Astım ve Nitrik Oksit

Transkript

1 Mukadder ÇALIKOĞLU*, İlker ÇALIKOĞLU**, Bahar ULUBAŞ* * Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Silifke Devlet Hastanesi Biyokimya Kliniği, MERSİN ÖZET Bu derleme nitrik oksit (NO) ve astım ilişkisini irdelemeye yönelik hazırlanmıştır. Öncelikle NO nun bazı özellikleri belirtilmiş, bunu takiben astım ve NO ilişkisi irdelenmiştir. Son olarak da NO azaltıcı tedaviler tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Nitrik oksit, astım. SUMMARY Asthma and Nitric Oxide This brief discussion focuses on the relationship between nitric oxide (NO) and asthma. A short introduction of some of the characteristics of NO is addressed first. This is followed by a review of asthma and NO relationship. Finally NO reducing treatments are discussed. Key Words: Nitric oxide, asthma. Furchgott ve Zawadzki tarafından 1980 yılında, endotel bağımlı vazodilatatör cevapları modüle eden potent bir gevşetici faktör bulundu ve başlangıçta endotel hücreleri tarafından sentezlendiği ortaya koyulan bu maddeye endotel kaynaklı gevşetici faktör (EKGF) adı verildi (1) yılında Palmer ve arkadaşları, domuz aortasından kültüre edilen endotelyal kaynaklı nitrik oksit (NO) i buldular ve bunun EKGF ile aynı madde olduğunu gösterdiler (2). Bulunuşundan bu yana geçen 20 yıllık sürede bu molekülün; kan basıncının düzenlenmesi, platelet aktivasyonunun düzenlenmesi, ateroskleroz üzerine etkileri, periferik ve santral sinir sisteminde nörotransmisyon, hormonlarla etkileşim, nonspesifik bağışıklık reaksiyonlarının düzenlenmesi ve sepsisteki yeri, organ transplantasyonu, solunum sistemindeki görevleri gibi birbirinden farklı pekçok konuda son derece önemli rolleri olduğu ortaya çıkmıştır (3-6). NİTRİK OKSİTİN SENTEZ ve BİYOKİMYASI NO L-argininin terminal guanidino nitrojen atomundan nitrik oksit sentaz (NOS) enzimi aracılığı ile, damar endoteli, sinir hücreleri, makrofajlar, trombositler, mide, akciğer ve uterusun epitel hücreleri, adrenal bezler ve pankreasın islet 395 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(3):

2 hücreleri gibi birçok farklı hücre ve doku tarafından sentezlenir (3). NO, hücre membranlarını kolayca geçebilen, son derece aktif bir bileşiktir. İki atomlu serbest bir radikal olan NO, içerdiği ortaklanmamış elektron ile birçok reaksiyona girip zayıf bir oksidan veya redükte edici bir ajan olarak davranabilir (3). Yarı ömrünün 6-30 saniye gibi kısa oluşu uzak mesafelere ulaşmasını engeller (7). NO sentezinden sorumlu NOS un bilinen 2 izoformu bulunmaktadır. Bunlar; 1. Yapısal (constutitive) NOS (cnos), 2. İndüklenebilir (inducable) NOS (inos). Fizyolojik durumlarda bazal düzeyde NO sentezinden sorumlu olan cnos un endotelyal ve nöronal olmak üzere 2 formu vardır (3). Kısa sürelerde ve pikomolar seviyelerde NO üretimi sağlayan cnos guanilsiklazı inhibe ederek bronş ve düz kas gevşemesi, vasküler tonusun düzenlenmesi, platelet aktivasyonunun inhibisyonu, nörotransmisyon gibi işlevlerin regülasyonundan sorumludur (3,4,6). Bakteriyel lipopolisakkaridler veya bazı sitokinlerle indüklenen ve daha uzun sürelerde ve daha fazla miktarda NO (nanomolar seviyelerde) sentezinden sorumlu olan inos krebs siklusunda yer alan akonitaz, NADPH, oksidoredüktaz, süksinatoksidoredüktaz gibi demir içeren ve hücre yaşamı için gerekli olan mitokondri enzimlerini inhibe ederek hücre fonksiyonlarını bozmakta ve otoimmün hastalıklarda oluşan doku harabiyeti, tümör hücrelerinde sitotoksik etki, inflamasyon ve konakçı savunması gibi değişik fizyopatolojik etkilerini bu yönde gösterir (3,6). cnos belli bir bazal seviyede NO üretirken, inos genellikle patolojik bir olay sonrasındaki NO üretiminden sorumludur (3). İnflamasyonun olmadığı normal kişilerde hava yolu duvarında cnos un inos tan daha fazla ve predominant olduğu gösterilmiştir (8). NO nun farklı maddeler ile reaksiyonu, çeşitli bileşiklerin oluşumuna yol açar. Örneğin, NO süperoksitle reaksiyona girerek peroksinitrit oluşturur ki, bu daha sonra hidroksil radikali ve nitrite ayrışan güçlü bir oksidandır. HO radikalinin oldukça reaktif ve biyolojik olarak yıkıcı bir molekül olduğu bilinmektedir (9). NO sülfhidril grupları ile reaksiyona girerek S-nitrosothiolleri (RS-NO) oluşturur. Bunların hücresel metabolizmada aracı role sahip oldukları ve NO taşıyıcıları olarak görev yaptıkları düşünülmektedir (3). Fizyolojik şartlarda serum proteinlerinin sülfhidril grupları ile reaksiyona giren NOS-nirtosoalbumini (S-NO) oluşturur ve yavaşça salınan bir plazma NO deposu gibi görev yapar. NO transisyonel metallerle de kompleks yapabilir. Özellikle Hem molekülündeki demir ile yaptığı kompleksler sonucu biyolojik olarak aktif proteinlerin fonksiyonlarını etkiler (3). ASTIM ve NİTRİK OKSİT Respiratuar hastalıklarda NO nun klinik önemi ve birçok fizyopatolojik olayda rol alması, yoğun bir şekilde araştırılmasına neden olmuştur. Başta bronşiyal astım, kronik obstrüktif akciğer hastalıkları, bronşiektazi, kistik fibrozis, interstisyel akciğer hastalıkları olmak üzere, pekçok pulmoner patolojinin yönetiminde oksidatif stres ve inflamasyonun doğru değerlendirilmesinde oldukça önemlidir. Ayrıca, hastalığın progresyonunun monitörizasyonu ve antioksidan ve antiinflamatuvar tedavilerin etkinliğinin değerlendirilmesi konularında kullanılabilirliği tartışılmaktadır. Solunum sistemi hastalıklarında ekspiryum havasında NO ölçümünden faydalanılmaktadır. Ekshale NO ölçümünün avantajları arasında; tekrarlanabilir, standardize edilebilir, endojen NO üretimini etkilememesi, B-mimetiklerden etkilenmemesi, tükürük ve proteinlerle daha az kontamine olması, sensitif, hızlı ve noninvaziv oluşu sayılabilir (10). Son günlerde indüklenmiş balgam çalışmaları geliştirilmekte, ancak balgam indüksiyonunun günlük monitörizasyon için pratik olmaması, indüksiyon süresinden etkilenmesi ve nötrofiliyi provake etmesi, hava yollarında bir takım hücresel ve biyokimyasal değişikliklere neden olması bakımından pek kullanışlı değildir. Sonuçta, solunum sisteminin değerlendirilmesinde NO ölçümü için bronkoskopik örnekler veya indüklenmiş balgam yerine ekspiryum havasının değerlendirilmesi, geçerlilik kazanmaktadır (10). Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(3):

3 Çalıkoğlu M, Çalıkoğlu İ, Ulubaş B. Normal kişilerin ekshale havasında tespit edilebilen endojen NO, birçok pulmoner fonksiyonun düzenlenmesinde rol alabilir (11). Çalışmalar NO nun bronşiyal düz kasları gevşettiğini, inflamatuvar hücre sinyalleyici proteinleri inhibe ettiğini veya tam tersine hava yolu inflamasyonuna katkıda bulunduğunu ve toksik reaktif nitrojen ara ürünlerinin (RNI) oluşumu sayesinde hava yolu hasarına yol açtığını ileri sürmektedir (12). Genel olarak, NO nun rolü onun konsantrasyonu, üretim yeri, diğer moleküller ve proteinlerle ilişkisine bağlı olarak değişebilmektedir. Astımda NO artışına neden olan hücresel ve moleküler mekanizmaların tam olarak bilinmemesine rağmen, hastalarda inflamatuvar hücrelerden açığa çıkan sitokinler aracılığı ile inos transkripsiyonunun olduğu, ortamda artan NO konsantrasyonunun cnos un inhibisyonuna ve dolayısıyla bronkokonstrüksiyona neden olduğu düşünülmektedir (6). Yine astımlı hastalarda bronş biyopsilerinde epitelde inos enziminin varlığı ve ekspiryum havasında yüksek konsantrasyonda NO bulunduğu gösterilmiştir (Şekil 1) (13-16). NOS, hava yollarındaki birçok hücrede ekspresse olduğundan kaynağın saptanması oldukça zordur. Ekshale NO üzerindeki NOS inhibitörlerinin intravenöz dozuna karşı nebul formunun belirgin etkisi, ekshale havadaki NO nun kaynağının vasküler endotelden ziyade respiratuar epitel olduğunu doğrulamaktadır(10). Normal insan hava yolu epiteli in vivo şartlarda genin sürekli transkripsiyonel aktivasyonuna bağlı olarak yoğun bir NOS 2 ekspresyonuna sahipken, astımlılar NO nun normal konsantrasyonundan daha fazlasına ve daha fazla NOS 2 mrna ekspresyonuna sahiptirler (12). Astımlıların bronşiyal biyopsilerinin immünboyamalarında, hava yolu epitel hücrelerinde ve bronkoalveoler lavaj (BAL) alveoler makrofajlarında, kontrollere göre yüksek NOS 2 mrna ekspresyonu gösterilmiştir (12). Eks vivo çalışmalarda ise hava yolu epitel hücrelerinde NOS 2 ekspresyonunun kaybı, bu ekspresyonun in vivo sitokinler gibi hava yolunun çevresel ortamında bulunan bazı faktörlere bağlı olabileceğini düşündürmüştür (12). İn vitro çalışmalarda bu sitokinler Pulmoner damarlarda vazodilatasyon Hava yolu epiteli Submukozal bezlerde mukus sekresyonu Oksidanlar Sitokinler Allerjenler Virüsler inos NO TH 1 lenfosit inhibisyonu TH 2 Makrofaj NO 2 O 2 O.-2 ONOO Peroksinitrit HOCL Hipokloroz asit Nitrotirozin Epitelyal toksisite Hava yolu hipersensitivitesi Şekil 1. Astımda nitrik oksit ve metabolitlerinin inflamasyona katkısı. 397 Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(3):

4 içinde IFN-δ nın hayati role sahip olduğu bildirilmiştir (12). Bu sitokin sayesinde tirozin fosforilasyonu yapılır. Bir tirozin kinaz inhibitörü olan Genistein ile tedavi insan hava yolu epitel hücrelerinde IFN-δ/IL-4 ün indüklediği NOS 2 ekspresyonunu önler (12). Ayrıca, arginin sentezinin hız kısıtlayıcı enzimi olan argininosüksinat sentaz endotoksinler ve IFN-δ tarafından indüklenirken, kortikosteroidlerce inhibe edilir ve in vitro düz kas hücre kültürlerinde NOS indüksiyonunu yansıtır (12). Guo nun çalışmasında astmatik hava yollarında argininin kontrollere göre 3 kat fazla olduğu ve bunun astımda artmış NO sentez hızı ile ilişkili olabileceği ileri sürülmüştür (12). Yüksek NO düzeyleri astım için patognomonik olmasa da, NO ölçümleri astım ve atopi taramasında veya allerjik hava yolu inflamasyonunun reaktivasyonunu monitörize etmede kullanılabilir (10). Ekshale NO düzeylerinin artışı allerjik rinitli hastalarda da gösterilmiştir, bu hava yolu inflamasyonunun varlığı ve astım gelişimi için artan riskin bir göstergesi olarak düşünülebilir (10). Her iki durumda da gözlenen bu artışlar, allerjenden kaçınma veya kortikosteroid tedavisi ile önlenebilir. Atopik astmatikler nonatopiklere göre daha yüksek ekshale NO düzeylerine sahiptirler. Yüksek ekshale NO düzeyleri ile deri test skorları, total IgE ve kan eozinofil düzeyleri arasında anlamlı korelasyon bulunmuştur (10). Astımdaki hava yolu inflamasyonu ile NO arasındaki pozitif korelasyona rağmen hava yolu inflamasyonunun tüm formları, yüksek ekshale NO düzeyleri ile birlikte değildir. Astım olmayan kronik öksürüklü hastaların ve gastroözefageal reflüye bağlı öksürüğü olan hastaların, astımlı ve sağlıklı gönüllülerle karşılaştırıldığında daha düşük ekshale NO düzeylerine sahip oldukları görülmüştür (17-19). Özellikle akut ataklı astımlılarda ekshale NO ile klinik bulgular ve astım semptomları arasındaki ilişkinin kanıtları konuşulmaktadır. Ekshale NO nun semptom varlığı, sıklığı, kurtarıcı beta-2 agonist kullanımı gerekliliği ve astım şiddeti ile korele olduğu bildirilirken, FEV 1 ile arasında güçlü bir ilişkinin olmadığı söylenmektedir (10). Ayrıca, ekshale NO hava yolu inflamasyonu ile ilişkili olarak, balgam eozinofilisi ve hava yolu hiperreaktivitesi ile de korele bulunmuştur (10,16). Ekshale NO, balgam eozinofil sayısında, PC 20 veya akciğer fonksiyonlarında önemli bir değişme olmadan önce artar, bu özelliği ile astımın kötüleşmesi sırasında ilk olarak artış gösteren markerdir (10). Benzer şekilde iyi tedavi edilmiş, kontrollü astımlılarda da eozinofil sayısı gibi inflamasyonun diğer markerleri hala yüksek iken, NO normal veya düşük bulunur (10). Akut atak boyunca ekshale NO, ECP veya sil-2 gibi markerlere göre astım, şiddeti belirlemede daha faydalı gibi görünmektedir (20). Astımlı hastalarda artmış NO düzeyleri ile birlikde reaktif nitrojen ürünlerinin öneminden de bahsedilmektedir (16). NO birçok kimyasal reaksiyon sonucu çeşitli reaktif nitrojen türlerine dönüşür ve oluşan bu ürünlerin okside edici ve nitratlayıcı özellikleri, protein fonksiyonları üzerinde önemli yıkıcı etkiler yaratabilir (16). Örneğin, sürfaktan proteinini peroksinitrit bağımlı inhibisyonunun sürfaktanın hem protein hem de lipid komponentindeki oksidatif hasarda mediatör olduğu düşünülmektedir (16). Sürfaktanın RNI ya maruziyeti, onun yüzey basıncını düşürme yeteneğini azaltır (16). Peroksinitrit oluşumunun önemli bir fonksiyonel sonucu olarak, quinea piglerinde, hava yolu aşırı cevabının oluştuğu ileri sürülmüştür (21). Peroksinitritin akciğerindeki oksidatif hasarının kanıtı ALI ve IPF de de gösterilmiştir (22,23). Son günlerde de astmatik hastaların hava yollarında peroksinitrit oluşumunun kanıtlarından söz edilmektedir (24). Potent okside edici bir ajan olan peroksinitrit sülfhidril gruplarının oksidasyonuna ve tirozin rezidülerinin nitrasyonuna neden olur (16,25). NO nun bir metaboliti olan nitrit de hipoclorious asit veya MPO ile reaksiyona girip clorotirozin oluşumunu kolaylaştırır (25). Astmatiklerdeki inflamatuvar hücrelerin ve hava yollarının nitrotirozin (NT) boyamasının gösterilmesi, hastalık boyunca RNI nın varlığını ve akciğer fonksiyonlarını etkileyebilme derecesinin önemli bir kanıtıdır (16). Son günlerde akciğerlerde NT immünreaktivitesinin difüz lokalizasyonu astımın hava yolları kadar akciğer parankimini de ilgilendiren bir hastalık olduğu görüşünü desteklemektedir (16). Akciğer parankiminin tutulumu gaz değişimini olumsuz yönde etkile- Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(3):

5 Çalıkoğlu M, Çalıkoğlu İ, Ulubaş B. yerek, astım şiddetini daha da arttırması bakımından önemli olabilir (16). Kaminsky nin çalışmasında, nonrespiratuar sebeple ölen orta şiddetli astımlılarda bile NT nin parankimdeki boyanması inflamasyonun bir kanıtı olan RNI nın hastalığın erken dönemlerinde bile akciğer parankimine taşarak bu alanları etkilediğinin kanıtıdır (16). Sonuçta NO inflamasyonun; NT, NO ile ROS un reaksiyonlarının kollektif bir markeri olarak kabul edilip, astımda hastalığın ve antiinflamatuvar tedavinin monitörizasyonunda kullanılabilir (10,16). NO Azaltıcı Tedaviler Astımda inflamasyonu azaltmada en etkin ilaç olarak bilinen ve ilk seçenek şeklindeki kullanımları giderek artan kortikosteroid (KS) lerin selüler ve moleküler düzeydeki etkileri hala tam olarak bilinmemektedir (10). Ancak NOS 2 ekspresyonunu azaltarak NO yu azalttıkları bildirilmiştir (10). İn vitro deneylerde bu etkinin gen transkripsiyonunun inhibisyonu, mrna translasyonunun azaltılması, NOS 2 proteininin artmış degradasyonu gibi birçok düzeyde olduğu ileri sürülmektedir (10). Ayrıca, inos un majör indükleyicileri olan inflamasyon sitokinleri (TNF, IL-1ß) veya nükleer transkripsiyon faktörünün (NF-KB) inhibisyonu da steroidlerin etki mekanizmaları olarak bilinmektedir (27,28). Ekshale NO üzerine KS nin etkisi inos indüksiyonunun derecesine bağlı olmakla beraber KS nin lokal, düşük dozları bile ekshale NO düzeyinde önemli azalma meydana getirir; bu sayede ekshale NO ölçümü KS tedavisini değerlendirmede oldukça hassas bir yöntem olarak kullanılabilir (10). Son günlerde astım hastalarının ekspiryum havasında NT ve LT B-C-D-E düzeylerinin KS tedavi ile gösterdiği değişiklikler dikkat çekmektedir (29). Değişik çalışmalarda, LT antagonistlerinin ekshale NO yu azaltıcı etkilerinden söz edilmektedir (10). Şiddetli ve KS dirençli astımın tedavisinde nispeten spesifik bir inos inhibitörü olan aminoguanidin ve L-NAME ile tedavinin astımlılarda ekshale NO yu azalttığından ve güvenle uygulanabileceğinden söz edilmektedir (30,31). PGE 2 ve PGF 2 -α sağlıklılar ve astmatiklerde ekshale NO yu azalttığı gösterilmiştir ve bu etki, gen transkripsiyonundan çok siklooksijenaz ürünlerinin etkisine bağlıdır ve hızla oluşur (32,33). Ekshale NO üzerine kromonların ve teofilinin etkisi henüz raporlanmamıştır (10). KAYNAKLAR 1. Furchgott RF, Zawadzki J. The obligatory role endothelial cells in the relaxation of arterial smooth muscle by acethylcholine. Nature 1980; 228: Palmer RM, Ferrige AG, Moncada S. Nitric oxide release accounts for the biological activity of endothelium derived relaxing factor. Nature 1987; 327: Marin J, Rodrigues-Martinez MA. Role of vascular nitric oxide in physiological and pathological conditions. Pharmacol Ther 1997; 75: Moncada S. The L-arginine: Nitric oxide pathway. 1992; 145: Norman KO, Lai CS. Nitric oxide and renal patient. Dialysis & Transplantation 2000; 29: Nitrik oksit. Haluk Türktaş (editör). Astma Patogenezi. Ankara: Bozkır Matbaacılık, 1996: Lloyd-Jhones DM, Bloch KD. The vascular biology of nitric oxide and its role in atherogenesis. Annu Rev Med 1996; 47: Mc Dermot CD, Gavita SM, Shennib H, Giaid A. Immunohistochemical localization of nitric oxide synthase and the oxidant peroksynitrite in lung transplant recipients with obliterative bronchiolitis. Transplantation 1997; 64: Butler AR, Flitney FW, Williams DL. NO, nitrosonium ions, nitroxide ions, nitrosothiols and iron-nitrosyls in biology: A chemist s perspective. Trends Pharmacol Sci 1995; 16: Kharitonov SA, Bearnes PJ. Clinical aspects of exhaled nitric oxide. European Respiratory Journal 2000; 16: Simpson A, Custovic A, Pipis S, et al. Exhaled nitric oxide, sensitization, and exposure to allergens in patients with asthma who are not taking inhaled steroids. Am J Respir Crit Care Med 1999; 160: Guo FH, Comhair SA, Zheng S, et al. Molecular mechanisms of increased nitric oxide (NO) in asthma: Evidence for transcriptional and post translational regulation of NO synthesis. The Journal of Immunology 2000; 164: Hamid Q, Springfall DR, Moreno VR, et al. Induction of nitric oxide synthase in asthma. Lancet 1993; 342: Kharitonov SA, Yates D, Robbins RA, et al. Increased nitric oxide in exhaled air of asthmatic subjects. Lancet 1994; 343: Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(3):

6 15. Alving K, Weitzberg E, Lundberg JM. Increased amount of nitric oxide in exhaled air of asthmatics. Eur Respir J 1993; 6: Kaminsky DA, Mitchell J, Carroll N, et al. Nitrotyrosine formation in the airways and lung parenchyma of patients with asthma. J Allergy Clin Immunol 1999; 104: Chatkin JM, Ansarin K, Silkof PE, et al. Exhaled nitric oxide as a noninvasive assessment of chronic cough. Am J Respir Crit Care Med 1999; 159: Dupont LJ, Rochette F, Demedts MG, Verleden GM. Exhaled nitric oxide correlates with airway hyperresponsivenes in steroid-naive patients with mild asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998; 157: Parameswaran K, Kamada D, Borm A, et al. Sputum cell counts and exhaled nitric oxide in patients with nonasthmatic cough and gastro-esophageal reflux. Eur Respir J 1998; 12: Lanz MJ, Leung DY, Mc Cormick DR, et al. Comparison of exhaled nitric oxide, serum eosinophilic cationic protein, and soluble interleukin-2 receptor in exacerbations of pediatric asthma. Pediatr Pulmonol 1997; 24: Sadeghi-Hashjin G, Folkerts G, Henricks P, et al. Peroxynitrite induces airway hyperresponsiveness in guine pigs in vitro and in vivo. Am J Respir Crit Care Med 1996; 153: Haddad I, Pataki G, Gallani C, et al. Quantation of nitrotyrosine levels in lung sections of patients and animals with acute lung injury. J Clin Invest 1994; 94: Kooy N, Royall J, Ye Y, et al. Evidence for in vivo peroxynitrate production in human lung injury. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: Saleh D, Ernst P, Lim S, et al. Increased formation of the potent oxidant peroxynitrite in the airways of asthmatic patients is associated with induction of nitric oxide synthase: Effect of inhaled glucocorticoid. FASEB J 1998; 12: Andrade JA, Crow JP, Viera L, et al. Protein nitration, metabolites of reactive nitrogen species, and inflammation in lung allografts. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Laitinen LA, Laitinen A, Haahtela T. Airway mucosal inflammation even in patients with newly diagnosed asthma. Am Rev Respir Dis 1993; 147: Gribbe O, Lundeberg T, Samuelson UE, Wiklund NP. Dexamethasone increases survival and attenuates induction of inducible nitric oxide synthase in experimental skin flaps. Ann Plast Surg 1999; 42: del Pozo V, de Arruda-Chaves E, de Andres B, et al. Eosinophils transcribe and translate messenger RNA for inducible nitric oxide synthase. J Immunol 1997; 158: Hanazawa T, Kharitonov SA, Oldfield W, et al. Nitrotyrosine and cystenyl leukotrienes in breath condensates are increased after withdrawal of steroid treatment in patients with asthma. Am J Respir Crit Care Med 2000; 161: Yates DH, Kharitonov SA, Robbins RA, et al. Effect of a nitric oxide synthase inhibitor and a glucocorticosteroid on exhaled nitric oxide. Am J Respir Crit Care Med 1995; 152: Yates DH, Kharitonov SA, Thomas PS, Barnes PJ. Endogenous nitric oxide is decreased in asthmatic patients by an inhibitor of inducible nitric oxide synthase. Am J Respir Crit Care Med 1996; 154: Kharitonov SA, Sapienza MM, Barnes PJ, Chung KF. Prostoglandins E 2 and F 2 α reduce exhaled nitric oxide in normal and asthmatic subjects irrespective of airway calibre changes. Am J Respir Crit Care Med 1998; 158: Kharitonov SA, Sapienza MM, Chung KF, Barnes PJ. Prostoglandins mediate bradykinin-induced reduction of exhaled nitric oxide in asthma. Eur Respir J 1999; 14: Yazışma Adresi: Dr. Mukadder ÇALIKOĞLU Mersin Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı 33070, MERSİN mcalikoglu@hotmail.com Tüberküloz ve Toraks Dergisi 2002; 50(3):