Pediatrik TLS Olgu Sunusu. Dr. Gülen Tüysüz İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı

Transkript

1 Pediatrik TLS Olgu Sunusu Dr. Gülen Tüysüz İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji Onkoloji Bilim Dalı

2 İMÖ, erkek, 6 4/12 Şikayet: Ateş, kusma, karın ağrısı Hikaye: 2 gün önce başlayan bu şikayetler Fizik Muayene: Bilateral Servikal mikro LAP KC kot altı 1 cm palpabl

3 Laboratuvar: Hemogram: WBC:10 400/mm³ (neut: 7600) Hct: %32, Hgb: 11.4 gr/dl, MCV: 79.7 fl Plt: /mm³, MCH: 28, MCHC: 35 Biyokimya: Üre: 113 mg/dl, kreatinin: 1.7 mg/dl U.A: 13,7 mg/dl,ca: 16.2 meq/l, P: 6 mg/dl, ALP: 92 IU/L, K:3.6 meq/l AST: 42 IU/L, ALT: 77 IU/L, LDH: 289 IU/L Tam İdrar Tahlili: ph: 5, dansite: 1030, 4 eritrosit

4 İdrar Tahlili: İdrarda Ca/kreatinin: 0.6 PTH: 6 (15 65) Batın USG: Normal PA AC Grafisi: Özellik yok Direk kafa Grafisi: Osteolitik lezyon

5 Hiperkalsemi ile seyreden maliniteler Rabdomyosarkom Hepatoblastom Hodgkin Lenfoma Non Hodgkin Lenfoma Ewing Sarkom Beyin Tümörü Nöroblastom Böbreğin malign rhabdoid tümörü Lösemi (ALL>AML ) Trehan A, Cheetham T, Bailey S Hypercalcemia in acute lymphoblastic leukemia: an overview. J Pediatr Hematol Oncol.2009 Jun;31(6):424 7.

6 Tanımız Lösemi Periferik Kan Yayması: 1 adet blast KİA: % 86 blast İmmunfenotip: Pre B ALL ile uyumlu (CD 10 + CD 13 +, CD 19 +, CD 45 +)

7 Lösemi ve Hiperkalsemi Lösemide ki hiperkalsemi oranı % * *Trehan A, Cheetham T, Bailey S. J Pediatr Hematol Oncol Jun;31(6): Hypercalcemia in acute lymphoblastic leukemia : an overwiew St Jude 2816 lösemili çocuğun 11 inde hiperkalsemi (% 0.3) saptandı (10 ALL, 1 AML) ALL 10 hastanın 7 sinde tanı anında hiperkalsemi ** **McKay C, Furman WL. Hypercalcemia complicating childhood malignancies. Cancer. 1993;72: Japonyadan yapılan bir yayında 15 yıllık bir dönemde hiperkalsemi ile başvuran 25 ALL hasta ( yılda ortalama 500 ALL %0.3) *** *** Inukai T, Hirose K, Inaba T, et al. Hypercalcemia in childhood acute lymphoblastic leukemia: frequent implication of parathyroid hormone related peptide and E2A HLF from translocation 17;19. Leukemia. 2007;21:

8 Malignitede Hiperkalsemi Mekanizması 1.) İnvaziv kanser hücrelerine bağlı lokalize kemik destruksiyonu (Çeşitli sitokinlerin lokal salınımı sonucunda) Rheingold SR, Lange BJ. Oncologic emergencies. In: Pizzo PA, Poplack DG, eds. Principles and Practice of Pediatric Oncology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott, Williams and Wilkins; 2006: ) Tümöral hücrelerden salgılanan hümoral faktörlere bağlı osteoklastik kemik resorbsiyonu ( PTHrP ve TNF alfabeta,tgf beta, interlökin 1, interlökin 6 ) Shimonodan H, Nagayama J, Nagatoshi Y, et al. Acute lymphocytic leukemia in adolescence with osteolytic lesions and hypercalcemia mediated by lymphoblastproducing parathyroid hormone related peptide: a case report and review of the literature. Pediatr Blood Cancer. 2005;45:

9 Hiperkalsemi ile seyreden ALL 1.) Ortalama yaşları >8 2.) Hemogramlarında belirgin bozulma yok,periferik kan yaymasında blast olmayabilir 3.) t (17;19) pozitif 4.) PTHrP (+) 5.) CD 10(+), CD 19 ( ) Common B ALL 6.) Lösemi seyri üzerine etkisi??

10 Malignitede Hiperkalsemi Tedavisi 1.) Overhidrasyon (20 cc/kg/saat e kadar çıkılabilir) 2.) Furosemid ile zorlu diürez (2 mg/kg/doz; 4 saatde bir verilebilir) 3.) Bifosfonatların kulanımı (0.5 2 mg/kg/doz) 4.) Kalsitonin kullanımı

11 Bifosfanat mekanizması 1.) Osteoklast inhibisyonu Kemik resorbsiyonu önlenir 2.) Kemik resorbsiyon inhibitörü olan pirofosfatların sentetik analoğu Kemik yıkımını azaltır

12 Bifosfonatların grupları 1.) Birinci Jenerasyon: Etidronat 2.) İkinci Jenerasyon: Pamidronat Clodronat Tiludronat 3.) Üçüncü Jenerasyon: Zolendronat İbandronat Risedronat Olpandronat Alendronat Neridronat İnkandronat

13 Pamidronat etki mekanizması PTHrP yapımını süprese eder Kısa süreli tedaviler uzun süreli remisyonlara neden olur Uygulandıktan saat sonra hiperkalsemi düzelir Doz: mg/kg IV/ 4 saatlik infüzyon

14 Tedavi: TA Diürez kontrolü İV hidrasyon (3500 cc/m2/gün; K suz) Furosemid (2 mg/kg/doz X2) Pamidronat İV (0.5 mg/kg; 2 gün) Allopürinol (10 mg/kg/gün) Phos ex (4x1)

15 2. günde: Hemogram: WBC: 7600 /mm³(6310) Hgb: 9.2g/dL, Hct: %27 Plt: /mm³ Biyokimya: Üre: 92mg/dL, kreatinin:1.4 mg/dl, Ü.A: 11.2 mg/dl, Ca: 17.2 meq/l P: 7.8 mg/dl, ALP: 86 IU/L, LDH: 310 Hastaya 60 mg/m2/gün İV prednizolon ile TRALL 2000 P1 F1 tedavisi başlandı

16 4. gün Hemogram: WBC: 5500/mm³ (5110) Hgb 8.7 g/dl Hct: %24.4, Plt: Biyokimya: Üre: 66 mg/dl, kreatinin: 1mg/dL Ü.A: 8.4 mg/dl, Ca: 10.4 meq/l P: 2.9 mg/dl, ALP: 86 IU/L LDH: 250 IU/L

17 6. gün Hemogram:Wbc: 5500 /mm³ (5110) Hgb 8.7 g/dl, Hct: %24.4 Plt: /mm³ Biyokimya:Üre: 38 mg/dl, kreatinin: 0.4 mg/dl Ü.A: 4 mg/dl, Ca: 9 meq/l, P: 2.9 meq/l ALP: 86 IU/L, LDH: 200 IU/L

18 Kalsiyum tedavisine yanıt

19 8. gün periferik kan yayması: Blast yok 15. gün KİA: Remisyonda 33. gün KİA: Remisyonda BOS Sitoloji: Özellik yok Translokasyon: t (9;22) Negatif t (4;11) Negatif t (12;21) Negatif

20 Nüks İdame tedavisinin 2.5 ayında halsizlik ve kolay morarma şikayeti

21 Nüks Ağız içi yumuşak damakta peteşi, bacak ön yüzünde ekimotik lezyon Organomegali yok, LAP yok, Testis muayane; doğal Laboratuvar: Hemogram: WBC: 2300 /mm³ (1300) Hgb: 10.5 g/dl Hct: % 37, Plt: /mm³ Biyokimya: Üre: 176 mg/dl, kreatinin: 5.0mg/dL Ü.A: 27.7 mg/dl, P: 10.3 mg/dl, K: 3.4 meq/l, LDH: 580 IU, Ca: 11.1 mg/dl

22 Periferik kan yayması: % 37 blast KİA: % 83 blast İmmunofenotip: Pre B ALL (CD 10+, Cd19 +, CD 22+, CD 45+) ile uyumlu Translokasyonlar:Negatif BOS Sitoloji: Normal PA AC Grafisi: Normal EKG: Normal

23 Laboratuar ve klinik TLS Laboratuar Ürik asit 8 8 mg/dl veya %25 den fazla yükselme y Potassium 6 6 meq/l veya %25 den fazla yükselme y Phosphorus 6.5 mg/dl (çocukta) veya 4.5 mg/dl (erişkin) %25 den fazla yükselme Calcium 7 7 mg/dl veya %25% den fazla azalma Klinik kreatinine > 1.5 katı normalin kardiak aritmi veya ani ölüm konvulsion *Laboratory TLS is defined as any 2 or more of the listed abnormal l serum values. Modified from Hande and Garrow (1993). Cairo MS et al. Br J Haematol ;127:

24 Cairo Bishop Tümör Lizis Sendromu evrelemesi 2004 BJH Evre 0 Evre 1 Evre 2 Evre 3 Evre 4 Evre 5 LTLS Kreatinin Kardiak aritmi Müdahale gerktirmeyen Konvulsyon < 1.5X üst limit yok 1.5 X üst limit > X üst limit Acil olmayan tıbbi girişim yok yok Kısa süreli jeneralize konvülsyon antikonvülsan ile iyi kontrollü >3 6X üst limit Semptomat ik ve ilaçla kısmi kontrollü veya cihazla düzetilebili nen Bilinç bzk ile seyreden, kötü kontrollü,il aca rağmen jeneralize konvülsyon >6X üst limit Hayatı tehdit eden (hipotansiy on, senko, şok) kardiak aritmi Uzamış, tekrarlayan veya kontrolü kötü konvülsyon (status) Ölüm Ölüm Ölüm

25 **** REZ BFM 2002; Çok erken, izole kemik iliği nüksü: S4 grup Tedavi: 3500 cc/m2 İV hidrasyon( K suz) Rasburikaz (0.05 mg/kg; 2 gün üst üste) Allopurinol (10 mg/kg/gün) Phos ex 3x1 Aldığı çıkardığı TA takibi

26 Howard and Pui, Childhood Leukemias, 2nd ed. 2006

27 ph çözünme 1000 Uric acid Solubility (mg/dl) Urine ph Xanthine Calcium phosphate Allantoin Hypoxanthine Howard and Pui, Childhood Leukemias, 2nd ed. 2006

28 Ürik Asid Düzeyi

29

30 Çocuk IV B NHL protokol POG-8617 UKCCSG 9002 LMB-89 CCG-5911/ LMB Therapy N regimen CHOP COP COP COP sitoredüksiyon Ağır hafif hafif hafif ilaç Allopurinol Allopurinol Rasburikaz Rasburikaz Dializ iz 23% 16% 2.6% 0% ölüm TLS 5% 8% 0% 0% kaynak Bowman JCO 1996 Atra Br J Cancer 1998 Patte Ann Onc 2002 Pui JCO 2001; Goldman Blood 2001

31 Rasburikaz: Fasturtec ** Doz: mg/kg/doz; 50 cc SF içerisinde yarım saatlik infüzyonla ** ÜA ölçümü için önceden soğutulmuş, heparin içeren tüplerin içine kan alınmalı ve 4 saat içinde değerlendirilmeli ** İnfüzyon sırasında allerji açısından yakın takip edilmeli ** Hemoliz açısından yakın takip (hidrojen peroksid; özellikle G6PD hastalarında)

32 Rasburikaz Çoğu çocukta rasburikaz 1 4 gün % 4 olguda >4 gün tedavi verilmiş 657/682 sadece 1 kez tedavi almış Tedavi yanıtı hiper ürisemiklerde sonrasında normal olması hiperürisemik olmayanlarda normal seviyede seyretmesi Sadece 6 olgu yanıtsız ancak hepsinde de UA seviyesinde azalma var ve 5/6 sında 1 2 dozdan sonra tedavi kesilmiş Jeha S, Kantarjian H, Irwin D, et al. Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase (Elitek), in the management of malignancy associated hyperuricemia in pediatric and adult patients: final results of a multicenter compassionate use trial. Leukemia. 2005;19(1):34 38.

33 Tek doz rasburikaz neden ÜA < 0.5 yapıyor ÜA 24 saat düşük kalıyor Renal tübülde birikim engeller ****ÜA > 5olursa diğer dozlar yapılmalı İlk dozdan 24 saat tekrar ÜA yükseliyorsa üreme hızı çok yüksek demektir!!!!!!!!!

34 Tedavide kaç kez rasburikaz? 682 olgu 1 doz 657 (% 96) 2 doz 22 (% 3) 3 doz 2 (%0.3) 4 doz 1 (% 0.1) Cevap Profilaksi 260/260 = 100% Tedavi 392/398 = 98.5% Jeha S. Leukemia 2005

35 Rasburikaz yan etkileri 10 (<%1) /1069 hasta grade 3 veya 4 yan etki Allerjik (5) Deri döküntüsü (2) Anafilaksi (1) Allerjik reaksiyon (1) Solunum boz, azalmış O2 sat, urtiker (1) Eritrosite ait YE (3) Methemoglobinemi (2) Hemolitik anemi G6PD eks. (1) Rasburikazla ilişkisiz (2) Ateş ve miyalji (1) Karın ağrısı, bogaz hissizlik (1) Jeha S, et al. Leukemia 2005.

36 Maliyet Rasburikaz & Allopurinol ilaç/do /Doz Allopurinol mg Allopurinol 300 mg Rasburikaz (0.05 mg/kg/d) 1.5 mg: 437 TL Doz maliyeti 50 tb: 5 TL <1 TL 1.5 mg: 437 TL x 2 = 876

37 Hastada rasburikaz sonrası Şiddetli baş ağrısı Bradikardi İntra kranial kanama yada tromboz?? D dimer normal Görüntüleme analjezik yanıtı olduğu için biraz ertelendi

38 Nüksün 4. günü Elektrolit değerlerinde belirgin düzelme saptandığından hastaya kemoterapisi ( deksametazon ) başlandı Hastanın yatışının 5. gününde fizik muayenesinde herhangi bir özellik yok Laboratuvar değerleri normal sınırlara gerilemiş

39 Eksitus Tonik klonik konvülsiyon geçiren hasta Tansiyon, kalp tepe atımı normal Koagülasyon profilinde de özellik yok Post iktal dönemde aniden kardiak arrest Resüsitasyona yanıt alınamadı

40 Eksitus Tonik klonik konvülsiyon geçiren hasta Tansiyon, kalp tepe atımı normal Koagülasyon profilinde de özellik yok Post iktal dönemde aniden kardiak arrest Resüsitasyona yanıt alınamadı

41 Na polystyrene sulfonate Howard and Pui, Leuk Lymph 2006

42 Çok düşük d risk TLS Hidrasyon Sıkı takip Potasyumsuz sıvı Düşük fosfor Düşük risk Yüksek risk Ürik asit için tedaviye gerek yok Oral allopurinol Hayatı tehdit edici TLS (yüksek K) Rasburikas x 1 doz Hemodializ

43 Tümor Lizis Sendromu Hiperkalemia Hiperfosfatemi Hipokalsemi halsizlik, disritmi hipokalsemi, renal yetm tetani, mental durum değişikliği, havale Hiperürisemi urik asid nefropatisi = oligüri, renal yetm

44 en iyi tedavi: önlemek Hidrasyon : idame sıvının X2 4 katı olmalı 3 L/m 2 /gün K, Ca ve phosfat sız <10 kilo ise 200 ml/kg/gün İdrar çıkımı: dansitesi <1010 olmalı >100ml/kg/saat <10 kilo ise >3ml/kg/saat Olmalı!!!!! İdrar çıkımı azsa : Mannitol 0.5 mg/kg Furosemid 0.5 1mg/kg

45 İdrar alkalinizasyonu??????: litreye 20 ml NaHCO 3 eklenmeli diyorduk İdrar ph olmalı Dikkat ph > 7.5 olursa Hypoksantin ve Ca PO 4 taşları ARTIK ALKALİNİZASYONU ÖNERMİYORUZ

46 TLS Tanı sırasında olabilir ancak en sık tedavi başlandıktan sonra Tanıdan 3 gün önce 7 gün sonrası En sık tedaiden saat içinde!!!! Böbrek yetersizliği ve öldürücü elektrolit bozuklukları

47 Kanser Faktor torleri Bulky tumor Büyük k kitleli tümör t Organ infiltrasyonu Kİ tutulumu lösemi l bulky hastalıkt ktır Yüksek üreme hızlh zlı tümörler LDH marker KT duyarlı tumor Burkitt lenfol enfoma NHL Acute lösemiler Leuk Lymph 2006

48 Risk hasta faktörü Ki tutulumu Yüksek LDH ve BK Gut Kronik böbrek Hipertansiyon Klinik bulgu Hiperurisemi Dehidratasyon Azalmış idrar çıkımı Akut böbrek yetrsizliği Asidik idrar Howard and Pui. Leuk Lymph 2006

49 Howard and Pui, Childhood Leukemias, 2 nd ed. 2006

50 Fosfat ve ürik asit değişimi imi Uric acid Phosphate

51 Calcium Phosphorus Uric acid 10 mg/dl Days

52 Elektrolit bozukluklarının n tedavisi Oral fosfat bağlay layıcı Aluminyum hidroxide (Amphojel), Fos _ex_ ex, sevelamer (Renagel), el), lanthanum Diette te fosfat kısıtlama tetani veya aritmi olmadığı sürece Ca verme ( mg/kg) Diurezi sağla (furosemid, mannitol) Böbreği i koru süzme s yapabilsin Hemofiltrasyon syon/dializ iz Jeha S. Semin Hematol 2001

53 Dializ oligüri, hiperkalemi, azotemi, hiperfosfatemi, refrakter hiperurisemi