Bondronat İbandronik asit

Transkript

1 Bondronat İbandronik asit Film Kaplı Tablet Kemik hastalıkları ajanı Formülü Bir film kaplı tablet, 50 mg ibandronik aside eşdeğer miktarda ibandronik asit, monosodyum tuzu, monohidrat içerir. Diğer maddeler: Titanyum dioksit (E171) Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik özellikler İbandronik asit, kemik üzerinde spesifik olarak rol alan bisfosfonat grubundandır. Kemik dokularındaki selektif etkileri bisfosfonatların kemik minerallerine olan ilgisinden kaynaklanır. Bisfosfonatlar halen tam olarak anlaşılamayan bir mekanizma ile osteoklast aktivitesini inhibe ederek etki gösterirler. In vivo olarak ibandronik asit, gonadal fonksiyonların durması, retinoidler, tümörler veya tümör ekstrelerinden kaynaklanan deneysel olarak indüklenmiş kemik yıkımını önler. Endojen kemik rezorbsiyonunun inhibisyonu 45 Ca kinetik çalışmaları ve kemik ile birleşen radyoaktif tetrasiklin salınımı ile de kanıtlanmıştır. İbandronik asidin, farmakolojik olarak etkin dozların çok üstünde dozlarda, kemik mineralizasyonu üzerine herhangi bir etkisi olmamıştır. Malign hastalığa bağlı olarak gerçekleşen kemik rezorbsiyonu, uygun kemik oluşumu ile dengelenemeyen aşırı kemik rezorbsiyonu ile karakterizedir. İbandronat kemik rezorbsiyonunu azaltır, osteoklast aktivitesini selektif olarak inhibe eder ve böylece malign hastalığa bağlı olarak görülen iskelet komplikasyonlarını azaltır. Meme kanseri olan ve metastatik kemik hastalığı görülen hastalarda yapılan çalışmalar, kemik rezorbsiyonunu gösteren marker larca saptanan kemik osteolizine karşı ve iskeletle ilgili olaylar üzerinde, doza bağlı bir inhibitör etkisinin olduğunu göstermiştir. Meme kanseri olan ve metastatik kemik hastalığı görülen hastalarda Bondronat 50 mg tablet ile tedavisi 96 haftalık bir çalışma ile değerlendirilmiştir. Meme kanserli ve radyolojik olarak kanıtlanmış kemik metastazlı kadın hastalara randomize olarak plasebo veya 50 mg Bondronat verilmiş olan bu çalışmanın sonuçları aşağıdadır; Birincil Etkinlik Hedefi Çalışmanın birincil hedefi zamana bağlı iskelet hasarlanma oranı (SMPR) dır ve bu da çalışmanın alt kollarından olan aşağıdaki iskelet ile ilgili olaylar (SRE) ile kompoze bir hedeftir; - Kırıkların veya olası kırıkların tedavisi için kemiğe radyoterapi - Kırıkların tedavisi için kemik ameliyatı - Vertebral kırıklar - Vertebral olmayan kırıklar SMPR analizleri zamana bağlı olup 12 haftalık tek bir period içinde oluşan bir veya daha fazla olayla potansiyel olarak ilgili olabileceğini düşündürmüştür. Bu nedenle çoklu olaylar analizin amacı için verilen herhangi bir 12 haftalık bir periyot içinde bir kere hesaplanmış ve bu çalışmadan elde edilen veriler Bondronat 50 mg p.o in plaseboya oranla zamana bağlı iskelet hasarlanma oranı (SMPR) ile ölçülen iskeletle ilgili olayların (SRE) azalmasında önemli bir avantaj sağlamıştır (p= 0.041). Ayrıca iskeletle ilgili olay sayısı da Bondronat 50 mg ile anlamlı bir düşüşe neden olmuştur ve iskeletle ilgili olay riskinde plaseboya oranla %38 azalma meydana gelmiştir (ilgili risk 0.6, p= 0.003). Etkinlik sonuçları Tablo-1 de özetlenmiştir. BONDRONAT ROCHE 50 mg film kaplı tablet 1

2 Tablo 1 Etkinlik Sonuçları (Metastatik Kemik Hastalığı olan Meme Kanserli Hastalar) İskeletle ilgili olaylar (SRE) Plasebo Bondronat 50 mg n = 277 n = 287 p değeri SMPR (yılda hasta başına) p = SRE ilişkili risk p = İkincil Etkinlik Hedefi Plasebo ile karşılaştırıldığında, Bondronat 50 mg tablet uygulamasının kemik ağrılarında istatistiksel olarak belirgin bir iyileşme sağladığını göstermektedir. Tüm çalışma boyunca plasebo ile karşılaştırıldığında ağrı alt sınırın altına düşmüştür ve bu düşüşe analjezik ihtiyacında anlamlı bir azalma eşlik etmiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında, Bondronat ile tedavi edilen hastalarda yaşam kalitesindeki kötüleşme ve WHO performans değeri belirgin olarak azalmıştır. Plasebo ile karşılaştırıldığında, Bondronat ile tedavi edilen hastalarda, kemik rezorbsiyonunun üriner biyogöstergesinde CT X (tip I kolajeninden salınan C-terminal telopeptid) belirgin bir azalma gözlenmiştir. Üriner CT X deki bu düşüş SMPR (Kendall tau b (p<0.001)) primer etkinlik son noktasıyla dikkate değer bir şekilde ilişkilidir. İkincil etkinlik hedeflerinin sonuçları Tablo-2 de özetlenmiştir. Tablo 2 İkincil Etkinlik Sonuçları (Metastatik Kemik Hastalığı olan Meme Kanserli Hastalar) Plasebo n = 277 Bondronat 50 mg n = 287 p - değeri Kemik ağrısı * p = Analjezik kullanımı * p = Yaşam Kalitesi * p = WHO performans değeri* p = Üriner CT X ** p = * Son değerlendirmeye kıyasla alt sınırdan ortalama farklılık. ** Son değerlendirmeye kıyasla alt sınırdan medyan farklılık. Farmakokinetik özellikler Absorbsiyon: Oral uygulamayı takiben üst gastrointestinal kanaldan ibandronik asidin absorbsiyonu hızlıdır. Gözlenen maksimum plazma konsantrasyonları aç karnına 0.5 ila 2 saat arasında (ortalama 1 saat) elde edilmiştir ve mutlak biyoyararlanımı yaklaşık olarak %0.6 dır. Yiyecek veya içeceklerle (içme suyu dışında) birlikte alındığında absorbsiyon süresi değişmiştir. İbandronik asidin biyoyararlanımı standart bir kahvaltıyla birlikte alındığında açlık durumunda alındığında görülen biyoyararlanıma kıyasla % 90 oranında azalmıştır. Yemekten yarım saat önce alındığında, biyoyararlanımdaki düşüş yaklaşık olarak % 30 dur. İbandronik asit günün alınan ilk gıdasından 60 dakika önce alındığında biyoyararlanımda anlamlı bir düşüş olmaz. Standart bir öğünden 2 saat sonra Bondronat tabletler alındığında biyoyararlanım yaklaşık olarak % 75 azalır. Dolayısıyla tabletler gece boyunca (en az 6 saat) süren açlıktan sonra alınmalıdır ve doz alındıktan sonra en az yarım saat açlık sürdürülmelidir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Dağılım: İlk sistemik maruziyet sonrası, ibandronik asit hızla kemiğe bağlanır veya idrarla atılır. İnsanlarda görülen terminal dağılım hacmi en az 90 L dir ve kemiğe ulaşan dozun, dolaşımdaki dozun %40-50 si BONDRONAT ROCHE 50 mg film kaplı tablet 2

3 olduğu tahmin edilmektedir. Plazma proteinlerine bağlanma oranı terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %87 dir ve bu nedenle yer değiştirmeye bağlı olarak ortaya çıkan ilaç-ilaç etkileşimi potansiyeli düşüktür. Metabolizma: İbandronik asidin metabolize olduğuna dair bir bulgu bulunmamaktadır. Eliminasyon: İbandronik asidin absorbe edilen kısmı dolaşımdan kemik dokusuna absorbe edilir (yaklaşık %40-50). Geri kalan kısmı değişmemiş olarak böbrek yoluyla atılır. İbandronik asidin absorbe edilmeyen kısmı feçes ile değişmemiş olarak atılır. Gözlenen yarı ömür aralığı geniştir ve verilen doz ile kişinin duyarlılığına bağlıdır ancak terminal yarı ömür genellikle saat aralığındadır. Bununla birlikte, başlangıçtaki plazma seviyeleri hızla düşerek, oral uygulamayı takiben 8 saat içinde doruk değerlerin %10 una ulaşır. İbandronik asidin total klerensi düşüktür ve ortalama değerleri ml/dak aralığındadır. Renal klerens (sağlıklı postmenopozal kadınlarda yaklaşık 60 ml/dak), total klerensin %50-60 ı kadardır ve kreatinin klerensi ile ilişkilidir. Görünen total ve renal klerens arasındaki farkın, kemik tarafından alınan miktarı yansıttığı düşünülmektedir. Özel Popülasyonlarda Farmakokinetik Cinsiyet İbandronik asidin erkekler ve kadınlardaki biyoyararlanımı ve farmakokinetiği benzerdir. Böbrek yetmezliği olan hastalar Farklı derecelerde böbrek yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asidin renal klerensi, lineer olarak kreatinin klerensi (CLcr) ile ilişkilidir. Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda (CLcr 30 ml/dak) doz ayarlaması gerekli değildir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan (CLcr 30 ml/dak), 21 gün boyunca günde 10 mg ibandronik asit uygulanması alan hastalarda renal fonksiyonları normal olan hastalarda görülen plazma konsantrasyonlarından 2 3 kat daha yüksek plazma konsantrasyonları görülmüştür. Total ibandronik asit klerensi şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda 44 ml/dak ya düşmüştür. Şiddetli böbrek yetmezliği olan kişilerde 0.5 mg i.v. uygulamadan sonra, total, renal ve renal olmayan klerensler sırasıyla, %67, %77 ve %50 oranında azalmıştır. Bununla birlikte, maruziyette artışla ilişkili olarak, tolere edilebilirlikte bir azalma gözlenmemiştir. Karaciğer yetmezliği olan hastalar Karaciğer yetmezliği olan hastalarda, ibandronik asidin farmakokinetiğine dair veri bulunmamaktadır. İbandronik asit metabolize olmadığı, fakat renal atılım ve kemiğe alım yolu ile temizlendiği için, karaciğerin ibandronik asidin klerensinde belirgin bir rolü bulunmamaktadır. Bu nedenle, karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir. Ayrıca, terapötik konsantrasyonlarda ibandronik asidin proteine bağlanma oranı terapötik konsantrasyonlarda yaklaşık %87 olduğundan, şiddetli karaciğer hastalığında gözlenen hipoproteineminin, serbest plazma konsantrasyonlarında klinik olarak anlamlı artışlara yol açması mümkün değildir. Yaşlılar Çok değişkenli bir analizde yaşın, çalışılan farmakokinetik parametrelerin herhangi birinin bağımsız bir faktörü olduğu bulunmamıştır. Renal fonksiyon yaşla birlikte zayıfladığından dikkate alınması gereken tek faktör budur (Bkz. Böbrek yetmezliği olan hastalarda). Çocuklar ve adolesanlar 18 yaşından küçük hastalarda, Bondronat ın kullanımına ilişkin veri bulunmamaktadır. Endikasyonları Bondronat kemik metastazlı meme kanseri hastalarındaki iskelet ile ilgili olayların (radyoterapi ve cerrahiyi gerektiren komplikasyonlar ve patolojik fraktür) önlenmesinde endikedir. Kontrendikasyonları İbandronik aside veya ilacın içerdiği diğer maddelerden herhangi birine aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir. Uyarılar/Önlemler Diğer bisfosfonatlara aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda dikkatli olunmalıdır. Bondronat tedavisine başlanmadan önce, hipokalsemi ve diğer kemik ve mineral metabolizması bozuklukları etkin şekilde tedavi edilmelidir. Tüm hastalar için, yeterli miktarda kalsiyum ve D vitamini alımı önemlidir. Günlük alımın yetersiz olduğu durumlarda, hastalar kalsiyum ve D vitamini desteği almalıdırlar. Oral bisfosfonatlar disfaji, ösofajit ve özofajiyal ve gastrik ülserlerle ilişkilendirilmektedir. Dolayısıyla hastalar doz bilgilerine özel ilgi göstermelidirler (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Doktorlar tedavi sırasında muhtemel bir özofajiyal reaksiyonu gösteren belirtiler ya da semptomlara karşı dikkatli olmalıdırlar ve hastalar yeni veya kötüleşen disfaji, ağrılı yutkunma, retrosternal ağrı veya yanma BONDRONAT ROCHE 50 mg film kaplı tablet 3

4 gibi özofajiyal rahatsızlıkların semptomlarının ortaya çıkması halinde Bondronat ı kesmeleri ve tıbbi bakıma başvurmaları konusunda bilgilendirilmelidirler. NSAİİ lar (Non-steroid Antiinflamatuvar İlaçlar) gastrointestinal iritasyon ile ilişkilidirler, Bondronat ile birlikte başka bir oral ilaç tedavisi uygulandığında dikkatli olunmalıdır. Yapılan çalışmalarda, uzun süreli Bondronat tedavisi ile böbrek fonksiyonlarında herhangi bir bozulma görülmemiştir. Bununla birlikte Bondronat la tedavi edilen hastalarda böbrek fonksiyonu, serum kalsiyum, fosfat ve magnezyum seviyelerinin izlenmesi tavsiye edilir. Bondronat tabletler laktoz içerirler ve galaktoz intoleransında seyrek kalıtsal problemler (Lapp laktoz eksikliği veya glukoz galaktoz malabsorbsiyonu) olan hastalara uygulanmamalıdır. Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi Bondronat ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili yapılmış herhangi bir çalışma bulunmamaktadır. Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı Gebelik kategorisi: C Gebe kadınlarda Bondronat kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır ve potansiyel risk bilinmemektedir. Dolayısıyla Bondronat gebelik döneminde kullanılmamalıdır. İbandronik asidin anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Buna bağlı olarak emziren annelere reçete edilirken önlem alınmalıdır. Yan Etkiler/Advers Etkiler Bondronat film kaplı tabletin güvenilirlik profili Bondronatın önerilen dozda ve onaylı endikasyonunda kullanıldığı kontrollü klinik çalışmalardan elde edilmiştir. Pivotal faz III çalışmalarından toplanan verilere göre (Bondronat 50 mg ile tedavi edilen 286 hasta), Bondronat kullanımı ile ilişkili olarak muhtemel veya olası advers ilaç reaksiyonu hastalarda %27 oranında görülmüştür. Yan etkiler en sıktan başlayarak takip eden şekilde sıralanmıştır: çok sık ( 10%), sık ( 1% ve <10%), seyrek ( 0.1% ve <1%), nadir ( 0.01% ve < 0.1%), ve çok nadir ( 0.01%). Tablo 3 faz III çalışmalarından toplanan verilere göre görülen advers ilaç reaksiyonlarını listelemektedir. Etkin ve plaseboda eşit sıklıkta veya plasebo tedavisi gören hastalarda sıklıkla görülen advers ilaç reaksiyonları hariç tutulmuştur. Tablo 3 Yapılan kontrollü çalışmalarda tümöre bağlı olarak gelişen hiperkalseminin Bondronat ile tedavi edilmesi sonrasında bildirilen yan etki sayısı (oranı) Advers ilaç reaksiyonu Plasebo p.o. günlük (n= 277 hasta) n (%) Bondronat 50 mg p.o. günlük (N= 286 hasta) n (%) Metabolizma ve beslenme bozuklukları Hipokalsemi 14 (5.1) 27 (9.4) Gastrointestinal Bozukluklar Dispepsi Bulantı Non-spesifik karın ağrısı Özofajit 13 (4.7) 4 (1.4) 2 (0.7) 2 (0.7) 20 (7.0) 10 (3.5) 6 (2.1) 6 (2.1) Genel Bozukluklar Asteni 2 (0.7) 4 (1.4) % < 1 sıklıkta görülen advers ilaç reaksiyonları Aşağıdaki listede yapılan çalışmalardan (MF 4414 ve MF 4434) elde edilen verilere göre Bondronat 50 mg ile plaseboya oranla daha sık görülen advers ilaç reaksiyonları sıralanmaktadır: Nadir: Kan ve Lenfotik sistem bozuklukları: anemi Sinir Sistemi Bozuklukları: tat alma duyusunda bozukluk, parestezi BONDRONAT ROCHE 50 mg film kaplı tablet 4

5 Gastrointestinal Bozukluklar: karın ağrısı, ağız kuruması, duodenal ülser, hemoraji, disfaji, gastrit Deri ve subkutanöz doku bozuklukları: kaşıntı Renal & Üriner Bozukluklar: azotemi (üremi) Genel Bozukluklar: göğüs ağrısı, influenza benzeri hastalık, yorgunluk, non-spesifik ağrı İncelemeler: artmış kan paratiroid hormonu BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İlaç Etkileşmeleri İlaç-Gıda Etkileşmeleri Kalsiyum ve diğer multivalent katyonlar (alüminyum, magnezyum, demir gibi), süt ve yiyecek de dahil olmak üzere Bondronat tabletlerin absorbsiyonları ile etkileşebilirler. Bu nedenle besinler oral kullanımdan en az yarım saat sonra alınmalıdırlar. Bondronat tabletler standart bir öğün sonrasında alındığında biyoyararlanım yaklaşık % 75 oranında düşer. Bu nedenle tabletler gece boyunca süren açlıktan sonra sabah aç karnına alınmalı (en az 6 saat) ve tabletler alındıktan sonra en az yarım saat birşey yenilip içilmemelidir (Bkz. Kulanım Şekli ve Dozu). İlaç-İlaç Etkileşmesi Multipl miyelomlu hastalarda, melfalan/prednizolon ile birlikte uygulandığında hiçbir etkileşim gözlenmemiştir. Post menopozal kadınlarda yapılan diğer etkileşim çalışmaları, tamoksifen veya hormon replasman tedavisi (östrojen) ile etkileşim potansiyeli olmadığını göstermiştir. Sağlıklı erkeklerde ve postmenopozal kadınlarda ranitidinin intravenöz uygulaması, muhtemelen azalan gastrik asidite sebebiyle, ibandronik asidin biyoyararlanımında %20 oranında artışa neden olmuştur. Ancak bu artış ibandronik asidin biyoyararlanımında normal değişkenliği içinde olduğundan, Bondronat ın H2- antagonistleri ya da gastrik ph yı artıran diğer etkin maddelerle beraber kullanıldığında doz ayarlaması yapılmasına gerek görülmemiştir. İbandronik asit sadece renal atılım ile elimine edilir ve biyotransformasyona uğramaz. Atılım yollarının, diğer ilaçların atılımında rol aldığı bilinen asidik veya bazik transport sistemlerini içermediği gözlenir. Ayrıca, ibandronik asit majör insan hepatik P450 izoenzimlerini inhibe etmez. Terapötik konsantrasyonlarda plazma proteinlerine bağlanma oranı düşüktür, bu nedenle ibandronik asidin diğer ilaçların yerini alma olasılığı düşüktür. Aminoglikozidlerle birlikte uygulandığında önlem alınması tavsiye edilir çünkü her iki ilaçta serum kalsiyum seviyelerini uzun süreli olarak düşürür. Olası simultane hipomagnezemi varlığına karşı ayrıca dikkat edilmelidir. Yapılan çalışmalarda Bondronat, sık kullanılan antikanser ilaçları, diüretikler, antibiyotikler ve analjezik ilaçlar ile birlikte klinik bir etkileşim meydana gelmeden uygulanmıştır. Kullanım Şekli ve Dozu Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Yetişkinler: Tavsiye edilen doz günde bir 50 mg film kaplı tablettir. Kullanma talimatı Bondronat tabletler sabah aç karnına (gece en az 6 saat aç kalınmalı) ve günün ilk yiyecek ve içeceğinden önce alınmalıdır. Bondronat tablet alımından önce ilaç ve destekleyici (kalsiyum dahil olmak üzere) kullanımından kaçınılmalıdır. Tablet alımını takiben en az yarım saat birşey yenilip içilmemelidir. İçme suyu Bondronat tedavisinin her aşamasında içilebilir. - Tabletler bütün olarak tam bir bardak ( ml) içme suyu ile hastalar ayakta veya dik pozisyonda otururlar iken alınmalıdır. - Hastalar Bondronat aldıktan sonra en az 1 saat süreyle dik pozisyonda kalmalı, yatmamalıdırlar. - Hastalar orofarenjiyal ülserasyon potansiyeli nedeniyle tabletleri çiğnememeli ve emmemelidirler. - İçme suyu Bondronatla alınması gereken tek içecektir. Bazı maden suları yüksek konsantrasyonlarda kalsiyum içerebileceklerinden kullanılmamaları gerekir. Özel Doz Talimatları Karaciğer bozukluğu olan hastalar Doz ayarlaması gerekli değildir (Bkz. Farmakokinetik özellikler). Böbrek yetmezliği olan hastalar Hafif ve orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda kreatinin klerensinin 30 ml/dak ya eşit veya fazla olması durumunda doz ayarlaması gerekli değildir. Kreatinin klerensinin 30 ml/dak nın altında olduğunda, önerilen doz haftada bir defa 50 mg tablettir. Yaşlılar BONDRONAT ROCHE 50 mg film kaplı tablet 5

6 Doz ayarlaması gerekli değildir. Çocuklar ve adolesanlar Bondronat ın 18 yaşın altındaki hastalarda güvenilirlik ve etkin olduğu saptanmamıştır. Doz Aşımı Şu ana kadar, Bondronat film kaplı tablet ile ilgili hiçbir doz aşımı vakası bildirilmemiştir. Bondronat doz aşımı tedavisi ile ilgili spesifik bir bilgi yoktur. Oral doz aşımı mide bozukluğu, yanma, ösofajit, gastrit veya ülser gibi üst gastrointestinal olaylar ile sonuçlanabilir. Süt veya antiasidler Bondronata bağlanması için verilirler. Özofajiyal iritasyon riski nedeniyle hasta kusturulmamalı ve tamamen dik konumda kalmalıdır. Saklama Koşulu 30 C nin altındaki oda sıcaklığında ve orijinal ambalajında saklayınız. Ticari Şekli Bondronat 50 mg film kaplı tablet, 28 ve 84 adet, blisterde Diğer Farmasötik Dozaj Şekli Bondronat i.v. infüzyon için konsantre solüsyon içeren flakon, 6 mg/ 6 ml, 1 ve 5 adet Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Maslak, İstanbul Üretim Yeri F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre Ruhsat tarihi ve numarası: /30 Reçete ile satılır. Onay Tarihi: BONDRONAT ROCHE 50 mg film kaplı tablet 6