D ABETES MELL TUS GENET

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Diabetes Mellitus Sempozyumu Aral k 1997, stanbul, s D ABETES MELL TUS GENET Prof. Dr. Üstün Korugan Tip I Diabetes Mellitus, Tip II Dia es Mellitus, MODY (Genç insanda eriflkin tipte diabet); Genetik yap olarak farkl l klar gösterdikleri ileri sürülen antite morbidlerdir. Burada genetik yap y de erlendirebilmek için önce fenotip hakk nda karar vermek gerekir. Tip I DM de klinik verilerin yan nda insülin sekresyonunun yoklu u ya da çok düflük oluflu, glukagon gibi uyaranlara C-peptid yan t n n al namamay fl ; Tip II DM de yine bilinen klinik verilerin yan nda insülin sekresyonunun normal hatta normalden yüksek oluflu belirleyici niteliklerdir. MODY ise diyet d fl nda bir tedavi flekli genellikle gerektirmeyen, insülin sekresyonunun varoldu u bir diabet fleklidir. Hafifçe obez olun bu kiflilerin yaflam boyu bu durumu koruduklar ve diabet komplikasyonlar n göstermedikleri saptanm flt r. Tip II DM olarak bafllayan, zaman içinde (10-12 y l) Tip I DM a dönüflen olgular vard r. Bu olgular obez olmayan Tip II lerin %40 kadar n kaplar. Hangi tipte olur ise olsun, diabetik bir proband n ailesinin fertleri aras nda diabet tan s konan kifliler, diabetik olmayan bir kiflinin ailesindeki diabetiklerden fazlad r. Bu bir ailevi ba n, kan ba n n getirdi i bir durumu sergiler. Bu noktadan yola ç karak epidemiyolojik çal flmalar yap lm flt r. Ayr ayr antite morbidler varoldu una göre, herbirinin genetik yap s n ayr ayr incelemekte yarar vard r. 19

2 KORUGAN, Ü α 1 α 2 T hücresi A r zincir T hücresi reseptörü Antijen β 2 -Mikroglobulin Klas II MHC Amino asit 57 A zinciri B zinciri α 3 Makrofaj Kromozom 6 Klas II Klas I Majör Histokompatibilite Kompleksi (MHC) D B C A DP DQ DR Lokuslar B A B A B1 B3 A Serolojik olarak tan mlanan MHC molekülleri DP DQw1 DR1 DQw9 DR18 DRw52 DRw53 fiekil 1 MHC leri ve aspartik asid in pozisyonu 20

3 D ABETES MELL TUS GENET T P I D ABETES MELL TUS Bugünkü tan m T lenfositlerinin aktivasyonu ile birlikte görülen beta hücresi destrüksiyonudur. Tip I (IDDM) DM bir kiflinin kardeflleri için diyabet olma flans %6 d r. HLA benzerli i var ise bu olas l k %12 ye ç kar. Monozigot ikizlerden birisi Tip I DM ise %50 olas l kla di eri de hastal a yakalan r. fiimdi burada Tip I DM geneti inde HLA karfl m za ç k yor. HLA yani doku antijenleri bilindi i gibi tüm hücrelerimizin üzerinde bulunan antijenlerdir ve doku tipini belirlerler. 6. kromozomun k sa kolunda yer al rlar. MHC (Major Histocompatibility Complex) I ve II. olarak bilinirler. Class I antijenler HLA-A BC serileridir. Class II antijenler HLA DR, DQ ve DP serileridir. Özellikle immun kompetan hücrelerde monosit, makrofaj, lenfositler ve dendritik hücrelerin üzerinde yer al rlar. Class II antijenler baz uyar lar alt nda immun kompetan olmayan hücreler üzerinde de yer alabilirler. Örne in interferon gamma bunu yapabilir. T Lenfositleri üzerindeki reseptörler antijenlere ba lanabilirler. Bu ba lanmay izleyen immun sistem aktivasyonu ile bir non-self yani vücudun dokular na benzemeyen antijen yok edilir. T hücresi reseptörleri self antijenlere yani hücrelerimizin üzerindeki antijenlere karfl tolerand r. Yani onlara ba lanmaz ve onlar destrüksiyona u ratmaz. Bu olay n T hücreleri timustan geçerken klonal delesyon ile sa land gösterilmifltir. Klonal delesyondaki hale yani yasaklanmas gereken klonlar n yasaklanmam fl olmas (Burnett in 1960 larda ileri sürdü ü otoimmun hastal klardaki Forbidden Clones kuram n burada an msamak gerekir), T hücrelerinin düflük derecede de olsa baz dokulara karfl intoleran olmalar na, yani bir baflka deyimle toleranslar n n azalmas na yol açar. Bir antijenik uyar durumunda bu intolerans artar ve otoimmun olay ortaya ç kar. Baz HLA aileleri aras nda non-random yani rastlant sal olmayan bir birliktelik vard r. Bu birliktelik ile Tip I DM s kl aras nda da korrelasyon vard r. Örne in DR3 ve/veya DR4 doku tipine sahip populasyondaki Tip I s kl -, sahip olmayanlardan önemli ölçüde farkl d r ya da flöyle söylenebilir; Tip I DM olan kiflilerin %85 inde DR3 DR4 pozitifli i var iken, bu pozitiflik non-diabetik populasyonda %4 ü geçmez. 21

4 KORUGAN, Ü Konumuzun d fl nda olmakla birlikte anlat m kolaylaflt rmak amac ile k - saca Tip I DM taki otoimmun mekanizmadan söz etmek istiyorum. Helper T (CD4) lenfositlerin beta hücresine yönelebilmeleri için orada bir antijenin varolmas gerekir. Bu antijen de esas olarak virus interferonu taraf ndan aktive edilmifl MHC II dir. MHC II burada olmamas gereken bir yerde oldu u için (abberan HLA ekspresyonu) CD4 ün aktivasyonuna yol açar. E er ekspresse olan MHC de klonal delesyon hatas var ise T hücresi reseptörü ile MHC II nin cleftleri birbirine uyar ve otoimmun olay bafllar. Bu durumda sorumlu tutulan MHC leri B8, B15, DR3, DR4, DQW8 dir. Özellikle DQW8 de 57. pozisyonda aspartik asid in varl otoimmunite duyarl l n çok önemli ölçüde azalt r. Örne in non-aspartic acid (valine, serine, alonanine) olabilir. IDDM (Tip I) de %82 dir. Kontrol grubunda ise bu oran %27 yi geçmez. IDDM lar n %2 sinde aspartik asid pozitifli i bulunmufltur. MHC lerin kromozomdaki yerleri ve aspartik asidin durumu fiekil 1 de gösterilmifltir. Öte yandan DR2 DQW6 moleküllerinin non-random birlikteli i otoimmun Tip I DM de bu koruyucu etkiyi yapar. Tip I DM geneti inde ön planda etkisi olan MHC leridir. Bu durumda belirleyici doku tipidir. Ayn aile içinde belirli doku tipinin daha s k bulunmas hastal n oluflumuna yol açar ya da hastal ktan koruyucu etki yapar. Tip I ve Tip II yani IDDM ve NIDDM yi ilgilendiren önemli bir çal flma hem genetik hem de çevre etkenlerine ait tart flmalar gündeme getirir. Tek yumurta ikizlerinde yap lan çal flmalarda (Pyke-Barnett 1981) monozigot ikizlerde NIDDM için olas l k %91-100, IDDM için %51 idi. Yani ikizlerden biri Tip II (NIDDM) DM ise di erinin olma olas l %100 e yak nd r. Tip I DM (IDDM) de ise, di er ikizin ileride diabetik olma flans ancak %51 idi. Burada klasik Mendelyen kal t m fleklinin Tip I DM da daha az geçerli oldu u, yukarda sözünü etti imiz MHC lerinin rolünün önemi ortaya ç k yor. Yaln z düflünmemiz gereken bir nokta fludur. MHC nin de aile içinde da l - m n n bir genetik formu olmal d r. %51 gibi oldukça düflük bir oran çevre etkenlerinin önemini gündeme getirir. Ayr ca acaba Tip I DM de baflka genetik faktörler de var m d r? T Cell Receptor Binding (TCRB) Genome, Insülin (11. kromozomda) Genome (GM-INS) bu arada sorumlu tutulmaktad r. Ama sonuçlar MHC ile yap lanlar kadar ayd nlat lm fl de ildir. 22

5 D ABETES MELL TUS GENET T P II D ABETES MELL TUS Yukar da sözünü etti imiz ikizlerde yap lan çal flma Tip II (NIDDM) geneti i hakk nda oldukça ayd nlat c d r. NIDDM için günümüzdeki verilerle tan mlanan flunlard r. Belirli bir MHC ile ba lant s gösterilememifltir. Genetik, kal tsal faktörün varl n belirleyen elimizde bir çok kan t vard r. kiz çal flmalar nda diabetik olan ikiz obez olabilir. Di erinde obezite varolmadan diabetin geliflti i görülmüfltür. Kapal çevre içinde akraba evlili i de yafl yan topluluklarda NIDDM s kl yüksektir (Arizona-ABD, Pima K z lderili kabileleri %36, Endonezya adalar, Nauruanlar 60 yafl n üstünde %83). Nauruanlarla ilgili bir baflka bulgu da safkan olmayan, yani d flardan gelenlerle evlenmifl olanlarda bu oran n %17 ye düfltü üdür. Tip II DM multifaktöryel polijenik olarak kabul edilir. Bunun en belirgin örne i Syndrome X tir ( nsülin rezistans dislipidemi -özellikle hipertrigliseridemi-, arteryel hipertansiyon, obezite -özellikle abdominal obezite). Bu konudaki bilgilerimiz flunlar göstermektedir. nsülin rezistans bafllang çta vard r. Hiperinsülinemi, obezite ve hipertansiyon onu izlemektedir. nsülin rezistans n n oluflumu oldukça komplekstir. Serbest ya asidleri FFA), lipoprotein lipaz (LDL), hormon sensitiv lipase (HSL), glukoz transporterleri (özellikle glut 4), periferde insülin etkisini sa layan reseptör ve postreseptör mekanizmalar (glukokinaz vb), asetil koenzim A, karboksilaz, fatty acid synthetase, geni-promoter saptanm fl enzimler, substanslar, hepsi de insülin rezistans n n oluflumundan bir ölçüde sorumlu tutulabilir. nsülin sentezini belirleyen gen 11. kromozomdad r. Abdominal tipte obezite genetik olarak belirlenmifl obezitedir. Bu obezite tipi ile insülin rezistans ve giderek NIDDM birlikte görülürler. Fenotipik, metabolik, genetik obez olup normal a rl kta olan kifliler vard r. Çevresel etkenler (beslenme flekli vb..) Tip II DM nin ortaya ç kmas nda rol oynarlar. Fakat çok büyük ölçüde genetik belirlenme vard r. Bu belirlenme fenotipten-metabolik normal yap ya çeflitli genlerin saptanmas na kadar yap labilir. 23

6 KORUGAN, Ü Pankreatik amyloid polipeptid, pankreas beta hücrelerinde sentez edilen bir polipeptiddir. NIDDM de bu peptidin amyloid olarak beta hücresinde depoland ve hücrelerin fonksiyonunu bozdu u görülür. Primer neden olmamakla birlikte amylin gen defektinin varl gösterilmifltir. Apolipoprotein genlerinin NIDDM de defektif oldu u ileri sürülmüfltür. NIDDM nin ortaya ç k fl zaman, hastal n a rl yukar da sözü edilen genetik faktörler ve çevre etkenlerinin gücü taraf ndan belirlenir. MODY Tatleratal-Fajans (1975), Pyke (1979), otozomal dominant kal t m flekilli, çocukluk ya da gençlikte insüline ba ml olmayan bir diabetes mellitus tipi tan mlad lar (MODY tip DM). Komplikasyonsuz stabil seyreden bu tipi NIDMM den ay rmak gerekir. Tip II den Tip I e geçifl olabilece inden sözetmifltik. Genetik olarak bakt m zda bu hastalar hangi tan ya girmektedirler.? Öncelikle bafllang çta Tip II tan s do ru konmal d r. MHC adac k antikorlar (HLA), insülin otoantikorlar (IAA), anti GAD insülin sistemin araflt r lmas (CD4/CD8 aktivitesi) yol gösterici olur. Tip I DM nin h zl gidiflli (Rapidly progressive), orta yavafl gidiflli (Slowly progressiv), progressif olmayan (Non-progressive) flekilleri vard r. Tüm bu araflt rmalar yap lm fl olmas na karfl n kesin Tip II tan s konan bir hastan n Tip I e dönüfltü ü görülebilir. Olgular n büyük ço unlu unun böyle oldu u söylenebilir. Amylin bu durumdan sorumlu tutulabilir. Yeni bafllam fl Tip I ve Tip II hastalar n karfl laflt rmal olarak inceleyen bir çal flmada Tip I in özelliklerini göstermeyen Tip II olgular nda tamamen de iflme yoktur; hastal n bafllang c nda bir CD4 aktivasyonunun varl saptanm flt r. Tip II DM ta da bir otoimmunitenin baz olgularda varolabilece i düflünülebilir. Yak n bir s n flama diabetes mellitusu immun-depandan non-immun depandan gibi bir s n flamay önermektedir. 24