Dr. S. Müge Sağıroğlu KESGİN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI. Doç. Dr. R. Dinçer YILDIZDAŞ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNİVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI ANABİLİM DALI YILLARI ARASINDA Ç.Ü.T.F. ÇOCUK YOĞUN BAKIM ÜNİTESİ NDE AKUT RESPİRATUAR DİSTRES SENDROMU (ARDS) TANISI İLE İZLENEN HASTALARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Dr. S. Müge Sağıroğlu KESGİN UZMANLIK TEZİ TEZ DANIŞMANI Doç. Dr. R. Dinçer YILDIZDAŞ ADANA-2009

2 TEŞEKKÜR Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları uzmanlık eğitimim süresince eğitimime katkıda bulunan tüm hocalarıma, tezimi hazırlarken her türlü desteğini ve emeğini esirgemeyen tez danışmanım Doç. Dr. R. Dinçer Yıldızdaş a, tezimin istatistiksel analizinde yardımlarından dolayı Öğr. Gör. Dr. Yaşar Sertdemir e teşekkür ederim. Asistanlık eğitimim süresince bana güç veren aileme, tüm zorluklara dayanmam için bana destek olan, her zaman yanımda hissettiğim sevgili eşim Engin e teşekkür ederim I

3 İÇİNDEKİLER TEŞEKKÜR I TABLO LİSTESİ III ŞEKİL LİSTESİ IV KISALTMA LİSTESİ V ÖZET VII ABSTRACT VIII 1. GİRİŞ ve AMAÇ 1 2. GENEL BİLGİLER Akut respiratuar distres sendromu Tanım Epidemiyoloji Patoloji Eksudatif faz Proliferatif faz Fibrotik faz Pulmoner vasküler yeniden şekillenme Patofizyoloji Nötrofiller Nötrofil adezyon molekülleri Reaktif oksijen metabolitleri ve nötrofil proteazlar Sitokinler Etiyoloji Klinik seyir Tedavi Nonfarmakolojik Tedavi Ventilasyon Tedavisi Permisif hiperkapni (izin verilebilir hiperkapni) Hacim kazandırma (recruitment) manevraları Prone pozisyonu (yüzüstü pozisyon) Yüksek frekanslı ventilasyon Likit ventilasyon Ekstrakorporyal yaşam tedavisi Farmakolojik Tedavi Sürfaktan Nitrik oksit Kortikosteroidler Sıvı rejimi ve hemodinamik destek tedavisi Beslenme ARDS li hastalarda enfeksiyonların tedavisi GEREÇ ve YÖNTEM Tanımlamalar BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR 73 KAYNAKLAR 76 ÖZGEÇMİŞ 86 II

4 TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. ARDS tanımının kronolojik gelişimi 4 Tablo 2. ALI ve ARDS tanı kriterleri 4 Tablo 3. Akciğer hasarı skoru (AHS) 5 Tablo 4. Yaygın alveol hasarının zamanla değişen özellikleri 6 Tablo 5. ALI ve ARDS etiyolojisinde rol oynayan hastalıklar ve risk faktörleri 15 Tablo 6. ARDS li hastalarda diğer organ yetmezliklerinin sıklığı 15 Tablo 7. Optimal mekanik ventilasyon için hedefler 22 Tablo 8. PEEP-FiO 2 çizelgesi 26 Tablo 9. ARDS gelişiminde altta yatan predispozan hastalıklar 49 Tablo 10. ARDS li hastaların PaO 2 /FiO 2 oranları, Murray indeksleri, oksijen indeksleri ve AaDO 2 değerleri 50 Tablo 11. ARDS li hastaların mekanik ventilatör paremetreleri 51 Tablo 12. ARDS li hastaların kan gazı değerleri 51 Tablo 13. Grup I ve II nin PaO 2 /FiO 2, Murray indeksleri, oksijen indeksleri ve AaDO 2 değerleri 53 Tablo 14. Grup I ve II nin mekanik ventilatör değerlerinin karşılaştırılması 54 Tablo 15. YFOV uygulanan hastaların PaO 2 /FiO 2, Murray indeksleri, oksijen indeksleri ve AaDO 2 değerleri 55 Tablo 16. YFOV uygulanan hastaların mekanik ventilatör değerleri 56 III

5 ŞEKİL LİSTESİ Şekil No Sayfa No Şekil 1. ARDS de nötrofil ve sitokinlerin rolü 12 Şekil 2. ARDS li hastalarda akciğer tomografi kesitlerinde buzlu cam, konsolidasyon alanları ve gölgelerin ventralden dorsale ve apeksden kaudale doğru yoğunlaşması 18 Şekil 3. ARDS li hastalarda basınç-volüm eğrisi 24 Şekil 4. Havayolu basıncı ve zaman trasesinde plato basıncı ölçümü 25 Şekil 5. Akut akciğer hasarı ve ARDS tedavisinde ventilasyon akış şeması 36 Şekil 6. YFOV uygulanan pulmoner ve ekstrapulmoner ARDS li hastaların oksijen indekslerinin karşılaştırılması 58 Şekil 7. YFOV uygulanan pulmoner ve ekstrapulmoner ARDS li hastaların mortalite oranlarının karşılaştırılması 58 IV

6 KISALTMA LİSTESİ AaDO 2 AHS (LIS) ALI APRV ARDS ASB BT Cl DuoPAP ECMO ECCO 2 f FiO 2 I/E ICAM-I IL-I KMV KTA LV MAP MODS MV NO OI PaOB PaCO 2 PaO 2 PCV PEEP PEEP i PFC PIP PMN P pl PRVC PRISM II PSV P RM SaO 2 SD SIRS VILI V min V/Q WBC YFV YFOV : Arteriyel oksijen gradyent farkı : Akciğer hasarı skoru, Lung Injury Score : Akut akciğer hasarı : Airway pressure release ventilation : Akut respiratuar distres sendromu (Akut solunum sıkıntısı sendromu) : Assisted spontaneous breath : Bilgisayarlı tomografi : Akciğer kompliyansı : İki seviyeli basınç kontrol : Ekstrakorporyal membran oksijenizasyonu : Ekstrakorporyal CO 2 removal : Solunum sayısı (frekans) : İnspire edilen oksijen fraksiyonu : İnspirasyon/ekspirasyon oranı : İntersellüler adherans molekülü : İnterlökin-I : Konvansiyonel mekanik ventilasyon : Kalp tepe atımı : Likit ventilasyon : Ortalama hava yolu basıncı : Multiorgan disfonksiyonu : Mekanik ventilasyon : Nitrik oksit : Oksijen indeksi : Parsiyel arteriyel oklüzyon basıncı : Parsiyel arteriyel CO 2 basıncı : Parsiyel arteriyel O 2 basıncı : Pressure controlled ventilation : Ekspiryum sonu akciğer volümü : İntrinsik PEEP : Perflorokarbon : İnspiratuar tepe basıncı : Polimorfonükleer lökosit : Plato basıncı : Pressure regulated volum control : Pediatric risk of mortality : Pressure support ventilation : Ossilasyon basınç amplitüdü : Recruitment manevrası : Oksijen saturasyonu : Standart deviasyon : Sistemik inflamatuar yanıt sendromu : Ventilatör ilişkili pnömoni : Dakika volümü : Ventilasyon/perfüzyon oranı : Beyaz küre sayısı : Yüksek frekanslı ventilasyon : Yüksek frekanslı osilatuar ventilasyon V

7 TNF-α TV : Tümör nekrotizan faktör-α : Tidal volüm : VI

8 ÖZET Yılları Arasında Ç.Ü.T.F. Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi nde Akut Respiratuar Distres Sendromu (ARDS) Tanısı İle İzlenen Hastaların Değerlendirilmesi Amaç: Bu çalışmada Çocuk Yoğun Bakım Ünitesi ndeki ARDS insidansını, ARDS nin etyolojik nedenlerini, komplikasyonlarını, tedavi protokollerini, ARDS ye bağlı gelişen multiorgan disfonksiyonu (MODS) sıklığını ve mortalite oranlarını belirlemeyi amaçladık. Gereç ve yöntemler: Bu çalışmaya 65 ARDS li hasta alındı. Hastaların 35 inde pulmoner ARDS ve 30 unda ekstrapulmoner ARDS mevcuttu. Hastaların 33 üne konvansiyonel ventilasyon sonrasında yüksek frekanslı ossilatuar ventilasyon (YFOV) uygulandı. Bu hastalar da ayrıca pulmoner ve ekstrapulmoner ARDS grubuna ayrılarak incelendi. Çalışmaya alınan hastaların demografik özellikleri, etiyolojik faktörleri, arteriyel kan gazı değerleri, mekanik ventilasyon paremetreleri, kullanılan sedasyon, analjezi ve kas gevşeticileri, PRISM II skorları, PaO 2 /FiO 2 oranları, Murray indeksleri, oksijen indeksleri (OI), arteriyoalveoler oksijen gradyent farkları (AaDO 2 ), ARDS ye bağlı gelişen komplikasyonlar, multiorgan disfonksiyonu ve mortalite oranları kaydedildi. Bulgular: Çocuk Yoğun Bakım Ünitemizdeki ARDS insidansı % 4,6, mortalite oranı % 40 ve MODS oranı % 72 bulundu. Altta yatan en önemli predispozan faktörler malignite ve travma idi. Hastaların % 54 ünde (n=35) pulmoner, % 46 sında ekstrapulmoner ARDS mevcuttu. Her iki grubun ilk PaO 2 /FiO 2 oranları, OI değerleri, Murray indeks değerleri ve AaDO 2 farkları arasında anlamlı farklılık bulunmadı (hepsi için p>0,05). Ayrıca grupların arasında MODS ve mortalite oranları benzerdi (p>0,05, p>0,05). Hastaların % 51 ine (n=33) konvansiyonel ventilasyon sonrasında YFOV uygulandı. Yüksek frekanslı ossilatuar ventilasyon sonrasında PaO 2 /FiO 2 değerinin arttığı (p<0,05), OI değerinin ise düştüğü gözlendi (p<0,05). YFOV uygulanan hastalar pulmoner ve ekstrapulmoner kaynaklı ARDS gruplarına ayrıldığında, YFOV tedavisi sonrasında ekstrapulmoner grupta pulmoner gruba oranla PaO 2 /FiO 2 oranının arttığı (p<0,05), OI inin düştüğü (p<0,05) gözlendi. Mortalite oranı YFOV uygulanan ekstrapulmoner grupta pulmoner gruba oranla daha düşüktü (p<0,05). Sonuç: Çalışmamızda YFOV kullanımı ile ARDS li hastaların oksijenizasyonunun iyileştiği saptandı, bu nedenle konvansiyonel mekanik ventilatörde iken oksijenizasyonu sağlanamayan hastaların YFOV a alınabileceğini söyleyebiliriz. Ayrıca YFOV nun ekstrapulmoner nedenli ARDS de daha yararlı olduğu görülmektedir. Ancak YFOV nun etkinliğini gösterebilmek için daha fazla hastanın dahil edildiği prospektif çalışmalara ihtiyaç vardır. Anahtar kelimeler: Akut respiratuar distres sendromu, mekanik ventilatör, pulmoner ve ekstrapulmoner ARDS, yüksek frekanslı ossilatuar ventilasyon (YFOV), mortalite, çocuk VII

9 ABSTRACT Evaluation Of Paediatric Patients With Acute Respiratory Distress Syndrome (ARDS) In Paediatric Intensive Care Unit,C.U.T.F., Between Background and Aims: In this study we aimed to determine the incidence, the etiologic factors, complications, treatment protocols, frequency of multiorgan dysfunction (MODS) and mortality rate in ARDS in Paediatric Intensive Care Unit (PICU). Material and Methods: 65 patients with ARDS were included in this study. 35 of patients were suffered from pulmonary ARDS and 30 of suffered from extrapulmonary ARDS. 33 of patients were ventilated by high frequency oscillatory ventilation (HFOV) after conventional ventilation. Similarly; the patients with ARDS were classified to pulmonary and extrapulmonary ARDS groups.the demographic peculiarities and etiologic factors of ARDS, arterial blood gas values, the parameters of mechanical ventilation, sedation-analgesia and muscle relaxing agents need and the score of critical care (PRISM II), PaO 2 /FiO 2 ratio, Murray index, oxygenation index (OI) and AaDO 2 complications of ARDS, ratio of multiorgan dysfunction syndrome (MODS) and mortality rate were determined. Results: The incidence of ARDS was determined as 4.6%, MODS ratio was 72% and mortailty rate was 40% in PICU. Malignancy and trauma were the most important predispozing factors underlying ARDS. 35 of patients with ARDS suffered from pulmonary ARDS and 30 of suffered from extrapulmonary ARDS. When we compared pulmonary and extrapulmonary ARDS groups, there were no significant differences in PaO 2 /FiO 2 ratio, OI, Murray index and AaDO 2 at the time of ARDS diagnosis (for all of them, p>0.05).also MODS and mortality ratios were similar in two groups (both, p>0.05). 33 of 65 patients with ARDS were ventilated by HFOV after conventional ventilation. After switching to HFOV, the PaO 2 /FiO 2 ratio increased (p<0.05) and OI decreased (p<0.05). When the patients with ARDS ventilated by HFOV were classified to pulmonary and extrapulmonary groups, there was an increase in PaO 2 /FiO 2 ratio (p<0.05) and decrease in OI (p<0.05) in extrapulmonary ARDS group. However the mortality rate was significantly lower in extrapulmonary ARDS group (p<0.05). Conclusion: We detected HFOV improves oxygenation in patients with ARDS, so we may conclude that if there is no improvement of oxygenation on convansional ventilation, HFOV can be used. In addition, HFOV seems to be more effective in patients with extrapulmonary ARDS. But more randomized controlled prospective trials are needed to identify the effectiviness of HFOV in ARDS patients. Keywords: Acute respiratory distress syndrome, mechanical ventilation, pulmonary and extrapulmonary ARDS, high frequency oscillatory ventilation (YFOV), mortality, child. VIII

10 1. GİRİŞ ve AMAÇ Akut respiratuar distres sendromu (ARDS) alveolo-kapiller permeabilitenin geçirgenliğinin artmasına bağlı olarak ortaya çıkan akut akciğer hasarıdır. Ashbaugh ve ark. 1 solunum yetmezliği nedeniyle takip ettikleri 272 hastanın 12 sinde fizyolojik, patolojik ve röntgen bulgularında ortak özellikler tespit etmişlerdi. Bu ortak özellikler takipne, oksijen tedavisine dirençli hipoksemi, yaygın alveoler infiltratlar, pulmoner kompliyansta azalma, pozitif basınçlı mekanik ventilasyon ihtiyacı idi. Bu çalışmanın ardından ARDS nin etyopatogenezi, mekanizmaları ve tedavi yaklaşımlarının daha iyi anlaşılmasına yönelik birçok çalışma yapılmıştır. 2-3 Güncel tanımlama 1994 de American European Consensus Conference tarafından yapılmış, adult terimi, acute olarak değiştirilerek ARDS ve Akut akciğer hasarı (ALI) için tanı kriterleri kabul edilmiştir. 4 Bu konferansta akut başlangıç, akciğer grafisinde bilateral infiltrasyon, sol kalp yetmezliği bulgularının olmaması ile birlikte PaO 2 /FiO olması ALI, PaO 2 /FiO olması ise ARDS olarak tanımlanmıştır. ARDS ile ilgili yapılan araştırmalar erişkin hasta populasyonunda daha çok olmakla birlikte pediyatrik populasyondaki araştırmalar giderek artmaktadır. ARDS çocuk yoğun bakım ünitelerinin önemli bir problemi olarak devam etmektedir. Son yıllarda ARDS nin etyolojisi ve patogenezi ile ilgili bilgilerimiz artmış olsa da, ARDS nin gerçek insidansı henüz tam olarak belirlenememiştir. Amerika da yapılan çalışmalarda erişkin yaş grubunda yılda 3-8/100,000 arasında değişen oranlardan söz edilmektedir. 5 Çocuk yaş grubu için insidans verileri henüz bilinmemektedir. ARDS direk akciğeri ilgilendiren sebeplerden (pulmoner ARDS, ARDS p ) veya sistemik bir hastalığa sekonder gelişen sebeplerden (ekstrapulmoner ARDS, ARDS eksp ) oluşabilmektedır. ARDS li hastalarda altta yatan nedenler çocuk ve erişkinlerde farklılıklar 1

11 göstermektedir. Çocuk hastalarda ARDS sıklıkla sepsis, pnömoni, malignite, yanık ve şok sonrasında gelişmektedir. ARDS nin tedavisindeki mekanik ventilasyon, permisif hiperkapni, yüksek frekanslı osilatuar ventilasyon, nitrik oksit ve ekstrakorporyal membran oksijenizasyonu gelişmelerine rağmen çocuk hastalardaki mortalite oranları hala yüksektir. Ülkemizde çocukluk çağı ARDS si ile ilgili yeterli veri bulunmamaktadır. Biz bu çalışmamızda, retrospektif olarak çocuk yoğun bakım ünitemizdeki ARDS insidansını, etyolojik faktörleri, mekanik ventilasyon uygulamalarını, multiorgan disfonksiyonu ve mortalite oranlarını belirleyerek daha sonra yapılacak çalışmalara kaynak olmasını amaçladık. 2

12 2. GENEL BİLGİLER 2.1. Akut Respiratuar Distres Sendromu Tanım Alveolo-kapiller permeabilitenin geçirgenliğinin artmasına bağlı olarak ortaya çıkan akut akciğer hasarına akut respiratuar distres sendromu (ARDS) denir. Akciğerlerin havayolları veya dolaşım yolu ile maruz kaldığı çok çeşitli nedenlere bağlı olarak ortaya çıkan akut bir klinik tablo olup farklı hastalıklara bağlı olarak ortaya çıktığı için hastalık değil sendromdur. Klinik olarak hipoksemi, akciğer kompliansında azalma, akciğer grafisinde diffüz bilateral infiltratlar ve mekanik ventilasyon gereği sözkonusudur. Ödem sıvısı akciğer kapillerlerinde hidrostatik basıncın yükselmesinden çok parankim hücrelerinin hasarı nedeniyle oluşur. Bu nedenle ARDS nonkardiyojenik pulmoner ödem olarak da isimlendirilebilir. Ashbaugh 1967 yılında, yapay solunum uygulanan 272 hasta üzerinde yaptıkları bir çalışmada, bebeklerde görülen solunum sıkıntısına benzer bir tablo gösteren 12 hasta belirlemişlerdir. 1 Bu hastaların ortak özellikleri takipne, hipoksemi, solunum sistemi kompliansının düşmesi ve çift taraflı pulmoner infiltrasyonlar olarak belirtilmiştir. Bu seride mortalite % 58 olarak gerçekleşmiş ve ölen hastaların otopsilerinde akciğerlerin ağır olduğu, atelektazi, intertisyel ve alveol içi ödem ve hyalen membranlar meydana geldiği görülmüştür. Bu hasta grubunun yayınlanmasından itibaren ARDS tıp literatürüne girmiştir. Çalışmanın ardından ARDS nin etyopatogenezi, mekanizmaları ve tedavi yaklaşımlarının daha iyi anlaşılabilmesine yönelik birçok araştırma yapılmıştır yılında American Thoracic Society ve Society of Intensive Care Medicene tarafından bir konsensus komitesi kurulmuştur. Bu konsensus bir seri toplantı düzenleyerek ilk raporunu 1994 yılında yayınlamıştır. 4 Bu raporda akut akciğer hasarı (ALI) sol atrium veya pulmoner basınçların yükselmesinin neden olmadığı, ancak basınç yükselmesi ile beraber görülebilecek klinik, radyolojik ve fizytolojik bozukluklara neden olan inflamasyon ve permeabilite artışı ile karakterize bir sendrom olarak bildirilmiştir. ARDS ise bu tablonun daha da ağır şeklidir. 4 Tablo 1 de ARDS tanımlamasının kronolojik gelişimi gösterilmiştir. 4,5,7 Tablo 2 de ALI/ARDS tanı kriterleri belirtilmiştir. Akut akciğer hasarı ve ARDS tanımları açısından sözü edilmesi gereken önemli bir çalışma da Murray ve ekibi tarafından 1988 yılında yayınlanan ve o günden beri klinikte hastaların tanımlanmasında kullanılan akciğer hasarı skorudur (Lung 3

13 Injury Score - LIS) 7. Akciğer hasarı skoru akciğer grafilerinin görünümü, hipoksinin düzeyi, uygulanan ekspiryum sonu akciğer volümü düzeyi (PEEP) ve kompliyans değerlerini kapsar (Tablo 3). Tablo 1. ARDS tanımının kronolojik gelişimi Petty ve Ashbaugh Ciddi nefes darlığı, takipne, oksijen tedavisine dirençli siyanoz, azalmış akciğer kompliyansı akciğer grafisinde diffüz alveolar infiltrasyon Murray ve ark Hafiften ciddi seviyeye kadar değişebilen direk veya indirek akciğer hasarı, akciğer dışı organ disfonksiyonu Bernard ve ark Akut başlangıç, akciğer grafisinde bilateral infiltrasyon, pulmoner wedge basıncının 18 mmhg dan düşük olması veya sol atrial hipertansiyonun olmaması PaO 2 / FiO ise ALI, PaO 2 / FiO ise ARDS Tablo 2. ALI ve ARDS tanı kriterleri ALI Oksijenizasyon Akciğer Grafisi Parsiyel Arteriyel Oksijen Basıncı (PaOB) PaO 2 / FiO mmhg Bilateral akciğer ödemi <18 mm Hg görünümü ARDS PaO 2 / FiO mmhg Bilateral akciğer ödemi Görünümü <18 mm Hg 4

14 Tablo 3. Akciğer hasarı skoru(ahs) Radyoloji Puan Hipoksemi Puan (PaO 2 /FiO 2 ) Konsolidasyon yok Bir kadranda konsolidasyon İki kadranda konsolidasyon Üç kadranda konsolidasyon Dört kadranda konsolidasyon 4 <100 4 PEEP Puan Kompliyans Puan <5 cm H 2 O 0 >80 ml/cm H 2 O cm H 2 O ml/cm H 2 O cm H 2 O ml/cm H 2 O cm H 2 O ml/cm H 2 O 3 >15 cm H 2 O 4 <19 ml/cm H 2 O 4 AHS: toplam skor/hesaplamaya katılan parametre sayısı 0,1-2,4 : Akut akciğer hasarı (ALI) >2,5 : Ağır ARDS Epidemiyoloji ARDS nin kesin insidansını tanımlamak oldukça zordur de National Heart ın New York ta yaptığı bir çalışmada ARDS insidansı yılda 150,000 olarak raporlanmıştır. 8 Son yapılan çalışmalarda ARDS nin dünya çapında görülme sıklığı 3-8/100,000 olarak bildirilmektedir. 5 Prospektif yapılan bir çalışmada Washington, Kings Country çevresinde bir merkezde ALI insidansı 79/100,000, mortalite % 38,5 olarak tanımlanmıştır. 9 Bu datalar baz alındığında yılda 190,000 ALI/ARDS vakalarının 75,000 i ölümle sonuçlanmaktadır. Ancak 15 yaşın altındaki hastalarda ALI ARDS ile ilgili insidans değerleri henüz bilinmemektedir. Bu kadar az sıklıkta görülmesine rağmen genç popülasyonu tutuşu, yoğun bakım ünitelerinde yatış sürelerinin uzun olması, yapılan tüm araştırmalara rağmen mortalitenin yüksek oluşu, yoğun bakımlarda görülen en önemli sendromlardan biri olarak gündemde kalmasını sağlamaktadır. ARDS a bağlı ölümlerin bir çoğu başlangıçtan itibaren 2-3 hafta içinde olur, daha erken 5

15 ölümler altta yatan primer hastalıkla ilgilidir. Tedavi edilerek yoğun bakımdan çıkarılan hastalar normal yaşantılarına dönerler. Akciğer fonksiyon testlerinin düzelmesi için 3-6 aylık bir süreye ihtiyaç vardır. Yaşayan birçok hastada akciğer fonksiyon testleri ve egzersiz toleransı hastalığın şiddeti, altta yatan sebep ve daha önceki duruma bağlı olarak düzelir Patoloji Akut respiratuar distres sendromunda patolojik özellikler, alveolokapiller ünitede oluşan ciddi hasardan kaynaklanır. Hastalığın başlangıcında intravasküler sıvının damar dışına kaçışı belirgindir. Olay ilerledikçe ödem yerini hücresel nekroz, epitelyal hiperplazi, inflamasyon ve fibroz alır. ARDS de akciğerin morfolojisi yaygın alveolar hasar olarak tanımlanmaktadır. Bu hasarın histolojik bulguları birbirinin içine geçen ve ilişkili üç fazdan oluşur. i) Eksudatif fazda ödem ve hemoraji, ii) Proliferatif fazda yenilenme ve yapılanma, iii) Fibrotik fazda son dönem fibroz hakimdir. Tablo 4 de alveol hasarının zamanla değişen patolojik özellikleri belirtilmiştir. Tablo 4. Yaygın alveol hasarının zamanla değişen özellikleri Eksudatif faz (1-7 gün) Proliferatif faz (7-21 gün) Fibrotik faz (>21 gün) İntertisyel ve intraalveoler İntertisyel myofibroblast Kollajenöz fibröz ödem reaksiyonu Hemoraji Lümen içi organize olan Mikrokistik balpeteği fibröz Lökoaglütinasyon Kronik inflamasyon Traksiyon bronşektazileri Nekroz Tip I pnömosit Endotelyal hücreler Hyalin membranlar Trombosit-fibrin trombüs Parankimal nekroz Tip II pnömosit hiperplazi Obliteratif endarterit Makrotrombüs Arteryel değişiklikler Mural fibröz Medyal hiperplzi 6

16 Eksudatif faz Eksudatif faz solunum yetersizliğinin başlamasından sonraki ilk haftayı kapsar. Bu dönemde ölen hastaların akciğerleri sert, kırmızı- mavi renkte, aşırı ağırdır. Parankimal yüzeyleri hemorajik, serttir ve kardiyojenik pulmoner ödemden farklı olarak köpüksü sıvı sızmaz. Işık mikroskopisinde tespit edilen en erken değişiklikler kapiller konjesyon, intertisyel ve alveoler ödem ve alveol içi hemorajidir. Eksudatif faza özgü histolojik özellikler, alveoler duktuslarda daha belirgin olan hiyalin membranlardır. Genelde hiyalin membranlar alveoler septumun ucuna yapışırlar ve komşu alveolün ağzını kapatırlar. Hiyalin membranlar endotelyal epitelyal bariyerde oluşan hasarı izleyerek alveoler boşluğa sızan plazma proteinleri ve hücresel debrislerden oluşurlar. 11 İmmunuhistokimyasal ve immunfloresan boyamalarda immunoglobulin, fibrinojen, surfaktan ve daha az miktarda komplemanın hiyalin membranı oluşturduğu, fibronektinin membranın yüzeyini az miktarda kapladığı gösterilmiştir. Hiyalin membranların alveol kanal boyunca depolanmasının ve bu bölgede daha fazla hasar oluşmasının nedeni açık değildir, ama alveoler kanaldaki fazla miktardaki oksijenin patogenetik rolü olabileceği düşünülmektedir. Yaygın alveoler hasarın eksudatif fazında, endotelyal hücrelerin şişmesi, endotel arası bağlantılarda genişleme ve pinositik veziküllerde artış gibi endotelyal hasarın ultrastrüktürel delilleri vardır. 12 Ciddi endotelyal hasar bulguları hücresel nekroz ve bozulma, kapiller bazal membranın soyulması ve intravasküler fibrin depolanmasıdır. Kapiller içi nötrofillerin fokal agregasyonu belirgindir. Alveoler septum intertisyel ödem, fibrin ve ekstravaze olan eritrositler nedeniyle genişlemiştir. Alveoler epitelyumda tip 1 hücrelerinin aşırı nekrozu ve alveoler yüzeyden dökülmesi, çıplak bazal membran oluşumuna neden olur. Tip 2 hücrelerde de hasar ve nekroz söz konusudur. Alveoler epitelyal bariyerin kaybıyla, intertisyel sıvı alveol boşluğunun içine sızar. 7

17 Proliferatif Faz Yaygın alveol hasarının proliferatif fazında, akut fazda oluşan alveol içi ve intertisyel eksudanın organizasyonu söz konusudur. Tip 2 hücrelerin alveoler septum boyunca çoğalmaya başlaması ARDS nin klinik bulgularının başlamasından üç gün sonra olabilir ve onuncu günde fibröz belirebilir. Akciğerin genişleyemeyen, son dönem organa hızla dönüşümü ARDS de yaşamı kısıtlayan faktördür. Histolojik ve ultrastrüktürel olarak, epitelyal hücre yenilenmesi proliferatif fazın habercisidir, soyulmuş olan bazal membranı kaplamak için keratin içeren kuboidal hücreler alveol duvarı boyunca uzanırlar. Bu hücrelerin çoğunda stoplazmik lameller, cisimler ve yüzey mikrovillusları vardır ve immunuhistokimyasal olarak bu bölgelerde surfaktan apoproteini boyanır ki bu tip 2 hücre dönüşümünün göstergesidir. Tip 2 hücrelerde tümör nekrotizan faktör (TNF-α) saptanabilir. Alveoler duvarda fibroblast ve miyofibroblastlar, çoğalarak alveoler bazal membranın hasarlanan yerlerinden fibrinöz alveol içi eksudaya geçerler. Fibroblastlar, eksudayı hücresel granulasyon dokusuna dönüştürürler ve kollajenin depolanmasıyla yoğun fibröz doku gelişir. Fibronektin proliferatif fazda eksudatif faza göre daha belirgin olarak fibrinöz eksudayı kaplar. Fibröz gelişim ARDS de akciğer yeniden yapılanmasının en önemli mekanizmasıdır. 13 Bu yeniden şekillenme olayı klasik pnömonide gerçekleşenle aynıdır ve akciğerlerin hasara karşı verdikleri özgün olan yanıttır. ARDS de fibröz yeniden şekillenmede iki ayrı morfogenetik mekanizma rol oynamaktadır. Alveoler duvarda fibroblastlar in situ olarak kollajen depolayarak alveol septumunun genişlemesine neden olur. Diğer mekanizma ise kollaps indurasyonu alveoler boşluğun ve duvarın fibroplazisi sonucu gelişir ve pulmoner intertisyel fibrozisin birçok formunda rol oynamaktadır. Alveolokapiller birimde gerçekleşen hasar sonucu alveoler duvarlar kısmen veya tamamen kollabe olur ve organize olan fibrin ve hiperplastik epitelyum ile kaplanır. Ultrastrüktürel olarak kollaps indurasyonu kalınlaşmış piramidal, 8

18 alveoler duvarlarla karakterizedir. Özellikle alveol bazal membranı tutulur. Surfaktanın yapısal ve fonksiyonel bozuklukları ARDS de alveoler kollapsa katkıda bulunan faktördür. 14 Kollaps indürasyonunun net sonucu az ve daha büyük alveoller ve genişlemiş alveoler kanallardır. Travmatik ve septik şoka bağlı ARDS gelişen hastalarda yapılan ultrastrüktürel çalışmalar akciğer yapısında ilerleyici bozulma göstermiştir. 15 Akut eksudatif fazda intertisyel ödem nedeniyle intertisyel kompartımanın volümünde artış söz konusudur. Solunum yetersizliği başladıktan sonra alveoler epitelyum volüm yoğunluğunda azalma, hemen sonrasında epitelyal katta 2-3 kat artış gözlenmiştir. Tip 2 hücrelerin proliferasyon ve rejenerasyonu artar. Kapillerlerin hacmi eksudatif fazda azalır ve bu azalma proliferatif fazda devam eder. Kantitatif olarak diğer hücre populasyonları incelendiğinde erken fazda kapiller içi granulositler artarken, proliferatif fazda intertisyel fibroblastlar artar Fibrotik Faz ARDS başlangıcından sonra 3-4 hafta ventilatöre bağlı yaşayan hastalarda, akciğer tamamen kollajen doku ile yeniden şekillenmiştir. Makroskopik olarak plevral yüzeyde kaldırım taşı manzarası vardır. İyileşmiş abseler ve kronik intertisyel amfizem ek bulgulardır. Periferal bronşlarda dilatasyon vardır ve bunlar viseral plevral yüzeye çok yakındır (traksiyon bronşektazileri). Mikroskopik olarak fibrotik evrede alveoler septa ve hava boşluk duvarları kalınlaşmış, nadiren hücre içeren konnektif doku ile kaplanmıştır. Hava boşlukları düzensiz olarak genişler. On dört günden uzun yaşayan hastalarda total kollajeni artar ve hastalık süresince kolajen miktarında progresif artış gözlenir Pulmoner Vasküler Yeniden Şekillenme ARDS nin erken döneminde pulmoner vazokonstriksiyon, tromboembolizm ve intertisyel 9

19 ödem pulmoner arter basıncını arttırır. Olayın başlangıcından birkaç hafta sonra kalıcı değişiklikler gerçekleşerek mikrosirkülasyonda fibröz obliterasyon ve arteryel mikrosirkü- lasyonda artış pulmoner hipertansiyona katkıda bulunur. 16 Hastaların % 95 inde trombo- emboli en sık gözlenen vasküler lezyondur. Subakut ve kronik fazdaki belirleyici vasküler lezyon ufak musküler arterleri, ven ve lenfatikleri tutan fibrosellüler intimal proliferasyondur. Vasküler lümen fibrin, myointimal hücreler, hiperplastik endotelyal hücreler, mukopolisakkarid ve kollajen depolanması sonucu tıkanır. Geç proliferatif ve fibrotik fazda pulmoner vasküler yatak yeniden yapılanır. Arterlerde fibroz duvarlı kistler oluşur, mural fibröz kalınlaşma vardır. Düzensiz fibröz kontraksiyonlar sonucu arterlerin şekli bozulur, akerdeon benzeri görünüm oluşur Patofizyoloji ARDS nin kontrolsüz sistemik inflamatuar yanıtın sonucu olduğu düşünülmektedir. Çalışmalar belirli mediyatörlerin, özellikle de sitokinlerin düzeylerindeki değişikliklerin ARDS patogenezinde etkili olduğunu göstermektedir Nötrofiller Nötrofillerin ARDS patogenezinde önemli payı olduğu belirlenmiştir. Pulmoner damarlarda polimorfonükleer nörofillerin (PMN) birikmesi ve aktivasyonu endotel hasara neden olur. Bunun sonucunda intertisyuma ve alveoler boşluğa sıvı ve plazma proteinleri sızar. ARDS nin erken döneminde PMN ler bronkoalveoler lavaj sıvısındaki tüm hücrelerin % 80 ini oluşturur. Yüksek PMN sayıları sepsisli hastalarda daha sıktır ve ciddi akciğer hasarı ile bağlantılıdır. Nötrofillerin birikmesi ve aktivasyonu iki ayrı olaydır. Tetikleyen olay sonrasında saatler içinde akciğerde nötrofiller birikir. Birikme nötrofiller ile endotel, stromal hücreler ve parankimal hücreler arasında hücre içi iletişimi gerektirir ve erken salınan sitokinlerin oluşumu (TNF-α, IL-1), hücre yüzey moleküllerinin ifade edilmesi ve kemotaktik moleküllerin üretimi tarafından düzenlenir. 10

20 Nötrofil adezyon molekülleri Adezyon olayı basamaklar halinde gelişen bir olaydır, adezyon molekülünün endotel hücresinde ve PMN de ifade edilmesi ile başlar. Gevşek bağlanma evresini sıkı adezyon izler. Bu adezyon moleküllerinin vasküler endotelyal bariyerden göçü için şarttır, nötrofil yuvarlanması denen olay gerçekleşir. PMN lerde eksprese edilen en önemli moleküller endotel hücreleri üzerinden nötrofil yuvarlanmasını düzenleyen selektin ailesi (L-selektin, P-selektin, E-selektin) ve endotele yapışma, kemotaksis ve fagositozu düzenleyen lökosit β2- integrinlerdir (CD11/CD18). L-selektin düzeylerinin yüksek olması PMN nin endotele bağlanmasını inhibe eder ve inflamatuar yanıtı baskılar. Yapılan bir çalışmada ARDS riski olan hastalar incelendiğinde L-selektin düzeyleri düşük olanlarda ARDS geliştiği belirlenmiştir. 17 Lökosit integrinleri heterodimer yapıdadır ve aynı beta alt birimini paylaşan (CD18) üç alfa alt biriminden birini içerirler (CD11a, CD11b, CD11c). Akut akciğer hasarı riski olanlarda veya erken dönemde akut akciğer hasarında CD11b/CD18 artmış ekspresyonuna rastlanır. Nötrofil aktivasyonu integrin up-regulasyonun neden olur. İntegrinler endotel kaynaklı intersellüler adherans molekülü ile (ICAM-1) ilişkiye girerek endotele sıkı yapışmayı sağlarlar. ICAM-1, CD11a / CD18 ve CD11b/ CD18 için liganddır. ICAM-1, endotoksin ve sitokinlerle, IL-1, TNF-α ya cevap olarak uyarılır. İntegrin /ICAM-1 kuvvetli bağlandıktan sonra PMN ler yassılaşır, olası hasar için mikroçevre yaratırlar. Sıkı adezyon oluştuktan sonra, nötrofiller endotel hücreleri arasından geçerek vasküler alandan dışarı göçerler. Nötrofillerin mikrovasküler kompartmandan pulmoner intertisyuma geçişi önemli bir immunopatolojik olaydır, buna nötrofil aktivasyonu da eşlik eder. ARDS de nötrofil ve sitokinlerin rolü Şekil-1 de gösterilmiştir

21 AJAN İnflamatuar mediyatör salınımı Lipopolisakkarid, sitokinler (TNF-α, IL-1β, IL-8) AKUT SİSTEMİK İNFLAMATUAR YANIT NÖTROFİL SEKESTRASYONU Daha genç, az deforme olabilen az hareketli PMN ler NÖTROFİL AKTİVASYONU/ADEZYONU Nötrofil adezyon moeküllerinin ekspresyonu E-P-L- selektinler ve integrinler (CD11B/CD18) Başlangıçta gevşek bağlanma (Yuvarlanma etkisi) Endotelde ICAM ekspresyonu Nötrofillerin endotele sıkı bağlanması NÖTROFİL MİGRASYONU (KEMOTAKSİ) Vasküler alandan pulmoner intertisyuma veya alveoler boşluğa IL-8 ekspreyonu NÖTROFİL AKTİVASYONU/OKSİDATİF METABOLİTLER ve PROTEOLİTİK ENZİM SALINMASI Endotelyal ve epitelyal hasar Bariyer fonksiyonu kaybı, kapiller geçirgenlik artışı, gaz değişimi bozulması ARDS Şekil 1. ARDS de nötrofil ve sitokinlerin rolü 17 12

22 Reaktif oksijen metabolitleri ve nötrofil proteazlar Nötrofillerin aktivasyonu proteaz salgılatarak ve superoksid anyonu, hidroksil iyonları ve hidrojen peroksid gibi reaktif oksijen metabolitleri üreterek mikrovasküler hasara neden olur. ARDS li hastaların bronkoalveolar lavaj sıvısının (BAL), yüksek oksidan aktivite ve elastaz, myoloperoksidaz ve kollajenöz gibi nötrofil enzimleri içerdiği, ayrıca bu hastaların nefes ve idrarlarında hidrojen peroksit miktarının arttığı saptanmıştır Sitokinler Sitokinler ARDS patogenezinde lokal ve sistemik inflamasyonu tetikleyen faktörlerin sentezini arttırarak önemli rol oynarlar. Sitokinler hücreler içi ve arası sinyalleri ileten peptidlerdir. Sitokinlerin aşırı ve kontrol dışı uyarılmaları istenmeyen etkilere yol açarak, sepsis sendromu ve akut akciğer hasarı/ards gibi disfonksiyonel akciğer inflamasyonunu başlatır. Genel olarak plazma sitokin ölçümlerinin ARDS gelişme riskini belirlemede yararı yoktur. ARDS li hastaların BAL sıvısında sitokin düzeyleri serumdakinden bağımsız olarak yüksektir. Bu, sitokinlerin lokal olarak akciğer dokusunda üretildiklerini düşündürür. ARDS de BAL sıvısında sitokin düzeylerinin yüksek sebat etmesi kötü prognozla ve yaşayanlarda akciğer disfonksiyonu ile ilişkili bulunmuştur. 17 Sitokinlere erken yanıt, TNF-α ve IL-1β aracılığıyla, primer olarak mononükleer fagositler tarafından başlatılır. TNF-α endotoksine yanıt olarak salgılanır ve akciğerde nötrofil sekestrasyon ve degranülasyonunu uyaran IL-1β nın ve diğer sitokinlerin salınımını başlatır. Bu sitokinler hem endotel adezyon moleküllerinin hem de nötrofiller ve monositler için kemotaktik faktörlerin sentezini arttırırlar. ARDS hastalarının dörtte üçünün plazmasında TNF-α yüksek bulunmuştur, ancak ARDS için özgün bir belirteç değildir. ARDS li hastaların BAL sıvılarında da TNF-α yüksek düzeylerde bulunmuştur. Sepsisli hastalarda artmış TNF-α düzeylerinin ARDS gelişimi ile bağlantılı olduğu gösterilmiştir. ARDS li hastaların BAL sıvısında IL-1β düzeyleri de yüksek bulunmuştur. Prognozun etkili ve güvenilir göstergesi 13

23 olduğu saptanmıştır. IL-8, nötrofil ve kemotaktik faktörleri aktive eder, endotel hücre kemotaksis ve anjiogenez için güçlü uyarandır. ARDS li hastaların IL-8 düzeylerinin pnömonili hastalardan yüksek, ARDS ve pnömonisi olanlarda ise daha yüksek olduğu gösterilmiştir. 18 ARDS li hastaların BAL sıvısındaki IL-8 düzeyleri nötrofil konsantrasyonu ile ilişkili ancak hastalığın ağırlığı ve klinik seyri ile bağlantılı değildir Etiyoloji Akut solunum sıkıntısı sendromu direk akciğeri ilgilendiren sebeplerden (pulmoner ARDS) veya sistemik bir hastalığa sekonder (ekstrapulmoner ARDS) olarak gelişebilir. Direk hasarda intraalveolar sıvı, kan ve proteinöz materyal birikimi sonucu intrapulmoner inflamatuar yanıt oluşumuyla ilişkili alveolar epitelyal hücre hasarı ve disfonksiyonu oluşur. Sistemik veya ekstrapulmoner tetiklemede pulmoner vasküler permeabilite artışı, inflamasyon, mediyatörlerle ilişkili vasküler endotel hasarı oluşur. Pulmoner ve ekstrapulmoner ARDS arasındaki PEEP yanıtı, solunum mekanikleri ve akciğer tomografi bulguları arasında klinik olarak ölçülebilen farklar olmasına rağmen ventilasyon stratejilerine yanıtta anlamlı fark bulunamamıştır Yetişkinlerde ALI/ARDS gelişiminde birçok risk faktörü tanımlanmıştır. Ancak pediatri literatüründe yapılan çalışmalar sınırlıdır Erişkin ve çocuklarda sepsis, septik şok ve multiorgan disfonksiyonu (MODS) varlığı ALI/ARDS gelişimiyle yakından ilişkilidir Literatürde ARDS gelişiminde sepsis insidansı % 40 dır Diğer risk faktörleri gastrik aspirasyon, multipl transfüzyonlar ve travmalardır. 26 Gr (-) bakteri sepsisi mortalitesi yüksektir. Kaplan ve ark. nın 86 hastayla yaptığı çalışmada 20 hastada (% 23) ARDS gelişmiş ve mortalite % 90 olarak saptanmıştır. 27 Çalışmalarda etiyolojide pnömoni % 35, aspirasyon % 15, sepsis % 13, suda boğulma % 9, kardiak hastalık % 7 idi. Mortalite oranları sepsisde 14

24 % 31, pnömonide % 22, kardiyak hastalıkta % 39, suda boğulmada % 59 saptanmıştır. 28 Tablo 5 de ALI/ARDS etyolojisinde yer alan risk faktörleri belirtilmiştir. Yapılan çalışmalar ARDS li hastalarda multiorgan yetmezliğinin % 25 ile % 100 arasında olduğunu göstermektedir. 29 Multiorgan yetmezliği olan hastalarda erken dönemde akciğerler ve kardiyovasküler sistem etkilenirken, geç dönemde karaciğer, barsak, sinir sistemi, koagülasyon faktörleri ve böbrek fonksiyonlarının etkilendiği gösterilmiştir. 29 ARDS li hastalarda diğer organ yetmezliklerinin sıklığı Tablo 6 da verilmiştir. Tablo 5. ALI ve ARDS etiyolojisinde rol oynayan hastalıklar ve risk faktörleri Primer ARDS (Pulmoner ARDS), (Direk) Sekonder ARDS (Ekstrapulmoner ARDS), (İndirek) Mide içeriği aspirasyonu Sepsis Ağır göğüs travması (Akciğer Ağır nontorasik travma kontüzyonu) Ağır pnömoni Multipl uzun kemik kırıkları Şok Toksik gaz inhalasyonu Suda boğulma Pulmoner emboli Multipl kan transfüzyonu Akut pankreatit İlaç intoksikasyonu Reperfüzyon hasarı Tablo 6. ARDS li hastalarda diğer organ yetmezliklerinin sıklığı Organ Yetmezliği İnsidans (%) Böbrek Karaciğer Santral sinir sistemi 0-30 Kardiyovasküler 6-54 Gastrointestinal 7-30 Hematolojik Klinik Seyir Akut solunum sıkıntısı sendromu akut olarak başlar. Altta yatan hastalığa ait bulgulara ilaveten tabloya ağır akciğer hasarı ve diğer organ yetmezlikleri eşlik eder. Hastalık genellikle saatte gelişir, nadiren beş günü bulabilir. Klinik tablo yetmezlikteki organ sayısına ve 15

25 hastalığın şiddetine göre değişir. Derin hipoksemi, nefes darlığı, takipne, kuru öksürük ve göğüs ağrısı ile seyreden ağır solunum sıkıntısı, anksiyete ve ajitasyon klinik tabloya hakimdir. Fizik muayenede siyanoz, takipne çok belirgindir. Oskültasyonda raller duyulabilir veya olmayabilir. Bunun yanında altta yatan pankreatit, sepsis gibi hastalıklara bağlı karın ağrısı, şok, oligüri, anüri, dissemine intravasküler koagülasyon gibi bulgular saptanabilir. Laboratuar bulguları karakteristik olmayıp altta yatan hastalığa bağlıdır. Ateş ve lökositoz sıklıkla vardır. Akciğer grafisinde bilateral diffüz infiltrasyonlar söz konusudur. Radyolojik olarak tabloyu akciğer ödeminden ayırt etmek zordur. Gölgeler intertisyel, alveoler veya yama tarzında olabilir. Hipoksemi radyoloji ile korele değildir. Akut solunum sıkıntısı sendromu tanımının yapılması, şiddetinin belirlenmesi, karşılaştırmalar yapılabilmesi için birçok ARDS skorlama sistemleri geliştirilmiştir. Bu skorlama sistemleri içinde içinde en kabul gören ve yaygın kullanılan Murray ve Matthy nin 1988 de tarif ettikleri Lung İnjury Score (LIS) dir 6 (Tablo 3). Akut akciğer hasarı ve ARDS konusunda bilgisayarlı tomografi (BT) çalışmaları yalnızca hastalıkta ortaya çıkan morfolojik değişiklikleri değerlendirme imkanı vermeyip, mekanik ventilasyon tedavi modalitelerinin değerlendirilmesine de olanak tanımıştır. Yapılan klinik deneysel çalışmalar ALI/ARDS de BT de çok çeşitli morfolojik paternler bulunduğunu ortaya çıkarmıştır. Bu çalışmalarda akciğer grafisindeki görünümün aksine akciğer tomografi görünümlerinin homojen olmadığını ortaya koymuştur. ALI/ARDS de morfoloji son derece non homojen olup etyolojiye göre zamanla, mekanik ventilasyonla ve hastanın pozisyonu ile değişir. Ortaya çıkan morfolojik görünümler radyolojik olarak buzlu cam görünümü, konsolidasyon ve retiküler görünümlerdir. Bu görünümler ARDS ye spesifik olmayıp birçok hastalıkta görü- lebilir. ARDS de tomografi görünümleri hastalığın evresine göre değişimler gösterir Erken dönem (İlk hafta) En önemli özelliği akciğerlerdeki görünümün heterojen olmasıdır. 16

26 Bu dönemde akciğerler BT görünümüne göre 3 ayrı kompartmana ayrılabilirler. 1-Normal veya normale yakın bölgeler: Bunlar daha çok sırtüstü yatan bir kişide ventral (bağımsız) bölgelerdir. 2-Orta akciğer bölgelerinde buzlu cam görünümü 3-Konsolidasyon: Sırtüstü yatan bir kişide dorsal (bağımlı) bölgelerde konsolidasyon. Akciğerlerdeki dansite artışı yalnızca ventralden dorsale doğru olmayıp sefalokaudal yönde de vardır (Şekil 2) Geç dönem (İkinci hafta ve sonrası) Bu dönemde eksudasyon fazındaki sıvının akciğerlerden reabsorbe edildiği organizasyon dönemi söz konusudur. İntertisyel bronkovasküler gölgelerde distorsiyon vardır. Subplevral büller ve kistler oluşmaya başlar. Bu görünümler enfeksiyona, abseye veya volüm barotravmaya bağlı olabilir Uzun süreli takip Uzun süre yaşayan ARDS li hastalarda bağımlı olmayan bölgelerde retiküler gölgeler ve kistik değişimlerin olduğu bildirilmiştir. Bu lezyonların mekanik ventilasyonun süresi ile korele olduğu bildirilmekte ve mekanik ventilasyona maruz kalan bölgelerde oluşması da buna bağlanmaktadır. Bağımlı bölgeler konsolide ve atelektatik olduğu için yüksek oksijen konsantrasyonu ve basınçlara maruz kalmamaktadır. Ayırıcı tanıda öncelikle sıvı yüklenmesi, kalp yetmezliği ve yaygın akciğer enfeksiyonları düşünülmelidir. Yine akut eozinofilik pnömoni, hızlı ilerleyen pulmoner intertisyel fibrosis, hipersensitivite pnömonisi, alveolar hemoraji sendromları, alveolar proteinozis, lenfanjitis karsinomatosa, lösemik infiltrasyon ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken hastalıklardır. Sepsisin geç döneminde hastaların neredeyse % 85 inde ARDS geliştiği bildirilmiştir. Şekil 2 de ARDS li hastalarda akciğer grafisi ve BT bulguları görüntülenmiştir. 17

27 Şekil 2. ARDS li hastalarda akciğer tomografi kesitlerinde buzlu cam, konsolidasyon alanları ve gölgelerin ventralden dorsale ve apeksden kaudale doğru yoğunlaşması Mortalitenin en yüksek olduğu dönem hastalığın ilk 2 haftasıdır. Hastalıkta mortalite yaş ve risk faktörlerine bağlıdır ve son yıllarda sepsis gibi altta yatan hastalıkların tedavisindeki ve ARDS de destek tedavisindeki gelişmeler nedeniyle mortalite % 60 lı değerlerden % 40 a inmiştir Tedavi Yapılan tüm çalışmalara rağmen ARDS ye neden olan patofizyolojinin tedavisi mümkün olmamaktadır. Bu nedenle tedavi semptomatik ve farmakolojik olmaktan ileri gidememektedir. Tedavi nonfarmakolojik ve farmakolojik olmak üzere ikiye ayrılır Nonfarmakolojik Tedavi Ventilasyon Tedavisi Akut respiratuar distres sendromu tedavisinde mekanik ventilasyon (MV) hayat kurtarıcıdır. Akut respiratuar distres sendromu hafif formları veya ALI noninvazif ventilasyondan yararlanabilse de ağır formlarda invaziv mekanik ventilasyon şarttır. 18

28 Mortalite üzerine doğrudan etki edecek bir tedavi yöntemi bulunmamış olmakla birlikte özellikle mekanik ventilasyon konusunda kaydedilen gelişmelerin mortaliteyi azalttığına inanılmaktadır. Mekanik ventilasyona başlamak için klasikleşmiş endikasyonlara bakıldığında bunların büyük bölümünün ALI/ARDS de görülen bozuklukları kapsadığı görülmektedir. Bu nedenle ALI/ARDS tanısı konulduğunda mekanik ventilasyon endikasyonu oluşacaktır. Bu uygulama ile amaç yeterli ve istenilen konsantrasyonda oksijen verilebilmesi, solunum işinin ve solunum kaslarının oksijen tüketiminin azaltılması, kalbe venöz dönüşün bir miktar azaltılarak akciğer ödeminin azaltılması (kalp debisi ve doku oksijenizasyonunu çok azaltmadan) atelektatik akciğer alanlarının açılması, havalanmasının sağlanması (recruitment) ve yeterli PEEP düzeyleri ile bunların ekspiryumda kapanmalarının önlenmesidir (derecruitment). Son yıllarda yapılan çalışmalar akciğerleri koruyucu mekanik ventilasyon stratejilerinin hastalarda mortaliteyi belirgin düzeyde azalttığını göstermiştir. Bu çalışmaların sonuçlarına göre hastaların 4-6 ml/kg tidal volümle, nispeten yüksek PEEP değerleri ile ve plato basıncı 35 cmh 2 O yu geçmeyecek şekilde mekanik ventilasyonun daha yararlı olduğu düşünülmektedir ARDS li olgularda mekanik ventilasyon tedavisi zordur. Hastanın oksijenlenmesini sağlamak için klasik ventilasyon yöntemleri yeterli olmadığı için yeni teknikler geliştirilmiştir. ARDS de mekanik ventilasyonun amacı altta yatan neden tedavi edilene ve akciğerler iyileşene kadar minimal komplikasyonla yeterli oksijenizasyonu sağlayarak destek tedavisi vermektir. Bu amacı gerçekleştirirken hasarı arttırmamak için iki esas noktanın göz önünde bulundurulması gerekir. Bunlardan birincisi tidal volüm ve inspiryum basınçlarının kontrol altında tutularak alveollerin aşırı gerilmesinin önlenmesi ve ekspiryumda alveollerin kollabe olmasını engellemeye yetecek kadar yüksek PEEP düzeylerinin uygulanmasıdır. Bu yaklaşıma açık akciğer ventilasyonu denilmektedir. Alveollerin aşırı gerilmesi ve 19

29 atelektazilere meydan vermeden sürdürülen MV sırasında uygulanan modun önemi azdır. Yine bu amacı gerçekleştirirken % 60 ın üzerinde (FiO 2 <% 60) toksik konsantrasyonlarda oksijen verilmesinden kaçınılması gerekir. Hastanın iyileşme döneminde mekanik ventilasyon desteğini azaltılırken öncelikle % 40 a düşürmek daha sonra PEEP i azaltmaya başlamak gerekir. PEEP azaltılırken arttırırken olduğu gibi yavaş yavaş azaltılmalıdır (Ortalama havayolu basıncı saatte 1-2 cmh 2 O azalacak şekilde). Mekanik ventilasyon komplikasyonları yüksek volümden veya yüksek basınçtan kaynaklanan pnömotoraks, bronkoalveolar fistül gibi makroskobik komplikasyonlardır. Bunlara ek olarak ARDS li olgular üzerinde yapılan araştırmalar daha sinsi ve mikroskobik düzeyde gelişen ARDS nin sürmesine veya de novo meydana gelmesine sebep olan yeni bir komplikasyon türünün açığa çıkmasını sağlamıştır. Biotravma adı verilen bu yeni komplikasyonun mekanik ventilatörlerden ziyade mekanik ventilatörlerin uygunsuz kullanımlarından kaynaklandığı artık bilinmektedir. Dreyfuss ve arkadaşları MV a bağlı gelişen ARDS den ilk bahsedenler olmuşlardır. 35 Ventilatör ile ilişkili akciğer hasarı (Ventilatör Induced /Associated Lung Injury, VILI) olarak tanımlanan bu yüksek tidal volüm (TV) ile ventile olan hastalarda daha sıklıkla meydana geldiği ve mortaliteyi yükselttiği saptandı. Yüksek tidal volüme bağlı olarak alveol ve kapiller yüzeylerinin mekanik strese maruz kalmaları sonucu yırtılmaların meydana geldiği ve beraberinde inflamatuar yanıtın geliştiği düşünüldü. 36 Bu bulgu yeni ventilasyon stratejilerinin geliştirilmesinin kaçınılmaz olduğunu gösterdi. Bu çalışmanın ardından birçok araştırmacı yüksek TV ile ventile olan olgularda ve invitro çalışmalarda alveollerin gerilmesine bağlı olarak alveol endotelinin IL-8 salgıladığını 37, alveol makrofajlarının MIP-2 salgılaması sonucu lökosit infiltrasyonuna yol açtığını 38,VILI gelişen olguların kan örneklerinde yüksek düzeyde TNF-α reseptörü olduğunu 39 ve bu reseptör düzeyinin mortalite ile orantılı olduğunu yayınladı. İnflamatuar hasar gelişmiş akciğerleri tedavi etmeye çalışırken daha çok hasara yol açılabileceğinin 20

30 görülmesi yoğun bakım ortamında yeni sorgulamaları da beraberinde getirdi. Nitekim yeni bir Uluslararası Konsensus Konferansı ile 1999 yılında VILI tanımı benimsendi. 40 Amato ve ark yılında dört ayrı metodla ventile ettikleri ARDS olgularında farklı mortalite sonuçlarını yayınladıklarında çok önemli bir adım atıldığı fark edildi. 32 Daha kapsamlı bir araştırma için ARDS net i oluşturan 11 kuruluş tarafından iki önemli araştırma başlatıldı. Bu çalışmalar ALVEOLI ve ARMA çalışmalarıdır. ALVEOLI araştırmasında yüksek ekspiryum sonu akciğer volümü (yüksek PEEP)- düşük FiO 2 ile düşük ekspirasyon sonu akciğer volümü- yüksek FiO 2 karşılaştırıldı. Bu araştırma bağımsız kurul tarafından protokoldeki metodolojik yetersizlikler nedeniyle durduruldu. 41 ARMA çalışmasında ise yüksek tidal volüm (12 ml/kg) ile düşük tidal volüm (6 ml/kg) stratejileri karşılaştırıldı. ARMA çalışmasının ana analizinde düşük tidal volüm ile ventile edilen olgularda daha düşük mortalite (% 31,0 ve % 39,8) tespit edilmesi üzerine araştırma erken sonlandırıldı. 42 ARMA çalışması yayınlanmadan önce benzer hipotezi denemeye yönelik üç araştırma tidal volüm farkının mortaliteyi etkilemediği yönünde sonuçlanmış olmasına rağmen ARMA çalışmasının gücünün önceki üç çalışmanın gücünden daha yüksek olması ve PaCO 2 seviyesini mümkün olduğu kadar normal değerlere yakın tutmayı hedefliyor olması bu sonuçları açıklayabilir kabul edildi. En son olarak Parsons ve ark. nın yaptığı çalışmada düşük tidal volüm ile ventile edilen ARDS li olgularda kan IL-6 ve IL-8 düzeylerinin hızla düştüğünün gözlemlenmesi düşük tidal volüm ile ventilasyonun gerekliliğini bir kez daha kanıtlamış oldu. 45 VILI oluşmasında alveollerin gerilmesi kadar tamamen kapanıp tekrar açılmasının genel olarak kullanılan tabiri ile kollaps olduktan sonra yeniden recruit olmasının da önemli rol oynadığının tespiti üzerine akciğerlerin açık tutulması stratejisi genel kabul gördü. Önceden atelektazileri önlemek amacıyla kullanılan PEEP artık alveollerin açık tutulmasını amaçlayan stratejinin bir parçası oldu. İdeal PEEP seviyesi ise statik basınç volüm eğrisi sonucunda belirleniyordu. Bazı 21

31 araştırmacılar akciğerleri daha çok açmak amacıyla açma manevraları veya recruitment manevraları geliştirdi Mümkün olduğu kadar alveolü açtıktan sonra açık tutmayı benimseyen ve ilk olarak Lachmann tarafından önerilen 50 akciğerleri aç ve açık tut yaklaşımı tekrar gözden geçirilerek kullanılmaya başlandı. Tablo 7 de optimal mekanik ventilasyon için hedefler belirlenmiştir. Tablo 7. Optimal Mekanik Ventilasyon İçin Hedefler Optimal Ventilasyon İçin Hedefler Atelektatik alveollerin açılması ve açık olarak kalmasının devam ettirilmesi Alveollerin aşırı havalanmasının ve gerilmesinin önlenmesi Primer ve sekonder ARDS nin klinikopatolojik farklılıklarının göz önüne alınması Plato basıncının<30-32 cmh 2 O olması FiO 2 60 olması Arteriyel O 2 saturasyonu>88 olması Yapılan çalışmalar ARDS li hastalarda altta yatan zedelenmeye ilaveten mekanik ventilasyon tedavisi sırasında iki tip akciğer zedelenmesi olduğunu göstermektedir. Bunlardan birincisi mekanik ventilasyonla verilen akciğer volümünün daha çok sağlıklı bölgelere gitmeyi tercih etmesi ve buralarda aşırı havalanma ve gerilme ile volüm veya barotravma yapmasıdır. Bu bölgelerde doku inflamasyonu, ödem, hyalen membranlar oluşur. Buradan dolaşıma inflamatuar sitokinler salgılanır, bu olaya biotravma denilmektedir. İkincisi ise dorsal yani dependent bölgelerdeki atelektatik alanların her solukta tekrar tekrar açılıp kapanması ile sağlıklı ve atelektatik, düşük komplianslı akciğer alanları arasında meydana gelen zedelenme veya atelektotravmadır. İşte ARDS li hastalarda bu sekonder zedelenmeyi önlemek için mekanik ventilasyon tedavisinin iki hedefi vardır. Bunlardan biri 22

32 atelektatik alanların inspiryum ve ekspiryumdaki tekrar tekrar açılıp kapanmalarını önleyecek ve bu sırada sağlıklı alveollerde aşırı gerilmelere neden olmayacak PEEP düzeyleri ayarla- maktır. İkincisi ise sağlıklı akciğer bölgelerinde aşırı gerilmeye bağlı zedelenmeyi önlemek için tidal volüm-peep kombinasyonunun plato basıncı cmh 2 O yu geçmeyecek şekilde iyi ayarlanmasıdır ki bu da genellikle 5-8 ml/kg tidal volüm düzeyleri ile olmaktadır. Bu mekanik ventilasyon stratejilerine günümüzde akciğeri koruyucu mekanik ventilasyon stratejileri denilmektedir. Bu stratejide düşük tidal volüm kadar yeterli veya yüksek düzeyde uygulanan PEEP de son derece önemlidir. Çünkü yüksek düzeyde PEEP uygulanmaksızın sadece düşük tidal volüm verildiği zaman oksijenizasyon ve mortalite düzelmemektedir. Bu şekilde mekanik ventilasyon akciğerleri korumakla beraber düşük tidal volümler yüksek PEEP uygulamalarına rağmen atelektazilere eğilimi arttırmaktadır. Özet olarak akciğeri korumayı da amaçlayan güvenli ve aynı zamanda etkili konvansiyonel mekanik ventilasyon yapılabilmesi için üç parametre arasında denge kurmak gerekmektedir. 1. Nispeten yüksek PEEP kullanılarak açılabilir akciğer ünitelerini açmak ve açık tutmak, böylece hacim kaybı ve atelektaziyi önlemek 2. Ventilasyon sırasında alveolleri açılıp kapanmasına bağlı siklik gerilimin en aza indirilmesi için uygun hızı sağlamak 3. Aşırı gerilme ve dolayısıyla volütravma / barotravma ihtimalini en aza indirgemek için mümkün olan minimal inspiratuar tepe basıncı (PİP) uygulamaktır. ARDS li hastalarda akciğerler homojen değildir. Bazı alveoller normal iken diğerleri ödem sıvısı ile dolu veya atelektatiktir. Artık ARDS li hastalarda ml/kg tidal volümün zararlı olduğu çok iyi bilinmektedir. Yapılan deneysel çalışmalarda yüksek basınç ve volümlerle mekanik ventilasyon uygulandığında sağlıklı akciğerlerde de ödem ve ventilatöre bağlı akciğer hasarı geliştiği gösterilmiştir ARDS li hastalarda basınç volüm eğrisi sigmoid şeklindedir. Sağlıklı kişilerden farklı 23

33 olarak alt ve üst dönüm noktaları çok belirgin olarak ortaya çıkar (Şekil 3). Alt dönüm noktası atelektatik alveollerin açılmaya başladığı noktayı gösterir ve 8-15 cmh 2 O basınç düzeylerine denk gelir. Üst dönüm noktası 20-32cmH 2 O basınç düzeylerine denk gelir ve artık iyi havalanan alveollerin aşırı gerilmeye başladığı noktayı gösterir. PİP/TV FAZLA PEEP DÜŞÜK Şekil 3. ARDS li hastalarda basınç - volüm eğrisi ARDS li hastalarda tidal volüm ayarlanırken üst dönüm noktası dikkate alınıp verilen tidal volümle oluşan basıncın bu düzeyleri geçmemesine dikkat edilebileceği gibi plato basıncı da dikkate alınabilir, günlük pratikte inspiryumda birkaç saniye tutularak çizdirilen basınçzaman trasesinden ölçülebilir (Şekil 4). Burada plato basıncının 30-32cmH 2 O yun üzerine çıkmamasına dikkat edilir. Ancak göğüs duvarı kompliansı düşük olan hastalarda yani abdominal distansiyonu ve asiti olan sekonder ARDS li hastalarda artan 24