Psikofarmakolojide Yenilikler Sempozyumu 1991 İstanbul

Transkript

1 Y E N İ N Ö R O L E P T İK L E R ve A T İP İK L İK K A V R A M I Işık Tuğlular Ege Ü niversitesi Tıp Fakültesi D olay ve D enıker in 1952 yılında klorprom azin ile ampirik olarak ron-organik psikozlan tedavi elliklerini gösterm e leri, bu hastalık ların ilaçla tedavisinde b ir devrim yaratm ıştır. D aha sonra 1959 yılında J a n sse n in haloperidolü bulm ası bu alandaki tedavi olanak ların ı arttırm ıştır. Bu sıralarda çok sayıda benzer ilacın b u lu n m asın a karşın uzun yıllar b u ilaçların etki m ekanizm aları açıklığa kavuşturulam am ıştır li yıllarda "radyoligand bağlama" yöntem lerinin geliştirilmesi, bu ilaçlar ile değişik nörotransm iter reseptör tiplerinin etkileşm elerine ışık tutm uş ve çok sayıda reseptör ve alttiplerinin ortaya çıkarılm asını sağlamıştır. Böylece bu reseptörler ile farm akolojik etkiler arasında ilişki saptanabilm iş ve birçok ilacın etki m ekanizm ası gün ışığına çıkarılabilm iştir. Şizofreni tedavisinde yararlı olan bu ilaçların bulunm ası, bu hastalıkta söz konusu olan beyin m ekanizm alarının anlaşılm asına büyük k atk ıla r sağlam ıştır. B öylece bu ilaçların etkileşm eye girdiği n ö ro tra n sm ite rle r ve ilgili resep tö rleri ile bunların beyindeki yerleşim leri son 40 yıldan bu yana nöropsikiyatri alanında en çok araştırılan konular olagelm iştir. B unların sonuçlan bu hastalıkta olası yeni nörotransm iter ve/veya m odulator sistem lerin ortaya konm asına yardımcı olm uştur. Ö nceleri etiyolojisi ve mekanizması belli ve ancak sadece bir grup psikotrop ilaca yanıt verebilen bir hastalık olarak kabul edilen şizofreninin bu farm akolojik ve biyokim yasal araştırm alar so n rasın d a fizyopatolojik olarak h e tero jen ve çok sayıda nöral sistem ile ilişkili olabileceği ve değişik klinik şekillerde bulunabileceği ortaya çıkmıştır. G erçekten de bugün şizofreni genellikle psikotik belirtilerle karekterli, elde bulunan nöroleptiklere kısmen yanıt veren, kronik gidişli ve görece zayıf iyileşme belirtileri gösteren heterojen bir bozukluk olarak kabul edilir. C ro w un (1-2) 1980 lerde ortaya attığı ancak uzun yıllar kabul görm eyen şizofreni alttiplerinin varlığı b u gün kabul edilm ektedir. Ö zellikle dopam inerjik sistem in d u ru m u n a göre ele alınan bu a lttip lerd en T ip I Ş izoprenide tabloya pozitif sem p to m lar h akim dir, dopam inerjik sistem etkinliği artm ıştır, nöroleptiklere yanıt iyidir. T ip II şizofrenide ise d aha sonra A ndreasen (3) ve diğer yazarların (4 ) da konuya gösterdikleri ilgi ve yaptıkları araştırm alarla aşağıdaki belirtilerin oluşabileceği ortaya konm uştur (5): Duygulanımda düzleşm e, emosyonel yoksunluk, streotipi, düşünce yoksullaşması, dikkat bozukluğu, sosyal geri çekilm e, enerji ve m otivasyon azalm ası, apati ve anhedoni. N eg atif b elirtiler adı verilen bu b elirtilerin bulunduğu Tip II şizofreni alttipinde dopam inerjik sistem etkinliği azalmıştır, bilinen geleneksel nöroleptiklere yanıtın kötü olduğu öne sü rü lü r (6). Bu negatif b elirtilerin tartışm alı olm akla b erab e r kro n ik gidişli ve kalıcı olduğu, olası yüksek kongnitif bozukluk ve zayıf sosyal işlevler ile birlikte bulunduğu, genellikle prognozunun kötü olduğu öne sürülür (7). G ö rü ld ü ğ ü gibi pozitif sem ptom ların bulunduğu durum un m ekanizm a, biyoloji ve farm akoloji açısından defisit sem ptom ların bulunduğu tablodan farklı olduğu ortaya konm uştur. H atta pozitif sem ptom ların epizodik olduğu, buna karşılık defisiter tablonun süreklilik gösterdiği ve hastalığın süreğenleşm esi ile daha da şiddetlendiği belirlenm iştir (8). Bu arada dopam in a g o n istlerinin pozitif sem ptom ları kötüleştirdiği negatif belirtileri d üzelttiği ve antagonistlerin b u n u n aksini yaptığı bildirilm iştir (9). Bu bilgiler ışığında şizofrenide bu zdhiri değişik görünüm lerin varlığı, pozitif sem ptom ların artm ış m ezolim bik dopam inerjik işlev ile birlikte bulunduğunu, negatif belirtilerin ise beyin yapısal anom alileri ile ilgili olduğunu düşündürm üştü r (10,11). G eçerliliği v e güvenilirliği test edilm iş uygun ölçeklerin bulunm am ası, bu alttip lcrin sabit sürelerle seyretm em esi, dalgalanm alar gösterm esi, negatif belirtilerin hastalığın akut dönem inde süreğen rezidüel dönem ine oranla daha iyi bir klinik gidiş gösterm esi gibi n edenlerle bu ayırım uzun süreler bazı yazarlarca kabul görm em iştir. Ö zellikle n egatif b elirtilerin geleneksel nöroleptiklere rastlantısal olarak yam t verm esi ise bu ayrımı yapanlarca önem li bir kanıt olarak kullanılm ak istenm iştir. (12,13,14,15). Bu belirtilerin çoğu zam an iç içe geçmiş durum da olması birbirini takip etm esi en çok tartışılan konular olmaya devam etm ektedir. N itekim M eltzer (12) bu işlevsel ve yapısal anomalilerin dopam inerjik sistemi birbirindenbağım sız olm aktan çok sim ültane b ir şekilde etkilediğini öne sürm üştür. B leuler (16) affek tif küntleşm e ve çekilm e gibi bazı belirtilerin şizofreninin esas b elirtilerini o lu şturduğunu; delüzyon, hallüsinasyon gibi diğerlerinin ise tamam layıcı özellikler olduğunu öne sürer. G enelde geleneksel nöroleptik sağaltım ında p o zitif ve n e g a tif belirtilerde anlam lı b ir düzelm e olm asına karşın bu düzelm e İkincilerde daha az belirgindir. H atta apatetik görünüm leri olan kronik şizofrenlerin kötü yanıt verm e eğilimlerinin olduğu öne sürülür (16). Bu konu son yılların en çok araştırılan konularından biri durum una gelmiş ve araştırılması için özel skalalar geliştirilmiştir (4,17). H e r n e k a d a r olasılıkla n egatif b elirtiler şizofreni psikopatolojisinde re fra k te r ve debil b ir görünüm oluşturuyorsa da bu sen d ro m için b u g ü n e kad a r tatm in edici b ir fizvopatolojik m odel oluştu ru lm am aştır. Y apısal anom ali ve sereb ral atrofi, e rk e n beyin zedelenm esi, dopam in yetersizliği, norad ren erjik fazlalık veya asırlılık, serotoninerjik hiperaktivite, m uskarinik h ip e raktiv ite gibi birçok m ekanizm a öne sü rü lm ü ştü r (18,19,20,21). A ncak b u n la rd a n hiçbirisi p ozitif sem ptom ların dopam in varsayım ı ile açıklanm ası gibi kabul görm em iştir. Bunda da olasılıkla geleneksel nöroleptiklerin negatif belirtilerin düzelm esinde fazla y ardım a olam am ası ve etki m ekanizm alarının tam olarak anlaşılam am ası rol oynamıştır. N ö ro lep tik le rin hepsi d opam ineıjik resep tö rlere olan seçici ilgileri ile sağaltım sal ve b azen de çok ciddi yan etkiler g österen b ir ilaç g ru b u d u r. B unların sınıflandırılm aları için çok değişik ö n eriler yapılm ış olm akla b erab e r aşağıdaki şekil en uygun ve en çok kabul edilenidir: -Levom eprom azin tipi sedatif nöroleptikler dopam inerjik reseptörler üzerine olan düşük seçici ilgileri nedeniyle za -9-

2 yıf antiprodüktif etki g österirler ve ekstrapiram idal sistemi pek etkilemezler. -H aloperidol tipi antiprodüktif nöroleptikler bu sağaltıcı etkileri ile birlikte parkinsonoid sendrom, diskineziler şeklinde m otor bozukluklar oluştururlar. -A n tid e fisite r n ö ro le p tik ler adı verilen bazı n öroleptikler ise genellikle düşük d o zlarda bu etk ileri o lu ştu ru rlar ve negatif belirtilerde etkinlik gösterirler. Bu sınıflam a özellikle şizofreni ve alttiplerinin tedavisinde yararlıdır. Sem ptom atolojinin prodüktif veya defisiter olmasın a göre nöroleptik pozolojisi belirlenir. N öroleptiklerin etki m ekanizm aları klinikteki olumlu etkileri ve yapılan yoğun çalışm alara karşın uzun yıllar bir türlü belirlenem em iştir. A n cak 1974 yılında bunların etkisinde dopam in resep tö r blokajının rolü anlaşılm ış yılında da farklı dopam in resep tö rlerin in varlığı ortaya konabilm iştir (22). B azılarına g öre 2 d iğerlerine g ö re 3 (23) veya 4 ayrı tip te (24) olan bu reseptörlerin farklı özellikler taşıdığı bugün anlaşılmıştır. G enelde kabul gören 2 tip reseptör varsayım ına göre D ı ve D 2 reseptörleri postsinaptik yerleşim gösterirler. D 2 reseptörü ayrıca presinaptik olarak da bulunur. Son yıllara k a d a r geleneksel nöro leptik etkisinde daha çok D 2 resep tö r blokajının rolü olduğu düşü n ü lm ü ştü r. Son zam anlarda D j reseptörü selektif agonist ve antagonistelerinin bulunm ası bu reseptörler arasındaki karm aşık ilişkinin ortaya çıkarılm asına yardım cı olm uştur. Özellikle pozitron emisyon tom ografisi (PE T ) ile in vivo reseptör çalışm alarında geleneksel n ö ro le p tik lerin sağaltım sal dozlarda % oranında D 2 resep tö rü n ü işgal ettiği, D j resep tö rü işgalinin ise ihm al ed ilebilir düzeyde olduğu görü lm ü ştü r (53). B una karşılık farklı klinik özellikleri ile son zam an la rd a dikkati çeken klozapinin ise aynı tip çalışm alarda düşük T>2 tutuluşu (% 40-65) fakat göreceli yüksek D 2 işgali (% 40) oluşturduğu belirlenm iştir (16). H e r n e k a d a r D j ve D 2 resep tö rlerin in değişik d erecelerde etkilenm esinin klinik sonuçları tam o larak aydınlatılamam ışsa da antipsikotik ilaçların D j ve D 2 reseptörlerini farklı düzeylerde etkilediğinin bulunm ası ilk kez "atipik nöroleptik" kavram ının ortaya atılm asına neden olm uştur. G erçekten de klozapin dışında flüpentiksolün de esas olarak D j reseptörüne bağlandığının gösterilmesi, sulpirid, pim ozid, haloperidol ve klorprom azinin D j reseptörü üzerine hem en hiçbir etkisinin bulunm am ası bu düşüncenin geliştirilmesi gerektiğini düşündürm üştür. K lozapin in D j ve D 2 re sep tö rlerin e düşük düzeyde bağlanm asının yanı sıra 5-H T 2 resep tö rlerin i etkilem esi, dibenzodiazepin g ru b u n d an loksapin ve k lotiapin ile dibenzazepin gru b u n d an fluperlapinin de b e n z e r etk ile re sahip olm ası bu düşünceyi desteklem iştir (25). Başlangıçta şizofreni ve benzeri psikozlarda sadece dopam inerjik sistem in ve ilgili reseptörlerinin rolü olduğu varsayılm ıştır. A n cak so n rad an beyinde varlığı kan ıtlanan birçok nöro transm iter ve bunların resep tö rleri ile alttip lerin in psikotik hastalık ların oluşum undaki olası ilgilerinin düşünülm esi ve lizerjik asid dietilam id (L S D ) gibi sero to n in agonistleri ile psikozlar arasındaki sübjektif kanıtların değerlendirilm esi ve bazı antipsikotiklerde serotonin antagonisti etkinin bulunm a sı, şizofrenide sero to n in rolü n ü n araştırılm ası sonucunu doğurm uştur. Son yıllarda güçlü ve selektif sero to n in antagonistlerinin bulunm ası bu konudaki bilgilerimizin artm asına ve doğrulanm asına yardımcı olm uştur. Serotonin antagonistlerinı'n özellikle TİP II (negatif sem ptom lu) şizofrenide yararlı olması kronik psikozlarda dopam in y anında serotonin varlığının da düşünülm esini sağlam ıştır. S erotonin antagonistlerinin (ritan serin ) veya b u özelliği de beraberinde taşıyan nöroleptiklerin mizaç ile ilgili BPRS param etrelerinde iyileşme, düzelm e oluşturm ası nedeniyle mizacın güçlendirilm esi anlam ına gelen "timostenik" sözcüğünün bu özelliği belirtm ek üzere kullanılm ası önerilm iştir (26). İlginç olanı b u sero to n in antag o n isti ilaçların hiçbirinin antikolinerjik etke taşım am asına karşın uygulam ada ek stra p iram id al belirtileri çok az gösterm esidir. D iğ er ta ra fta n atipiklik kavram ına nöroleptiklerin etki yeri acısından da yaklaşılm ak istenm iştir. G erçek ten d e bazı nöroleptikler klorprom azin ve haloperidol gibi geleneksel nöroleptiklerin aksine hayvan deneylerinde subtansiya n igra da dopam inerjik nöro n ateşlem esi ü zerinde etkili değildirler. B u n la r arasında klozapin, tiyoridazin, sülpirid ve m olindon sayılabilir (27) li yıllarda geleneksel nöroleptiklerin dışında yeni bulunan bazı ilaçların farklı özellikler taşıdıklarının belirlenmesi, bunlar arasında antidopam inerjik etkideki seçicilik artışı (örneğin sülpirid), antidopam ineıjik gücün azalm asına karşın antiserotoninerjik ve antinoradrenerjik etkinlikte artış (örneğin klozapin) dikkati çekmiştir. Bu arada bunların klinik etkinlikleri ve yan etki azlığı da kanıtlanınca bu ilaçlar bir anda popüler olm uşlardır. Sonuçta önceki yıllarda olduğu gibi nöro le p tik lerin tü m ü n ü n eşd eğ er olduğu, birinin diğerinin yerine kullanılabileceği düşüncesi yıkılm ıştır. G e rçek ten d e tiyoridazinin bulunm ası ile başlayan bu farklılık sülpirid ile gücelleşmiş klozapin ile kesinleşmiştir. D elay ve D e n ik e r e g öre geleneksel nöro leptik ler yatıştırıcı (trankilizan) olm akla b e ra b e r sed atif değildirler. A tip ik n ö ro le p tik lerd en klozapin ve tiyoridazinin sed atif etki yönünden güçlü olm alarına karşın sülpiridde bu etk in in d ah a düşük olduğu bilinir. N ö ro lep tik le rin sağaltım sal etkisinin D elay ve D en ik er ta rafın d an ileri sürüldüğü gibi sadece psik o tik eksitasyon ve ajitasyonun trankiîizasyonu ile sınırlı olmadığı, farklı şizofrenik belirtilerin de etkilendiği ve düzeldiği genelde kabul edilir (16). Y eni n ö ro le p tik lerin araştırılm ası ve geliştirilm esinde eskiden vazgeçilm ez b ir test gibi k abul edilen k atalep si yapıcı özellik ve stere o tip i davranışlarının önlenm edi örneğin klozapin, tiyoridazin, sülpirid gibi n ö ro le p tik lerle oluşm az. B u n e denle b u n la rın h e r ikisinin de sağalt:.isal özellik olm aktan çok ekstrapiram idal sistem yan etkileri ile ilişkili olduğu k abul edilir ve "atipiklik" için bir kriter olduğu varsayılır. A pom orfin kusm ası (köpek ) ve hipoterm isinin (fare) önlenmesi, am fetam in grup toksisitesinden (farede) korunma; koşullu kaçış yanıtının (sıçanda) inhibisyonu gibi nöroleptikler için özgül olduğu varsayılan testlerde de bazı yeni nöroleptikler hiçbir etki gösterm em işlerdir (28). Bu da atipikler için ayrı bir özellik olarak kabul edilebilir. -10-

3 Y an etkiler açısından yıllarca nöroleptik sağaltım ında ekstrapiram idal yan etkilerin bulunm asının doğal olduğu hatta b u n u gösterm ey en n ö ro leptik lerin etkili olam ayacağı varsayılm ıştır. A ncak son yıllarda klinik etkinliği kan ıtlanm ış kloza- p in, tiyoridazin v e sülpiridin ekstrapiram idal yan etkiler açısından b elirgin d erec ed e düşük insidanslı olduğu g en e ld e kabul edilm ektedir. B unlardan ilk ikisinin belirgin antikolineıjik etkinlik taşı ması neden olarak gösterilm ek istenm işse de sülpiridin antik o lin erjik özelliğinin bulu n m am ası bu konuda başka m ekanizm aların da rolü olabileceğini akla g e tirm e k ted ir (64). Bu konu da "atipik"ük kavram ının bir başka yönü olarak ele alınm aktadır. K ronik şizofrenlerin geleneksel n ö ro leptik sağaltım a yanıt v erm em e veya k ö tü yanıt v erm e olasılığının söz konusu sk alalarla d eğerlendirilm esi sonrasm da b u n la rın eşit etkinliğe sahip olduğu düşüncesinin d e tartışılm ası g ü n d em e gelm iştir. T edaviye d irençli şizofrenlerde klozapinin belirgin b ir şekilde diğerlerine oranla d ah a yararlı olabildiğinin gözlenm esi "ati- piklik" k av ram ın a yeni b ir boyut kazandırm ıştır, ö z e llik le n egatif b elirtiler üzerine olan olum lu etk ile r açısından sülpirid ve loksapin de benzer etkili bulunm uştur (62,63). P ark in so n hastalığına analoji y aparak şizofreni fizyopatolojisinde k o lin erjik /d o p am in eıjik den g enin önem li olduğu öne sürülm üştür. Buna göre pozitif belirtiler dopam ineıjik hiperaktivite ile oluşurken negatif belirtilerin oluşm asında artmış kolinerjik aktivite rol oynam aktadır (21). G örüldüğü gibi negatif belirtilerle seyreden şizofreni fizyopatolojisinde kolineıjik sistem bozuklukları da suçlanm aktadır. O lası bir m uskarinik hiperaktiviteye karşı antikolinerjik ajanlann kullanılmasıyla negatif belirtilerin hafiflediği gözlenm iştir. H a tta n eg a tif sem ptom lu şizofrenlerin antikolinerjik ilaçlan "bağımlılık" derecesin d e kullandıkları, v aro lan polisom - nografık ve nöroendokrin bozuklukların bu kolinerjik hiperaktivite ile ilgili olduğu ileri sürülm üştür. (21). E ld e b u lu n a n antişizofrenik ilaçların g enelde arzu edilen antipsikotik etkilerini ve arzu edilm eyen ek strapiram id al belirtilerini SSS nde dopam in reseptör blokajı yapabilm e oranında oluşturdukları kabul edilir (20). m addeler İkincisi o lm ad an birinci etkiyi elde etm en in b ir yolu da parsiyel dopam in agonisti kullanm aktır. İd eal o larak bu reseptörü için yüksek affinite gösterirler fakat aynı reseptör üzerine bunların stim üle edici etkileri oldukça sınırlıdır. B u n u n la b e ra b e r b u n la rın resep tö rü üzerine zayıf postsinaptik stim üle edici etkisi ek stra p iram id al b elirtilerin oluşm asm ı engellem ek veya azaltm ak için yeterli olm aktadır. Parsiyel dopam in agonistlerinin diğer bir ilginç yanı şizofreninin değişik şekilleri üzerine banların durum a göre etkili olabilm eleridir. Bunlar aşırı dopam inerjik etkinlikte dopam in antagonist^ buna karşılık hipodopam inerjik durum da sınırlı agonist etki gösterebilm ektedirler. Böylece şizofrenide durum a göre etkili olabilen bu ilaçların kullanım ı m antıklı gelm ektedir. leridir (29). A m in o -erg o lin türevleri S D Z ve S D Z bu özellikleri taşıyan d opam in D 2 re se p tö r parsiyel agonist- Bu parsiyel dopam in D 2 agonistlerinin eksperim ental özellikleri aşağıdaki şekilde belirlenm iştir. - A m fetam in veya apom orfin ile oluşturulan streotipiyi bloke ederler. - Koşullu kaçış yanıtını inhibe ederler. - Striatum da dopam in m etabolit düzeylerini yükseltirler. - Ç ok az katalepsi yaparlar. - 6-hidroksidopam in uygulanmış sıçanlarda dönm e hareketi oluştururlar. - P ro lak tin sekresyonunu inhibe ederler. S tere o tip i davranışının inhibisyonunun ilacın D 2 resep tö rü n e bağlanm ası ile oluştuğu ve ekzojen ap o m o rfin veya am fetam in ile salm an en d o jen d opam inin b u n u oluşturm asının engellendiği varsayılır. A ynı za m an d a b u n u n zayıf intrinsek aktivitesi nigrostra tal sistem de bazı postsinaptik aktivasyonlan devam ettirerek katalepsi oluşum undan korur. Ö n em li b ir yan etki geleneksel n ö ro leptiklerin oluşturduğu h iperprolaktinem idir. İn san d a k lozapin ve m e lp ero n çok az h ip e rp ro lak tin em i y ap m ak tad ırlar (16). Bu iki ilacın zayıf D 2 antagonisti o lm aları y anında 5-H T 2 a n ta g o n is t etki taşım aları ile b u etkisizlik arasın d a b ir ilişki k urm ak olası m ıdır? D iğ er ta raftan sülpirid belirgin h ip e rp ro lak tin em ik etkisi yanında selektif bir D 2 reseptör antagonistidir ve 5-HT2 antagonisti etki taşım am aktadır. O halde sözü edilen bu bulgu ve bilgilerin ışığında "atipiklik" kavram ı birkaç yönden ele alınabilir. - D 2 resep tö rleri için yüksek düzeyde selektiflik (örnek sülpirid) - D j reseptörlere için yüksek düzeyde selektiflik (örnek klozapin) - 5H T2 reseptörlerine affinite ve antagonist etki (örnek klozapin, m elperon, setoperon, tiaspiron) - E tki yeri özgüllüğü (örneğin m ezolim bik bölge veya nukleus akum bens) (örnek rem oksiprid, rakloprid ) - Parsiyel agonist olarak postsinaptik etki (örnek SD Z ) - P resin ap tik agonist (ö rn e k B H T 920) (d opam inerjik iletim i azaltm ak için) veya antagonist (ö rn e k sülpirid) (d o p a- m ineıjik iletim i arttırm ak için) şeklinde seçici etki. D o p am in re se p tö rle rin e selektif o lanların geleneksel antipsikotik etkileri bulu n m asın a k arşm o to n o m ik ve sed atif etkileri düşüktür. Bunların D 2 reseptörlerine ve etki yerlerine olan selektifliği nedeniyle ekstrapiram idal yan etkileri de görece daha azdır. Sülpirid, rem oksiprid, rakloprid benzam id türevleri olarak selektif D 2 reseptör antagonistleridir. B unlardan rem oksiprid, rakloprid özellikle m ezolim bik ve substansiya nigra D 2 reseptörlerine seçici bir etki gösterir (30). R em o k sip rid (A ) İsveç A stra firm asının geliştirdiği b enzam id türevi yeni b ir n ö ro le p tik tir. Seçici b ir şekilde m ezolim bik D 2 reseptörlerini bloke eder. D j reseptörleri veya adreneıjik, kolinerjik, histam inerjik ve serotoninerjik reseptö rle ri ü zerin e etkisizdir. F arm akolojik özellikleri rem oksipridin p o te n t b ir antipsikotik olm asına k arşm klasik n ö ro leptik le- re kıyasla daha az ekstrapiram idal yan etki insidansı taşıdığını ortaya koym uştur. Sedatif etkisi düşüktür (30). T ipik nöroleptikleri atipik nöroleptiklerden ayıran bir diğer özellik bunların D 2 reseptör ve 5-H T2 reseptör antago- -11

4 nişti olup olm am alarıdır. R itan serin gibi özgül serotoninin 5-H T2 resep tö r antag o n istleri ile s e to p e ro n ve risp erid o n gibi d o p am in -sero to n in bileşik an tagonistlerinin klinik araştırm alarda şizofreni tedavisinde başarılı bulu n m ası konuyu yeniden gündem e getirm iştir (26). T iasp iro n (B M Y 13859) p o te n t D 2 resep tö r blokeri fakat aynı zam an d a güçlü b ir 5-H T2 re s e p tö r antag o n istid ir (31). Güçlü bir D 2 reseptör blokeri olm asına karşın ekstrapiramidal etkiler (EPS) gösterm em esi bunun 5 -H T2 reseptörüne olan etkisi ile ilişkili bulu n m u ştu r. B u rad an antiserotoninerjik etkinin antidopam inerjik etkiye görece o ra m E P S nın olunm am asında görece bir sorum luluk olarak öne sürülmüştür (32). İlginç olanı tiasp iro n u n nontrankilizan ve nonsedatif bir antipsikotik olm asıdır. Bu yönüyle akut şizo frenik ekzaser- basyonlarda s ınırlı kullanım ı olm asına karşın ayaktan idame tedavisinde günlük yaşamı etkilem em esi ile avantajlı bulunm uştur (33). Bu arada tardif diskinezi "rodent" modelinde dopamin reseptör supersentizasyonu yapm am ası bu yan etki riskinin de az olacağını düşündürm üştür (34). Bu selektif dopam in D 2 antagonisti veya selektif serotonin 5-HT2 an tago n ist ilaçlar şizofreninin pozitif veya negatif belirtilerin in yoğunluğuna göre seçilebileceklerdir. D opam in antagonisti b ir ilaç ile (halo p erid o l) sero to n in antagonisti bir ilacın (rita n se rin ) birleştirilm ek istendiği durum larda iki antagonist özelliği de bünyesinde taşıyan b ir ilaç (risp erid o n ) tedaviyi kolaylaştırm ak ve basitleştirm ek açısından kolaylık sağlayabilecektir. Z aten m odern farm akoterapi de bunu gerektirm ektedir. Bu "tim ostenik" ajanların kronik psikozların sağlatım ında gelecek için iki yönlü bir y arar sağlayabileceği öne sürülm üştür (26). D o p am in agonistlerinin kullanım ı psikotik belirtilerin şiddetlenm esi sonucunu doğurur gibi g elm ek ted ir. A ncak de- fisiter stim ulasyonunun belirtileri düzelttiği teyid edilmiştir. Bununla beraber bu yönde etkili yeni ilaçların genel kullanım ı na geçm eden evvel şizofreni alt popülasyonlannın da test edilmesi yararlı olacaktır. Bu arada birçok nöroleptik ilacın aynı zam anda alfa adrenerjik, serotoninerjik, kolınerjik ve histam inerjik reseptörlerle etkileştiği bilinir. N öroleptik etki için mutlak gerekli olmayan bu özelliklerin klinik olarak farklı sağaltım sal etki gösteren k lozapinde sero to n in erjik ve kolinerjik antagonizm a şeklinde varlığı, atipiklik için bir kriter olarak alın ab ilir mi sorusu :am olarak yanıtlanam am ıştır. Ş izofreni ile serotoninerjik sisterr. arasındaki olası ilişki bu konuda b u güne k ad a r yapılan ara ştırm a la rd a b ir sonuca ulaştırılam am ıştır. Serotonin salınması ve depleasyonu oluşturan fenfluraminin antipsikotik ve antiotisti etkisi olm adığı ortaya k o n m u ştu r (35,36). B ununla b e ra b e r serotonin antagonisti olan klozapinin antipsikotik etkisinde bu özelliğinin rolü üzerinde d u ru lm a k ta d ır (35). Bugün için selektif presinaptik dopam in reseptör antagonistleri, selektif D j reseptör antagonistleri, presinaptik rese p tö r agonistleri (B -H T O P C 4392), postsinaptik parsiyel D 2 agonistleri (hiperd o p am in erjik d u ru m la rd a d opam iner- jik transm isyonu azaltm a, düşük intrensek aktivite ile m otor yan etkilerin çıkışını önlem e) gibi bileşikler yeni n ö ro le p tik ler olarak araştırılm aktadır. K lozapin, fluperlapin ve m elp ero n kem iricilerde zayıf katalepsi, insanda m inim al ekstrapiram id al se m p to m la r ve düşük serum prolaktin yüksekliği yapan atipik nöroleptiklerdir. A tipik nöroleptikleri tipik nöroleptiklerden ayıran bu farkların biyolojik tem eli zayıf D 2 reseptör blokojı, D j reseptörü üzerine değişik etkiler ve potent 5-HT2 antagonizm asına dayandırılm ıştır. K lozapin süreğen uygulam a sadece mezokortikolimbik sistemin dopam in hücrelerinde depolarizasyon bloğu yaparken tipik nöroleptiklerin bu blokajı hem mezokortikolimbik hem de nigrostriatal bölgede olm aktadır (38,39). T ipik v e atipik nöro leptik lerin bu ayrıcalığı sadece önbeyin dopam inerjik sistem inde değil aynı z a m an d a n öroen- dokrin eksen üzerinde de kendini gösterir. G erçekten de tipik nöroleptikler serum prolaktin düzeyinin uzun süreyle yüksek kalm asına neden olurlarken klozapinin bu etkisi kısa sürelidir (40). K lozapin ve diğer atipik nöroleptik ler, tipik antipsikotiklerin aksine k o rtik o stero n ve ad ren o k o rtik o tro p ik horm o n (A C T H ) seru m d ü zeylerinde belirgin b ir yükselm e oluştururlar (41). Ayrıca son o larak atipiklerin akut uygulam ada tu b ero - infu n d ib u lar d o p am in erjik n ö ro n la rd a etkinlik artışı oluşturdukları, tipik n ö ro leptik lerin böyle bir etkisi olm adığı ortaya konm uştur (42). M ezokortikolim bik ve nigrostriatal bölgelerin aksine tuberoinfundibular dopam inerjik nöronlar atipik nöroleptiklerin akut uygulam a ile ahive olm aktadır. Buna karşılık tipik nöroleptikler akut uygulam ada tuberoinfundibular dopam inerjik nöronların aksine m ezokortikolim bik ve nigrostriatal bölgeleri etkilerler (43). T u b e ro in fu n d ib u le r dopam in n ö ro n la rın ın akut aktivasyonu D^ reseptörü ile ilgilidir ve n ö ro te n sin ile bağlantılıdır. B uradan yola çıkarak atipik ve tipik nöroleptik ayrımı yapılabilir. Çünkü bu hipotalam ik dopam inerjik nöronlarda klozapin ile oluşturulan aktivite artışı D^ dopam in agonisti ile antagonize edilirken D 2 agonisti ile antagonize edilem em iştir. K o lesisto k in in (o k ta p e p tid /C C K -8 ) peptiderjik transm iter olarak k o rtikal lokalizasyonu ve özellikle A 10 dopam i- nerjik b ö lg e lerd e d o p am in ile b irlikte bulunm ası şizofrenide antipsikotik olarak kullanılabileceğini d ü şü n d ü rm ü ştü r. A ncak yapılan çalışm alar b u düşünceyi doğrulanmam ıştır. B urada olasılıkla sistem ik uygulanan C C K -8 in kan -b ey in engelin i aşm a sorunları rol oynam aktadır (25). N ö ro te n sin, k o rtik o tro p in salgılayıcı faktör, som atostatin, P m addesi gibi birçok aktif p ep tid in de şizo fren id e rolü olduğu öne sürülm üştür. Bu konuda birtakım varsayımları değerlendirm ek için daha çok sayıda çalışmaya gereksinim olduğu düşünülm ektedir (25). Şizofrenlerde nöropeptidlerin olası serebral nöromediyatör işlevleri varsayımıyla vazopressin analogları da kullanılmıştır. Sadece defisiter belirti lerde ve sadece % 10 olguda ılımlı bir düzelme oluşturm akla beraber bu tedavinin kısa sürede tolerans oluşturm ası ve olum suz yan etkileri bu konudaki üm idi boşa çıkarm ıştır (44). -12-

5 A tip ik ü k kavram ı h erh ald e yeni geliştirilen m oleküllerin farm akolojik ve klinik özelliklerinin iyice araştırılıp ortaya konm asından sonra açıklık kazanacaktır. Ş izofreni te d avisinde ö ngörülen yeni ve güçlü farm akolojik yaklaşım ların çeşitliliği ve insan beyni fizyopatolojisini in celem ek ü zere karm aşık teknolojinin bilim in hizm etine sunulm uş olm ası bu hastalığın tedavisinde ö n üm üzdeki yıllarda önem li gelişm elerin habercisi olarak bu konu ile ilgilenen klinisyenleri üm itlendirm eye devam edecektir. K A Y N A K L A R C row T J (1980). M olecular pathology of schizophrenia: m ore than one disease process? Br M ed J. 280: C row T J (1985). T he two-syndrom e concept: origins and current status. Schizohr Bull. 11: A ndreasen NC (1982). N egative symptoms in schizophrenia: definition and reliability. A rch G en Psychiatry. 39: 4. M o rtim er A M, M ck enna PJ, L und C E, M annuzza S (1989). R atin g o f negative sym ptom s using th e H igh Royds E valuation of N egativity (H E N ) scale. Br J Psychiatry 155 (Suppl. 7) C arpenter W T, H einrichs D W, W agm an A M I (1988). Deficit and nondeficit form s of schizophrenia: the concept. A m J Psychiatry 145: W e in b erg er D R, Bigelow LB, K leinm an JE, K lein ST, R o sen b la tta JE, W yatt R J (1980). C ere b ra l ven tricu lar enlargem ent in chronic schizophrenia: an association with poor response to treatm ent. A rch G en Psypchiatry. 37: Pfohl B, W inokur G (1982). T he evolution of symtoms in institutionalized hebephrenic and catatonic schizophrenics. Br J Psychiatry. 141: C a rp e n te r W T, H einrichs D W and W agm an A M L (1988). D eficit and nondeficit form s o f schizophrenia: th e concept. A m J Psychiatry 145 (5): A ngrist BM, R o tro sen J and G ersh o n S (1980). D ifferential effects of neu ro lep tics on negative versus potisive sym ptom s in schizophrenia: Psychopharm acologia (Berlin). 72: Pearlson G D, G arbacz D J, Breakey W R, A hm HS, D epaulo JR, (1984). Lateral ventricular enlargem ent associated w ith p ersiste n t unem ploym ent an d negative sym ptom s in b o th schizophrenia and b ip o lar diso rd er. Psychiatry R es. 12: V ong D F, W agner HM, T une LE, D annals RF, Pearlson G D, Links JM, Tam m inga CA et al. (1986). Positron em ission tom ography reveals elevated D2 dopam ine receptors in drug naive schizophrenics. Science. 234: S om m ers A A (1985). N egetive sym ptom s: conceptual and m ethodological p roblem s. S chizophr Bull. 11: 13. L in d en m eyer JP, K ay SR, F ried m an C (1986). N egative and positive schizophrenic syndrom es after th e acute phase: a prospective follow -up. C om pr Psychiatry. 27: Pogue-G eille M F, H arrow M (1984). N egative symptoms in schizophrenia: their longitudinal course and prognostic im portance. Schizophr Bull. 11: M eltzer H Y, S om m ers A A, L uchins D J (1986). T h e effects of neuroleptics an d o th e r psychotropic drugs on negative sym ptom s in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol. 6: B ailey P E, M ck enna (1990). P harm acological ap proaches to th e tre atm en t o f schizophrenia: th e concept of "atypically". Triagle 29 (2 /3 ): : A ndreasen NC. T he Scale for the assessm ent of negative sympotms (SANS ). Ü niversity of Iowa, Iowa City 18. M u rray R M, Lew is SW, R eveley A M (1985). T ow ards an etiological classification o f schizophrenia. L ancet, 19. W e in b erg er D R (1987). Im plications of norm al brain developm ent for th e p ath o g en esis o f schizophrenia. A rch G en Psychiatry. 44: R osen J, Silk KR, Rice H E, Smith CB (1985). Platelet alpha 2 adrenergic dysfunction in negative sym pton schizophrenia: a prelim inary study. Bion Psychiatry. 20: T andon R, G reden JF (1989). Cholinergic hyperactivity and negative schizophrenic symptom s. A m odel of cholinergic /dopam inergic interactions in schizophrenia. A rch G en Psychiatry. Vol. 46: K ebabian JW, C aine DB (1979). M ultiple receptors for dopam ine. N ature. 277: Sokoloff P, G iros B, M artres M P, B outhenet M L, Schwartz JC (1990). M olecular Cloning and characterisation of novel dopam ine receptor (D 3 ) as a target for neuroleptics. N ature 347: Seem an P (1981). Brain dopam ine receptors. Pharm acol Rev. 32 (3): T am m in g a C A and G erlach J (1987). N ew neuroleptics and experim ental antipsychotics in schizophrenia. In psychoparm acology: T he third G eneration of Progress Ed. by M eltzer HY. Raven Press. New Y ork, p G e ld e rs Y G (1989). T hym osthem c agents a novel approach in th e tre atm en t o f schizophrenia. B r J PsvcM atry. 155 (suppl. 5) W h ite F J, W ang R Y (1983). D ifferential effects of classical and atypical antipsychotic drugs on A 9 an d A 10 dopam ine. Science 221 (4615): M o o re N C, G ersh o n S (1989). W hich atypical antipsychotics arc identified by screening tests. C lin N europ'nar- macol. 12 (3):

6 29. C o w ard D M, D ixon K, E nz A, S h earm an G, U rw qyler S, W hite T an d K aro b ath U. (1989). P artial b ra in d o p a m ine D 2 receptor agonist in the treatm ent of Schizophrenia. Psychopharmacology Bulletin. Vol. 25, N o. 3, Jo han A, B oer M D, G erm an G M, and W estenm berg M D (1990). A typical neuroleptics in acute schizophrenia: A double-b lin d com parative study o f rem oxipride and haloperidol. P sychopharm acology B ulletin. V ol. 26, N o. 1, E iso n M S, M inielli JL, N ew JS an d T aylor D P (1985). B M Y 13859, D rugs F u tu re. 10: K urtz N M, C ott JM and R obinson D S (1985). Clinical and preclinical pharm acology of th e putative antipsychotic. BM Y İn: A bstracts IV the W orld Congress of Biological psychiatry, p M o o re N C, M ey en d o rff E, Y erag an i V, L e W itt P A and G ersh o n S (1987). T iasp iro n e in schizophrenia. J C lin Psychopharm acol. 7: M cm illen B A (1985). A cu te an d subchronic effects o f M J 13859, a p o te n tia l antipsychotic drug, o n ra t b rain dopam inergic function, J Pharm acol Exp Ther. 233: C eu lem a n s D L, G eld e rs Y G, H o p p en b ro u v ers M L, R eyntjens A J an d Jan ssen P A J (1985). E ffect o f sero to n in antagonism in schizophrenia: a pilot study w ith setoperone. Psychopharmacology. 85 (3): S tah l SM, U h r SB an d B erg er PA (1985). P ilot study on th e effects o f fen flu ram in e on n egative sym ptom s in twelve schizophrenic inpatients. Biol Psychiatry. 20 (10): H e rb e rt Y, M eltzer M D, Shigehiro M atsu b ara M D an d Jar-C hi L e e M S (1989). T h e ratio s o f sero to n in an d d o p am in e affinities d iffe re n tia te atypicil an d typical antipsychotic drugs. Psychopharm acology B ulletin. V ol. 25, N o. 3, H a n d T H, H u X T an d W ang R Y (1987). D ifferential effect o f acute clozapine an d h alo p erid o l o n th e activity of ventral tegm ental (A10) and nigrostriatal (A9) dopam ine N eurons. Brain R es 415: B laha C D and L a n e R F (1987). C h ro n ic tre atm en t w ith classical an d typical antipsychotic drugs differentially decreases dopam ine release in striatum and nucleus accum bens in vivo. N eur Sci Lett. 78: G udelsky G A, K oening JI, S im onovic M, K oyam a T, O h m o ri T an d M eltzer H Y (1987). D ifferen tial effects o f h alo p erid o l, clozapine an d fluperlap in e on tubero in fu n d ib u lar dopam ine neu ro n s an d p ro la ctin secretio n in th e rat. J N eural Transm. 68: G udelsk y G A, B erry SA an d M eltzer H Y (1989). N eurotensin activates tu b e ro in fu n d ib u lar d o p am in e n e u ro n s and increases serum corticosterone concentrations in the rat. N euroendocrinology. 49: G udelsky G A and M eltzer H Y (1989). Activation of tuberoinfundibular dopam ine neurons following the acute adm inistration of atypical antipsychotics. N europsychopharm acology. 2: D e m a re st K T an d M o o re K E: C om parison o f dopam ine synthesis reg u latio n in th e term in als o f nig ro striatal m esolim bic, tuberoinfundibular and tuberohypophyseal neurons. J N euaral Trans. 46: L ager A C, Kirgh D G, Bigelon LB, K arson CN (1986: Treatm ent of schizophrenia w ith a vazopressine analogues A m J Psychiatry. 43: