşamaları; çekirdeğin uyarılması, free induction decay, Fourier transformasyonu ve spektrumun gösterilmesi şeklinde özetlenebilir(32). Proton MRS tek voksel veya multivoksel görüntüleme teknikleri kullanılarak uygulanabilir (28). Voksel terimi örneklenecek hacim elemanı için kullanılır. Vokselin genişliği, uzunluğu ve derinliği vardır. Klinik spektroskopide voksel büyüklüğü genellikle 2-8 cm3 arasında değişir. Küçük vokseller daha az miktarda doku içerir ve daha az sinyal alınır. Voksel içerisine giren patolojik doku mümkün olduğunca arttırılmalı ve lezyonu çevreleyen normal beyin dokusu az olmalıdır (32). Tek voksel MRS de bilgiler, tanımlanan tek bölgeden elde edilir. Avantajı spektrumun kısa zamanda elde edilebilmesidir; dezavantajı ise genelde inceleme yapılan alanın geniş olması ve bu nedenle heterojen doku içerebilmesidir. Multivoksel incelemede bilgiler çok sayıda bölgeden aynı anda elde edilir. Sonuçlar 1 cm3 lük volüm rezolüsyonunda 2 boyutlu topografik formatta gösterilir. Multivoksel incelemede daha fazla zamana ihtiyaç vardır. Ancak incelenen alanın daha küçük olması nedeni ile doku içeriği daha homojendir. Spektrum kısa veya uzun echo zamanları (TE) kullanılarak elde edilebilir. Uzun TE kullanıldığında ( ) elde edilen spektrumda uzun TE ye sahip metabolitler izlenir. Ancak baseline gürültü ve sinyallerin üst üste binme oranı düşüktür (28). Eğer kısa TE değerleri kullanılırsa (<30 ms) kısa relaksasyon zamanına sahip metabolitler de izlenebilir. Kısa TE piklerin görünümü ile birlikte piklerin intensitelerini de etkiler(28). İncelenecek metabolitler milimolar (mm) konsantrasyonlardadır. Su ve yağ protonlarının konsantrasyonu incelenecek proton metabolitlerin konsantrasyonlarından çok daha fazladır. Böylece spektrumda su ve yağ sinyalleri belirginlik kazanır ve daha düşük konsantrasyonlardaki metabolitler izlenemez. Diğer metabolitlerin izlenebilmesi için su piki rezonansı ve gerekli durumlarda yağ piki rezonansı baskılanmalıdır. İncelenecek volümetrik bölge (VOI) tamamen beyin parenkimi içerisinde ise ve yüksek TE değerleri ile inceleme yapılıyorsa T2 relaksasyon zamanı kısa olan yağdan gelen sinyaller alınmayacağından yağ baskılanmasına gerek yoktur. Ancak skalpe yakın bölgeler ve/veya retroorbital yağ dokunun inceleme alanına girdiği durumlarda diğer metabolitlerden elde edilecek sinyaller yağ sinyali ile baskılanacağından su ile birlikte yağın da baskılanması gerekir. Su ve yağın baskılanması için iki metod kullanılmaktadır: CHESS (chemical shift selective excitation) ve Fourier 16

20 transformasyon tekniği. CHESS major olarak suyun baskılanmasında kullanılan yöntemdir. Ancak bu yöntem yağın baskılanmasında da kullanılabilir(33). İnceleme teknikleri Klinik MRS uygulamalarında DRESS (depth resolved surface coil spectroscopy), PRESS (point resolved surface coil spectroscopy), SPARS (spatially resolved spectroscopy), STEAM (stimulated echo acquisition method) gibi yöntemler mevcuttur. Bunlardan en çok STEAM ve PRESS kullanılmaktadır (33,34). PRESS metodunda parametreler: TR 2000 ms, TE ms şeklindedir. PRESS uzun eko zamanları için seçilmesi gereken volüm lokalizasyon metodudur. Bu yöntemde su baskılanmasında CHESS pulsları sadece volüm lokalizasyon işleminin başında uygulanabilir. STEAM metodu kısa T2 relaksasyon zamanına sahip olan metabolitlerin incelenmesinde kısa TE değerlerinin uygulanabilmesinden dolayı avantajlıdır. Bu yöntemde su baskılanması, CHESS pulslarının başlangıçta veya volüm lokalizasyon frekanslarının hazırlık safhasında kullanılan echo zamanı ile ilişkisiz olarak sekans içerisinde kullanılabilmesinden dolayı daha etkili olarak yapılabilir. STEAM tekniğinin önemli dezavantajı harekete, çeşitli quantum etkilerine ve diffüzyon işlemlerine ileri derecede duyarlı olmasıdır. Genelde PRESS tekniği STEAM e göre daha avantajlıdır. PRESS tekniğinde sinyal/gürültü oranı daha iyidir ve daha az sayıda uyarı yeterlidir. PRESS ile daha geniş dokulardan örnekleme sağlanabilir (3-27 m3). STEAM de uygun sinyal/gürültü oranı için daha fazla sayıda sinyal alınması gerekir. STEAM ile daha küçük alanlar örneklenebilir (1-3 cm3)(33). Metabolitler 1.5 T MR manyetik güç ile yüksek ve düşük TE değerleri kullanılarak yapılan MRS incelemelerde beyinde ölçülebilen metabolitler şunlardır: N-asetil aspartat (NAA), kreatin (Cr), kolin (Cho) ve laktat (Lac) (Resim 2). NAA: Normal fonksiyona sahip nöronlarda bulunan nöronal marker dir (32). Proton spektrumunda en önemli piki temsil eder ve insan beyninde normal bir spektrumdaki en büyük piki oluşturur. Rezonans yeri ppm dir. 2.6 ppm seviyesinde 2.02 dekine göre 6-8 kat daha zayıf olan ikinci bir piki daha görülebilir. NAA pikinde kayıp nöronal hasarı 17

21 18

22 çıkan lipid piki ile süperpoze olabilir. Beyin tümörlerinde laktat piki malign olanlarda benignlere göre daha belirgindir (28). Resim 3. Laktat piki. a) TE:144 b) TE: 35 Düşük TE değerleri kullanıldığında saptanan diğer metabolitler lipid, glutamat ve glutaminler, GABA, myoinozitol ve alanindir(resim 4). Resim 4. Düşük TE değerinde izlenen metabolitler. 19

23 Lipid: Myelinize ak maddenin tümör ve/veya nekroz ile destrükte edildiği alanlarda gözlenebilir(28). Ayrıca lipid piki tedavi edilmemiş tümör olgularında ve tedavi edilen olgularda tedaviye cevap olarak gelişen nekrotik komponent nedeni ile saptanabilir (28,32). Beyindeki zar lipidleri çok kısa relaksasyon zamanına sahip olup çok kısa TE değerleri kullanılmadıkça normalde görülmezler (33,35). Lipid pikleri 0.8, 0.9, 1.2, 1.3, 1.5 ve 1.6 ppm de ortaya çıkmaktadır. Alanin: Normal insan beyninde in vivo olarak bulunmaz ancak 1.48 ppm de çift pik halinde izlenir(35). Menenjiom olgularında spektrumda alanin pikinin saptanması karakteristiktir(32). Myoinozitol: 3.6 ppm de ortaya çıkar. Hormona duyarlı nöroresepsiyonla ilgili bir metabolit olup glukronik asidin ön maddesidir (33,36). Mani, diabetik nöropati ve alzheimer hastalıklarında myoinozitolün azaldığı, gliomatozis serebride artış gösterebileceği bildirilmiştir(33,37). Glutamat ve glutamin piki: ve 2.5 ppm arasındaki piklerin toplamı olarak değerlendirilir(33). Glutamat, stimulatör etkili bir nörotransmitterdir, mitokondri metabolizmasında yer alır(33,36). Glutamin ise detoksifikasyonda ve nörotransmitter aktivitenin düzenlenmesinde rol oynar (33,35). Glutamatın alzheimer hastalığında azaldığı, glutaminin Reye sendromu ve hepatik ensefalopatide arttığı bildirilmiştir. GABA: Glutamatın dekarboksilasyonu ile oluşur ve 3.0 ppm de ortaya çıkar. GABA yapım azlığı ile epileptik nöbet sıklığı arasında ilişki tespit edilmiştir (38). 20

24 MATERYAL METOD Bu çalışma Mart 2006-Mayıs 2008 tarihleri arasında yapıldı. Çalışmada Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesinde yapılan BT/MR tetkiklerinde beyin tümörü saptanan olgular çalışmaya alındığı gibi aynı zamanda önceden beyin tümörü tanısı almış, operasyon ya da radyoterapi sonrası takip edilen ve nüks saptanan olgular da çalışmaya dahil edildi. Çalışmaya dahil edilen 24 olgunun 10 u kadın 14 ü erkek hasta idi, yaşları 15 ile 67 arasında değişmekteydi.opere olan olgular ile stereotaktik biopsi yapılan olguların sonuçları MRP ve MRS sonuçları ile karşılaştırıldı. Tüm olgular 1.5 Tesla (Signa; software GE Medical Systems, Milwaukee, Winconsin) MR cihazı ile head-coil kullanılarak incelendi. Konvansiyonel MR, MRP ve MRS görüntüleri ve post-kontrast görüntüler arka arkaya tek seansta alındı. İşlem öncesi antekübital vene gauge katater yerleştirildi. Prekotrast görüntülerde; aksiyel ve sagital planda T1 ağırlıklı spin echo, aksiyel ve koronal planda T2 ağırlıklı FSE (fast spin echo), koronal planda FLAIR (fast fluid attenuated inversion recovery) sekanslar alındı. MRP görüntülemede; Otomatik enjektör vasıtasıyla 0,1mmol/kg gadobutrol ve hemen ardından 100 ml izotonik NaCl 5ml/sn hızla verildi.72s içerisinde altı defa; her biri 40 görüntüden oluşan ardışık görüntüler alındı. Alınan görüntülerde SE EPI (spin-echo echo-planar görüntüleme) sekansları kullanıldı. Elde edilen imajlar postprocessing için work-stationa aktarıldı. rcbv haritaları MR sistemindeki hazır software programlar ile elde edildi. ROI ler vasküler yapıların üzerine konmadı. ROI ler nekrotik ve kistik olmayan kitlelere, tümörün sınırlarına, kontrast tutan tümörün çevresindeki anormal MR sinyallerine ve kontrast tutan ya da tutmayan tümörlerin çevresindeki normal görünüşlü dokulara konuldu. ROI hacmi yaklaşık 4-6 mm3 arasında tutuldu. Lezyonlara 3 ile 5 arasında ROI konuldu ve en yüksek rcbv değerleri seçildi. Alınan alınan en yüksek ROI karşı hemisferdeki ak madde ile karşılaştırıldı. Relatif serebral kan hacim oranı= max rcbv(tümör)/rcbv(normal) elde edildi. 21

25 MRS görüntüleme; MRP görüntüleri elde edildikten sonra yapıldı. Saptanan lezyonlar iki boyutlu (2D) multivoksel MRS inceleme ile değerlendirildi. İncelenecek bölge (VOI) seçilirken özellikle FSE T2 ağırlıklı aksiyal imajlardan yararlanıldı. MRS incelemeler PRESS tekniği kullanılarak 1500/144 (TR/TE) değerleri ile yapıldı. Su baskılama ve shimming ayarları cihaz tarafından otomatik olarak gerçekleştirildi. Aksiyal ve koronal plandaki uygun kesitlerden lezyonun boyutuna göre 1-8 cm arasında voksel boyutları seçildi. Multivoksel incelemelerde lezyon alanı ve lezyon çevresi incelendi. VOI belirlenirken subkutan alan ve diploe mesafesindeki yağın olumsuz etkisinden kaçınmak için mümkün olduğunca kalvaryal kemik dokulardan ve yine spektrum üzerinde olumsuz etki oluşturabilen sinüs kavitelerinden uzak kalınmaya çalışıldı. VOI belirlenirken rcbv değerleri de dikkate alındı. Spektroskopik incelemelerde kısa T2 zamanlı metabolitlerin sinyal/gürültü oranını olumsuz etkilememesi için genellikle yüksek TE değeri (144 ms) tercih edildi. Metabolit rezonans lokalizasyonları şöyle belirlendi: Cho 3.22 ppm; Cr 3.02 ppm; NAA 2.02 ppm; lipid ppm. Laktat 1.33 ppm'de, TE 144 değerinde oluşturduğu tipik ikili ters pik ile tanımlandı. Maksimum Cho/Cr, Cho/NAA oranları hesaplandı. Laktat ve lipid piklerinin varlığı araştırıldı. MRP ve MRS görüntüleme tamamlandıktan sonra postcontrast aksiyel, sagital ve koronal T1 imajlar alındı. Konvansiyonel MR de lezyonların kontrast tutulumları, heterojenitesi, nekroz ve kistik oluşum varlığı ve tümör sınırları değerlendirildi. Peritümöral ödeme ve kitle etkisine bakıldı. Hesaplanan metabolit oranları ve rcbv değerleri ile tümörlerin evresi arasındaki ilişki Receiver operating characteristic curve (ROC) analizi ile değerlendirildi. Evrelemeye izin veren cut-off değerleri hesaplandı. 22

26 BULGULAR 24 olgunun 13 ü düşük evreli, 11 i yüksek evreliydi. 4 GBM olgusu haricindeki tüm olgulara cerrahi yaklaşım ya da stereotaktik biopsi ile histopatolojik tanı konuldu. Düşük evreli tümörlerde; Cho/Cr oranı 1.20 ile 2.30, Cho/NAA oranı 1.15 ile 6.16, rcbv değeri 0.18 ile 1.49 (Tablo 1), yüksek evreli tümörlerde; Cho/Cr oranı 2.17 ile 7.89, Cho/NAA oranı 1.90 ile 6.21, rcbv değeri 0.85 ile 3.00 arasında değişmekteydi (Tablo 2). Yaş Cinsiyet MRS MRP MR Patolojik sonuç Cho/NAA Cho/Cr LL +/- rcbv Kontrast +/- 57 K 5,09 2,27-0,60 - Gr2 oligodendrogliom 35 E 6,16 2,06-0,40 - Gr2 astrositom 41 K 2,48 1,84-0,50 - Gr2 oligodendrogliom 39 E 1,20 1,44-1,41 - Gr2 astrositom 44 E 2,93 1,70-1,49 - Gr2 oligodendrogliom 39 E 3,30 1,80-1,43 - Gr2 astrositom 45 K 1,15 2,13-0,77 - Gr2 oligodendrogliom 67 E 2,10 1,20-0,43 + Gr2 oligodendrogliom 58 E 4,11 1,68-1,43 - Gr2 gliomatozis serebri 15 K 1,40 1,20-0,32 - Gr2 astrositom 42 K 2,14 2,05-0,18 - Gr2 oligodendrogliom 37 K 3,20 2,14-0,98 - Gr2 oligodendrogliom 48 K 2,50 2,30-1,38 - Gr2 astrositom Tablo 1. Düşük evreli tümörlerin Cho/NAA, Cho/Cr ve rcbv değerlerini, kontrast tutulumlarını, LL piklerini gösteren tablo. 23

27 Yaş Cinsiyet MRS MRP MR Patolojik sonuç Cho/NAA Cho/Cr LL +/- rcbv Kontrast +/- 20 E 6,21 7,89-1,98 + Gr3 anaplastik astrositom 20 E 3,84 2,60-1,51 - Gr3 oligodendrogliom 32 E 3,70 2,17-3,00 - Gr3 anaplastik astrositom 29 K 4,20 2,60 + 1,74 + Gr3 anaplastik astrositom 57 E 3,80 6,30 + 1,55 + Gr4 nüks GBM 65 K 6,19 6,40 + 2,96 + Gr4 nüks GBM 50 E 2,45 2,32-1,61 + Gr3 anaplastik astrositom 50 E 1,90 1,80 + 2,18 + Gr4 GBM 27 E 4,15 3,15 + 0,85 + Gr3 anaplastik astrositom 42 K 3,70 4,95 + 1,84 + Gr3 oligodendrogliom 63 E 2,23 2,17 + 2,91 + Gr4 GBM Tablo 2. Yüksek evreli tümörlerin Cho/NAA, Cho/Cr ve rcbv değerlerini, kontrast tutulumlarını, LL piklerini gösteren tablo. Cho/NAA oranları düşük evre/yüksek evre ayrımında anlamlı bulunmadı (p>0.1) (Student s t test). Çalışmamızda rcbv değeri ve Cho/Cr oranı düşük evre/yüksek evre beyin tümörlerinin ayrımında anlamlı bulunmuştur. Cho/Cr oranı düşük evreli tümörlerde 1.8±0.4, yüksek evreli tümörlerde 3.8±2.1 olarak değerlendirildi (p<0.05). rcbv değerleri düşük gradeli tümörlerde 0.87±0.5, yüksek gradeli tümörlerde 2.0±0.7 olarak hesaplandı (p<0.01)(student s t test). Tümörlerin düşük evre/yüksek evre ayrımında ROC analizi yapılarak Az değerleri saptandı. Az değerleri Cho/NAA için 0,71 [0,49-0,92], Cho/Cr için 0,92 [0,80-1,00] ve rcbv için 0,96 [0,87-1,00] olarak hesaplandı. Sensitivite/spesifite değerleri Cho/NAA için 72,7/76,9, Cho/Cr için 90,9/84,6, rcbv için 90,9/100 idi. Spesifite ve sensitivitenin toplamının maksimum olduğu değerler eşik değer olarak değerlendirildi. Eşik değerler Cho/NAA için 3,5, Cho/Cr için 2,155, rcbv için 1,5 idi(tablo 3). 24

28 Az Eşik değer Sensitivite(%) Spesifite(%) Cho/NAA 0,71 [0,49-0,92] 3,5 72,7 [43,4-90,3] 76,9 [49,7-91,8] Cho/Cr 0,92 [0,80-1,00] 2,155 90,9 [62,3-98,3] 84,6 [57,8-95,7] rcbv 0,96 [0,87-1,00] 1,5 90,9 [62,3-98,3] 100 [77,2-100] Tablo 3. Tümörlerin düşük evre/yüksek evre ayrımında Cho/NAA, Cho/Cr ve rcbv değerlerinin ROC analizi ile hesaplanan istatistiksel verilerini gösteren tablo. İV kontrast verilimi sonrası kontrast tutulumu düşük evreli 13 tümörün 1 inde izlenirken (%7.7), yüksek gradeli 11 tümörün 9 unda izlendi(%81.8) p<0.01 (Fisher exact test). LL piki düşük gradeli olguların hiçbirinde izlenmedi. Yüksek gradeli 11 olgudan 7 sinde saptandı (%63.6 ) p<0.01 (Fisher exact test). Olgularımızda LL piki ve kontrast tutulumu var/yok olarak değerlendirildiği için ROC analizi yapılamadı ve sadece sensitivite ve spesifite hesaplandı. LL pikinin düşük/yüksek evre ayrımında %63,6 [%35,4-%84,8] sensitiviteye, %100 [%77,2-%100] spesifiteye, kontrast tutulumunun %81,8 [%52,3-%94,8] sensitiviteye, %100 [%77,2-%100] spesifiteye sahip olduğu görüldü.(tablo 4) Sensitivite(%) Spesifite(%) LL piki 63,6 [35,4-84,8] 100 [77,2-100] Kontrast tutulumu 81,8 [52,3-94,8] 100 [77,2-100] Tablo 4. Tümörlerin düşük evre/yüksek evre ayrımında LL piki ve kotrast tutulumunun sensitivite ve spesifite yüzdelerini gösteren tablo. Çalışmamızın istatistiksel sonuçlarına göre tümörlerin düşük evre/yüksek evre ayrımında rcbv değerinin ve Cho/Cr oranı en yüksek sensitiviteye sahipti (%90.9). rcbv, LL piki ve kontrast tutulumu için spesifite değerleri %100 idi. 25

29 TARTIŞMA Gliomlar, değişik derecelerde hücresel ve nükleer pleomorfizm, mitotik aktivite, vasküler proliferasyon ve nekroz içeren komponentleri barındırdıklarından heterojen özelliktedirler(39). Konvansiyonel MR de gliom evrelemede doğruluk oranı, yapılan çalışmalarda %55 ile %83.3 arasında değişmektedir. MR nin gradelemedeki limitasyonu cerrahi olarak tedavi edilemeyen lezyonlarda ya da biopsi risklerinin yüksek olduğu lezyonlarda önemli bir problemdir(40). Yeni yapılan çalışmalarda tümör evresinin her zaman ödem, heterojenite, nekroz, kist oluşumuna; tümörün sınır özelliklerine, hemoraji varlığına ve kitle etkisine bağlı olmadığı gösterilmiştir(41). Konvansiyel MR de kontrast tutulumu; ya normal parankimal vasküler yapıların harabiyetinin ya da yeni tümör vasküler yapılarının oluşmasının sonucu olarak ortaya çıkan bozulmuş kan beyin bariyerini gösterir(42). Kan beyin bariyerinin bozulup bozulmadığı hakkındaki bilgi tümör vaskülarizasyonunu ve böylece beyin tümörlerinin evresini göstermez. Kontrast madde tutulumu daha çok yüksek grade gliomlarda izlenmektedir. Ancak %40 a kadar ulaşan anlamlı sayıda yüksek grade tümör vakasının kontrastlı MR de kontrast tutmadığı gösterilmiştir(43). Lee ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada, artmış vaskülaritesi olan 17 yüksek gradeli gliomun 5 inin kontrast tutulumu göstermediği izlenmiştir(44). Aynı şekilde Yang ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 17 yüksek evreli gliomun 3 ünde kontrast tutulumunun belirgin olmadığı saptanmıştır(41). Benzer şekilde; düşük evreli gliomlar da bazen kontrast tutulumu gösterip, peritümöral ödeme ve kitle etkisine neden olmakta ve yüksek evre gliom olarak yanlış değerlendirilmektedir(45). Bu da preoperatif değerlendirmede problem yaratmaktadır. Bizim çalışmamızda; İV kontrast verilimi sonrası kontrast tutulumu düşük evreli 13 tümörün 1 inde izlenmiş, yüksek gradeli 11 tümörün 2 sinde izlenmemiştir. 26

30 Evreleme sıklıkla tümörün kontrast tutan parçasından alınan örnekler ile yapılmaktadır. Ancak birkaç çalışmada tümör etrafındaki alanlar ya da kontrast tutan alanın çevresi daha malign olabileceği saptanmıştır(46). Büyük gliomların değişik malignite derecelerinde komponentler içerdiği bilinmektedir. Yönlendirme olmadan yapılan histopatolojik örnekleme çok yüksek oranda hatalı olacak ve tümörün daha düşük gradelenmesine sebep olabilecektir(43). Konvansionel MR de preop evreleme sınırlıdır, çünkü vaskülarite ve hücresel aktivite gibi tümör komponentlerinin tam karakterizasyonu yapılamamaktadır. Günümüzde MRS ile tümörün doku biyokimyası ve metabolizması ve MRP ile de serebral mikrodolaşımı değerlendirilmekte ve böylelikle tümör evresi hakkında bilgiler elde edilmektedir. Birçok çalışmada MRS in beyin tümörlerinin evrelemesindeki yeri araştırılmış ve hemen hemen benzer sonuçlar elde edilmiştir. Literatür bilgilerine genel olarak bakıldığında; laktat varlığı daha yüksek evreli bir tümörü düşündürmektedir ve genellikle glioblastome multiforme (GBM) de görülmektedir. Fulham ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada tümör alanı ile kontrlateral normal parankimin Cho değeri oranının yüksek evreli tümörlerde daha yüksek olduğu tespit edilmiştir(47). Kinoshita ve arkadaşları yüksek evreli tümörlerin düşük evrelilere göre daha yüksek Cho oranlarına ve daha düşük NAA ve Cr oranlarına sahip olduğunu göstermişlerdir(48). Yapılan çalışmalarda normal beyin dokusu ile karşılaştırıldığında tümöral doku bölgesinde artmış Cho/Cr ve Cho/NAA oranları göstermiş ve bu artış nöron kaybına bağlı NAA düşüşüne, hücre membran yıkımına bağlı Cho artışına bağlanmıştır(47,49,50,51,52,53). İntrakranial kitlesi olan 120 olgu ile yapılan geniş serili bir çalışmada; yüksek evreli ve düşük evreli tümörleri karşılaştırılmış; Cho/NAA, Cho/Cr oranları ile laktat ve lipid piki varlığının kombinasyonunun gliomaların evrelendirilmesinde güvenilir olduğu sonucuna varılmıştır(54). Bizim yaptığımız çalışmada Cho/Cr oranı düşük evreli tümörlerde 1.8±0.4, yüksek evreli tümörlerde 3.8±2.1 olarak ölçülmüş olup düşük evre/yüksek evre ayrımında anlamlı olduğu gösterilmiştir. Ayrıca çalışmamızda LL piki düşük gradeli olguların hiçbirinde izlenmemiş, yüksek gradeli 11 olgudan 7 sinde izlenmiştir. 27

31 Yapılan çalışmalarda düşük evreli tümörlerde laktat piki varlığının malign transformasyonun işareti olabileceği gösterilmiş(48), diğer bir çalışmada laktat piki varlığının tümöral lezyonun boyutu ile orantılı olduğu saptanmıştır (55). RT sonrasında ve cerrahi yaklaşımlar sonrasında da laktat pikinin görülebileceği raporlamıştır (56). Ayrıca laktatın tüm kistik alanlarda saptanabileceği bu nedenle kistik alanlar içeren bazı düşük evreli neoplazmlarda laktat piki görülebileceği unutulmamalıdır. MRS incelemede solid tümöral lezyonlarda lipid pikinin saptanması bu tümörlerin aksi ispatlanana kadar malign olarak kabul edilmesi düşüncesine neden olmuştur(57,58). MRP kan beyin bariyeri harabiyeti olsun ya da olmasın tümör içinde oluşan anjiogenez miktarı hakkında dolaylı olarak bilgi verir. En son WHO tümör gradeleme sistemine göre, anaplastik ve düşük grade oligodendroglial tümör ayrımı esas olarak vaskülarizasyon derecesini gösteren endotelyal proliferasyona ve yeni kapiller oluşumuna dayanır. Bu yüzden tümör vaskülaritesi histolojik tümör evreleme sisteminin önemli bir parçasıdır(42,43). MRP, tümör içinde oluşan anjiogenez miktarı hakkında dolaylı olarak bilgi veren serebral mikrodolaşımı gösterdiği için bu tür değerlendirmelerde en uygun tekniktir(9,44,46,59). Yüksek grade tümörler daha yüksek vaskülarite gösterirler(46). Çalışmalar rcbv değerlerinin preoperatif gliom evrelemesinde yararlı olabileceğini göstermiştir. Knopp ve arkadaşları ortalama rcbv değerlerini düşük gradeli astrositik gliomlarda 1.44, yüksek gradeli astrositik gliomlarda 5,07 bulmuşlardır(46). Law ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada oranlar düşük gradeli gliomlarda 2,14, yüksek gradeli gliomlarda 5,18 saptanmıştır (4). Hakyemez ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada düşük ve yüksek grade glial tümörler için rcbv eşik değeri 2.0 olarak belirlenmiş, yüksek evrede 3.32, düşük evrede 1.16 bulunmuştur(60). Aronen ve arkadaşları yüksek evre gliomların sıklıkla artmış ve azalmış kan volumüne sahip alanlar içerdiğini, buna karşılık düşük evre gliomların azalmış kan volumü içeren daha homojen lezyonlar olduğunu göstermişlerdir(59). Birçok çalışmada MRP ve MRS nin tümör gradelemesinde üstünlükleri araştırılmış ve sonuçlar birbirinden farklı çıkmıştır. Bunun sebebi; heterojen yapıda olan gliomlarda MRS VOI leri ile MRP ROI lerinin aynı lokalizasyona konmaması olabilir. Chawla ve arkadaşları yaptıkları çalışmada MRS ve MRP nin birbirini tamamlayıcı olduklarını saptamışlardır. MRS 28

32 VOI lerini hiperperfüze alanlara koyarak perfüzyon yönlendirmeli voksel voksel MRS inceleme ile yüksek grade gliomların düşük grade gliomlardan ayrımının yapılabileceğini göstermişlerdir(39). Costanzo ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada da MRS ve MRP düşük ve yüksek grade gliom ayrımında değerli bulunmuştur. LL ve rcbv değerleri ile tümörlerde %100, tümör sınırlarında %90 doğru klasifikasyon yapılabilmiştir(61). Fayed ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada MRS ve MRP nin beyin tümörlerine ilk yaklaşımına katkıları araştırılmış ve MRS nin MRP ye üstün olduğu gösterilmiştir(62). Spampinato ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada oligodendroglial tümörlerin evrelemesinde MRS ve MRP incelenmiş ve yüksek evreli tümörleri tanımlamakta MRP nin MRS e göre daha yardımcı olduğu bulunmuş, rcbv için eşik değerin 2,14 olduğu saptanmıştır(42). Bizim çalışmamızda Cho/Cr oranı; düşük evreli tümörlerde 1.8, yüksek evreli tümörlerde 3.8; rcv değeri; düşük evreli tümörlerde 0.87, yüksek evreli tümörlerde 2.00 ölçülmüş olup Cho/Cr oranındaki ve rcbv değerlerindeki artışların yüksek evreli tümörlerde anlamlı olduğu saptanmıştır. Çalışmamızda ayrıca tümörlerin düşük evre/yüksek evre ayrımında MRP ve MRS incelemede Cho/Cr ve rcbv oranlarının %90,9 ile en yüksek sensitiviteye sahip olduğu ve rcbv değerinin %100 ile en yüksek spesifite gösterdiği bulunmuştur. Böylelikle tümörlerin düşük evre/yüksek evre ayrımında MRP nin MRS e üstünlüğü gösterilmiştir. Kontrast tutulumu göstermeyen lezyonlarda ve histopatolojik olarak belirgin heterojenite gösterdiği bilinen gliomlarda ideal olan lezyonun en malign parçasından spesimen alarak evrelenmesidir (40,41). MRP ve MRS biopsi hedefini seçmede zorluk yaşanan bu gibi durumlarda yardımcıdır. Catalaa ve arkadaşlarının yeni tanı almış gliomlarda yaptıkları çalışmada rcbv ve Cho değerlerindeki artışın tümörün en agresif lokalizasyonunda olduğu saptanmış ve WHO grade 4 ile anlamlı olarak birlikteliği bulunmuştur(63). En geniş seriler 150 hasta ile Law ve arkadaşları ve 105 hasta ile Zonari ve arkadaşları tarafından yapılmış ve gliom gradelemesinde ileri MR görüntüleme teknikleri sonuçlarından en değerli parametrenin rcbv olduğu raporlanmıştır(4,40). Ancak rcbv ölçümleri yapılırken; yüksek selülaritenin vasküler beslenmeyi sınırlayabileceği ve bu olgularda rcbv değerinin sellülaritenin yoğun olduğu tümör 29

33 santralinde değil tümör sınırında artmış olarak izlenebileceği unutulmamalıdır. Yüksek selülaritenin olduğu lokalizasyonlarda ise Cho değeri yüksek izlenmektedir(41). Resim 5. 57Y kadın hasta, patolojik sonuç: evre 2 oligodendrogliom. Sol frontal lobda a) T1A da hipointens, T2A da hiperintens karakterde, kontrast verilimi sonrası kontrast tutulumu göstermeyen kitle lezyon. b) MRS bulguları; Cho/Cr: 2,09 Cho/NAA: 3,52 idi. LL piki izlenmedi. c) Tümör perfüzyonunda karşı hemisfer ile kıyaslandığında belirgin azalma izlendi(rcbv: 0,32). 30

34 Resim 6. 35y, erkek hasta, patoloji sonucu evre 2 astrositom. a) Konvansiyonel MR da sol temporal lobda T1A da hipointens, T2A da hiperintens karakterde, kontrast verilimini takiben kontrast tutulumu izlenmeyen kitle lezyon. b) MRS de Cho/Cr: 2,06 Cho/NAA: 6,16 idi. LL piki saptanmadı. c) MRP de rcbv 0,40 ölçüldü. 31

35 Resim 7. 63y,erkek hasta, GBM. a) Konvansiyonel MR de bilateral oksipital lobda FLAİR sekansta hiperintens karakterde kitle lezyon. b) Kontrast verilimini takiben kontrast tutulumu saptandı. c) MRS de Cho/Cr: 2,17 Cho/NAA: 2,23 ölçüldü. Belirgin LL piki saptandı. d) MRP de belirgin perfüzyon artışı saptandı (rcbv: 2,91) 32

36 İntrakranial metastazlar yüksek grade gliomlarla en çok karışan lezyonlardır. Tedavi protokolünü belirlemek ve prognozu değerlendirmek için ayrımı yapmak önemlidir(64). Konvansiyonel MR bu vakalarda çok yardımcıdır. Ancak primer tümör-metastaz ayrımı; metastatik tümör soliter ise ve hastanın bilinen bir tümörü yoksa ya da bilinen bir tümörü var ve serebral lezyon multipl sayıda ise MR ile yapılamaz(44). Bu konuda birçok MRP çalışması yapılmış ve birçok yayında rcbv oranlarının metastaz/yüksek evre gliom ayrımında kullanışlı olmadığı raporlanmıştır(64,65). Chiang ve ark peritümöral lezyonda farklılığın olduğunu ancak tümörün kontrast tutan solid parçasında farklılık olmadığını belirtmiştir(66). Costanzo ve arkadaşlarının tümör yayılımı ve malignitesini multiparametrik yaklaşımla değerlendirdikleri çalışmalarında peritümöral ödemi incelemişler ve bu sayede yüksek evreli gliom/metastaz ayrımını yapabilmişlerdir(61). Normal beyindeki vazojenik ödemde; metabolitler dilüe olur, normal spektrum vardır. Su difüzyonu artmıştır. Bu nedenle kan damarları komprese olur ve rcbv düşer. Tümör infiltre beyinde izlenen ödemde; dilüe tümör spektrumu izlenir, anormal Cho/NAA oranları ve yüksek vasküler ağın su difüzyonu nedeniyle kompresyonu (intermediate rcbv) görülür. Yüksek gradeli gliomlarda kontrast tutan kısmın dışındaki bölümlerde değişik derecelerde vazojenik ödem ve infiltratif tümör saptanmıştır. Metastazların çevresinde yüksek gradeli gliomlara göre daha düşük Cho ve rcbv değerleri saptanmıştır. Metastaz çevresinde infiltre tümör hücresi bulunmadığı sürece sadece vazojenik ödem izlenir. Yüksek evreli gliomlarda ise perivasküler alan boyunca tümör hücreleri infiltre olur(61). Biz çalışmamıza sadece primer beyin tümörlerini dahil ettiğimiz için peritümöral MRP değerleri ile metastaz/yüksek evre gliom ayrımını değerlendirmedik. Ancak peritümöral alan ile karşı hemisferdeki normal beyin dokusunu rcbv değerlerini karşılaştırarak tümör infiltrasyonunu değerlendirdik. Patoloji sonucu evre 3 anaplastik astrositom gelen bir hastamızda T2A incelemede hiperitens izlenen peritümöral alanda rcbv de invazyon ile uyumlu belirgin artış izlendi (Resim 8). Diğer yüksek evre hastamızda ise peritümöral alanda rcbv değeri ödem ile uyumlu olarak azalmıştı(resim 9). 33

37 Resim 8. 20Y erkek hasta, Grade 3 anaplastik astrositom a) Sağ parietal lobda T2A sekansta hiperintens karakterde, kontrast verilimini takiben kontrast tutulumu izlenen kitle lezyon. MRP incelemede perfüzyonda artış saptandı (rcbv:1,98). b) MRS de Cho/Cr:7,89 Cho/NAA:6,21 ölçüldü. LL piki izlenmedi. d) Lezyonun anteriorunda T2A sekansta hiperintens izlenen lokalizasyonda belirgin perfüzyon artışı saptandı (rcbv: 1,93) ve belirgin tümör infiltrasyonu ile uyumlu olarak değerlendirildi. 34

38 Resim 9. 57y erkek hasta, nüks GBM. a)konvansiyonel MR de sağ frontal bölgede T2A incelemede hiperintens, T1A incelemede hipointens karakterde kitle lezyon ve çevresinde yaygın ödem/infiltrasyon sahası. b)kontrast verilimini takiben iki adet kontrast tutulumu gösteren lezyon saptandı. MRP de lezyonlarda perfüzyon artışı mevcuttu (rcbv:1,55) c)mrs de Cho/Cr:6,3 Cho/NAA:3,8 olarak ölçüldü. LL piki saptandı. d)lezyon anteriorunda perfüzyonda azalma saptandı (rcbv: 0,68). 35