Hormon Reseptörü Pozitif Meme Kanseri (adjuvan ve metastatik seri tedavisinde yenilikler) Dr. Sernaz Uzunoğlu. Dr. Sernaz Uzunoğlu

Transkript

1 Hormon Reseptörü Pozitif Meme Kanseri (adjuvan ve metastatik seri tedavisinde yenilikler) Dr. Sernaz Uzunoğlu Dr. Sernaz Uzunoğlu

2 HORMON RESEPTÖRÜ POZİTİFLİĞİ ER pozitifliği -Postmenopozal olgularda : % 73 ER + % 27 ER -Premenopozal olgularda : % 54 ER + % 46 ER -

3 ADJUVAN HORMONAL TEDAVİ Lenf nodu statüsü ER(+) VEYA PR(+) İNVAZİV MEME KANSERİ HER HASTADA ADJUVAN HORMON TEDAVİSİ DÜŞÜNÜLMELİDİR. Adjuvan KT alıp almaması Yaşı EBCTCG. Lancet 2005;365:

4 TAMOKSİFEN ETKİNLİK EBCTCG-2011 Metaanalizi Parametre Risk azalması Net yarar 2p Meme kanseri nüksü % 39 % 13 < Meme kanserinden ölüm riski % 30 % 9 < Karşı memede kanser riski % 38 < TAM Yaş, menopozal durum, PR ve Nodal durumdan bağımsız olarak ER + tüm grupta etkili. ER konsantrasyonu arttıkça etkinlik artmaktadır. Er -, PR + hastalıkta yarar? EBCTCG, Lancet, 378; , 2011

5 TAMOKSİFEN KULLANIM SÜRESİ NE OLMALI????

6 6846 ER(+) kadın RANDOMIZE n=3418 Tamoksifen 20 mg PO qd 5 yıl n=3428 Tamoksifen 20 mg PO qd 10 yıl 10. Yıl Nüks 15.Yıl Nüks 10.Yıl Mortalite 15. Yıl Mortalite 5 yıl Tam (%) 10 Yıl Tam (%) Davies C et al. Lancet 9;381(9869):

7 Adjuvan Tamoksifen Longer Against Shorter (ATLAS) Olay 10 yıl TAM 5 yıl TAM RR (2p-value) İkinci kanser Kontralateral MK 419 Endometrial cancer** 116 Nonneoplastik hastalık (0.05) 1.74 (0.0002) İnme (0.63) Pulmoner emboli (0.01) İskemik kalp hastalığı (0.02) Endometrial kanserler çoğunlukla adenokanser ama diğer histolojik tiplerde (berrak hücreli, seröz gibi) görülmektedir.

8 attom İnvaziv tümörlü Postmenopozal kadınlar RANDOMIZE n=3418 Tamoksifen 20 mg PO qd 5 yıl n=3428 Tamoksifen 20 mg PO qd 10 yıl arası 6934 hasta, 176 UK merkez %40 ÖR pozitif, %60 bilinmiyor %31 NP, %53 NN Ortanca takip 4,2 yıl

9

10 ADJUVAN TAMOKSİFEN attom ve ATLAS çalışmaları 5 yıldan daha uzun tamoksifen kullanımı ile belirgin yarar elde edildiğini kanıtlamıştır. Nüks açısından yarar 7. yıldan sonra oluşmaya başlıyor Meme kanseri mortalitesi üzerine etki 10. yıldan sonra başlıyor (%25). (mortalite üzerine 5-9 yıl arasında etki yok)

11

12 Adjuvan Over Ablasyon/Supresyon Çalışmaları

13 16 çalışma, olgu, Ortanca izlem 6.8 yıl

14 LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview Group Metaanaliz KT vs KT + LHRHa < 40 y (%) >40 y (%) Nüks riskinde azalma 25 (p=0.01) 5 (p=0.55) Nüsk Sonrası Ölüm riskinde azalma 27 (p=0.02) 5 (p=0.63) (KT±TAM) + LHRHa vs KT±TAM Nüks riskinde azalma 25 (p=0.01) 4 (p=0.63) Nüsk Sonrası Ölüm riskinde azalma 28 (0.01) 7.5 (p=0.47) Özellikle 40 Y altı grupta anlamlılık daha belirgin. LHRH-agonists in Early Breast Cancer Overview group. The Lancet, 369; 9574; :2007

15 PREMENOPOZAL MEME KANSERİ HASTALARINDA STANDART TEDAVİ SONRASI ADJUVAN HORMON TEDAVİSİ NE OLMALI? TAM+OS? SADECE TAM?

16 Tamoksifeni tek başına mı verelim? Yoksa over supresyonu veya ablasyonu ile mi verelim? Tamoksifen + over supresyon tedavisi mi? Yoksa aromataz inh + over supresyonu mu?

17

18 SOFT çalışmasında 3000 premenopozal kadın hasta İlk analiz 67 aylık median takip Tek başına TMX & TMX+OS kolları değerlendirildi Tüm hastalar değerlendirildiğinde ek fayda yok KT almış ve KT sonrası halen premenopozal evrede 1100 hastada OS eklenmesi sağ kalımda iyileşme(hr:0.64) Özellikle de 35 yaş altı 233 hasta en büyük fayda SOFT Trial

19 SOFT ve TEXT kombine değerlendirildi Toplam 4690 hasta; kollar : TMX+OS & EXN+OS Ort 68 ay takip (EXN+OS) 5 yıllık hastalıksız sağ kalım %91.1 (TMX+OS )5 yıllık hastalıksız sağ kalım %87.3 (p<0.001) (meme kansersiz SK ve uzak metastazsız SK da daha iyi) OS her iki grup için farklı saptanmadı.

20 Yüksek riskli hastalar adjuvan endokrin tedaviye ek olarak over supresyon tedavisi almalıdırlar. Evre II-III adjuvan KT önerilecek olan hastalar mutlaka endokrin tedavi ile over supresyonu tedavisi almalıdırlar. Evre I-II ancak yüksek riskli ve KT düşünülebilecek hastalarda da over sup önerilebilir. Evre I ve KT verilmeyecek olan hastalar OS almamalıdırlar Over supresyonu TMX veya AI ile birlikte verilebilir.

21 PREMENOPOZAL YÜKSEK RİSKLİ HASTALAR Kemoterapi endikasyonu konulan hastalar YANİ; Lenf nod pozitif Tümörü büyük Yüksek grade Lenfovasküler invazyonu pozitif Rekürrens skoru yüksek 35 yaş altı

22 Sonuç Olarak, Bu çok önemli çalışmaların daha uzun takip sürelerine ihtiyaçları olmakla birlikte bütün bu sonuçlar ve alt grup analizlerin ışığında; seçilmiş yüksek riskli, hormon pozitif, 40 yaş altı premenopozal hasta grubunda ET ye over supresyonu tedavisinin eklenmesi önerilmelidir.

23 POSTMENOPOZAL HASTALARDA ADJUVAN HORMONOTERAPİ

24 MENAPOZ TANIMI 60 yaş ve üstü kadınlar 60 yaş altı kadınlar aşağıdaki durumlardan biri mevcut ise; Bilateral ooforektomi operasyonu Tamoksifen kullanımı yok ve 12 ay ve daha fazla süredir menstruel periodu olmaması Tamoksifen kullanımı ile amenoreik, ve FSH ve östradiol düzeyleri postmenopozal aralıkta

25 Adjuvan Aromataz İnhibitörü Çalışmaları ÇALIŞMA TASARIMI Anastrazol Letrozol Eksemestan Başlangıç Aİ ATAC BIG 1-98 IES Sıralı Kullanım Değiştirme ITA ARNO 95 ABCSG 8 BIG 1-98 TEAM Uzatılmış Kullanım ABCSG 6a MA 17 NSABP B33

26 ATAC 10 YIL SONUÇLARI Anastrozol vs TAM Tedavi sırasında ve sonrasında yinelemeleri önlemekte Uzak yinelemeleri, kontralateral meme kanserini önlemekte Anastrozol ile carry-over etkisi : Erken ve 5 yıllık tedavinin ötesine uzanan uzun dönemli yararı destekler Hormon duyarlı erken evre meme kanserinde başlangıç tedavisi olarak Anastrozol, TAM den daha etkili ve güvenli bir tedavidir.

27 Letrozol BIG Yıl Sonuçları Tüm sonlanım noktaları açısından TAM den üstündür HSK, UYSK, Yinelemeye kadar geçen süre, GSK Sıralı tedavi Letrozol monoterapisinden daha üstün değildir Sıralı tedavi Letrozol intoleransında önerilebilir Yan etkiler tolere edilebilir düzeydedir

28 IES Çalışma Tasarımı The International Exemestane Study 4742 ER+ Postmenopozal hasta 2-3 yıl süreyle tamoksifen Tamoksifen tedavisinin başlangıcından sonra geçen süre (yıl) 0 Randomizasyondan sonra geçen süre (yıl) yıl süreyle tamoksifen (n=2380) Randomizasyon (n=4742) 2-3 yıl süreyle eksemestan (n=2362) İzlem 5 Coombes R C, Lancet 2007; 369:

29 Coombes R C, Lancet 2007; 369:

30 ANASTRAZOL DEĞİŞTİRME ÇALIŞMALARI (META-ANALİZ) 5 yıl ARNO 95 2 yıl Tamoksifen (N = 979) ABCSG 8 2 yıl Tamoksifen (N = 2579) ITA 2-3 yıl Tamoksifen (N = 448) Tamoksifen (n = 490) Anastrozol (n = 489) Tamoksifen (n = 1282) Anastrozol (n = 1297) Tamoksifen 2-3 yıl (n = 225) Anastrozol 2-3 yıl (n = 223) Jonat W, et al. Lancet Oncol. 2006;7:

31 Anastrozol Değiştirme Çalışmaları Meta-analiz 100 DFS Event Free (%) HR: 0.59 (95% CI: ) P <.0001 Anastrozol Tamoksifen Time to DFS Event (Yrs) Jonat W, et al. Lancet Oncology, 2006;7: ,

32 Adjuvan Tedavide Hangi Aİ Daha Etkili? FACE Çalışması Letrozol vs Anastrozol? MA 27 Çalışması Anastrozol vs Eksemestan

33 LETRAZOLE = ANASTROZOL

34 EXEMESTAN = ANASTROZOL

35 Uzatılmış Adjuvant Tedavi MA.17:Çalışma Tasarımı Goss P, JCO: 26: 1948, 2008

36 Uzak metaztazsız sağkalım

37

38 5 yıl tmx sonrası 5 yıl exemestane ERKEN KAPATILAN BİR ÇALIŞMA VE CROSS OVER DFS İSTATİSTİKSEL ANLAMLI DEĞİL RFS İSTATİSTİKSEL ANLAMLI

39 62 AYLIK TAKİP 5 yıl TMX kulanımı sonrası 3 yıl AI REKÜRRENS RİSKİNDE ANLAMLI AZALMA

40 MA17R ÇALIŞMASI 1918 HASTA MEDİAN TAKİP 6.3 YIL Hastalık nüksü için HR 0.66(p.0.01) Yıllık kontralateral meme kanseri HR0.42,(p:0.007)

41 NSABP B-42 5 YIL AI sonrası ek 5 yıl letrozole??? SAN ANTONIO Five additional years of hormone therapy with letrozole following an initial five years of aromatase inhibitor-based adjuvant hormone therapy did not demonstrate a statistical improvement in disease-free survival (DFS) or overall survival (OS) in postmenopausal women with early-stage hormone receptor (HR)-positive breast cancer, according to mature data from the NSABP B-42 (NRG Oncology) trial presented at the 2016 San Antonio Breast Cancer Symposium, In this randomized, double-blinded, placebo-controlled trial, we found that while extended letrozole therapy demonstrated a trend toward improved disease-free survival, the difference was not statistically significant. Overall survival benefit with extended letrozole was also not evident. These findings, coupled with the small increase in the risk of arterial thrombotic events after 2.5 years, will require careful assessment of potential risks and benefits before recommending extended letrozole therapy to a postmenopausal patient with early-stage breast cancer, said Terry Mamounas, MD, MPH, medical director of the Comprehensive Breast Program at UF Health Cancer Center at Orlando Health and chair of the NRG Oncology Breast Committee. DFS VE OS FAYDA YOK

42 2-3 yıl tmx sonrası 3 yıl mı AI kullanılsın yoksa 6 yıl mı AI kullanılsın????? The phase III DATA study randomly assigned 1,912 postmenopausal women who had received 2 to 3 years of adjuvant tamoxifen to either 3 or 6 years of anastrozole. The primary endpoint was adapted disease-free survival, defined as disease-free survival beyond 3 years after randomization to aromatase inhibitor therapy (initially, all patients received the same aromatase inhibitor for 3 years). This included breast cancer recurrences, second primary breast cancers, and death from any cause. The study was designed to detect an increase in the adapted disease-free survival for 6 years of anastrozole vs 3 years corresponding with a hazard ratio of Instead, the hazard ratio was 0.79 (P =.07). Five-year adapted disease-free survival was 83.1% for patients receiving 6 additional years of anastrozole and 79.4% for those receiving 3 years

43 Sonuç olarak Meme kanserlerinin yaklaşık %75 ini oluşturan hormon reseptör pozitif meme kanseri hastalarının adjuvan hormonal tedavilerinin doğru yönetimi daha iyi nüks ve sağ kalım oranları için çok önemlidir. Uzatılmış adjuvan hormon tedavisinde fayda görecek doğru hasta???? Genetik prognostik testlerle geç nüks riskinin belirlenerek uzatılmış hormon tedavisinden fayda görecek hastaları belirleyebilmek?

44 Sonuç Olarak En az 5 yıl adjuvan hormonal tedavisini tamamlayan hastalarda tedavinin bir 5 yıl daha uzatılması hastanın menopozal durumuna, yan etki, risk ve toksisiteler göz önüne alınarak yapılmalıdır. Postmenopozal hastalar için > 5yıl AI verilmesinin kanıtı şu an için oldukça yetersiz, belki de en iyi yol 3 yıllık tamoksifen sonrası 5 yıllık AI tedavisine switch yapılması

45 Hormon reseptörü pozitif metastatik meme kanseri tedavisinde yenilikler MEME KANSERİ TANISI ALAN HASTALARIN ÜÇTE İKİSİ ER,PR VEYA HER İKİSİ POZİTİF TÜMÖRE SAHİP HR(+) HASTALARIN %50-60 I ANTİÖSTROJENİK TEDAVİYE YANIT VERİR HR(+) TÜMÖRLER HORMON BLOKAJINA HASSAS OLSALAR DA HER DÖRT HASTADAN BİRİ İZLEM SIRASINDA NÜKS EDER. SADECE % 5 HASTA BAŞVURU SIRASINDA METASTATİK EVREDEDİR. HR POZİTİF TÜMÖRLERİN DOĞAL SEYİRLERİ DAHA AZ AGRESİF, GİDİŞATLARI DAHA SESSİZDİR.NÜKSLERİN %50 DEN FAZLASI TANIDAN 5 YIL SONRA OLUR.(10 HATTA 20 YIL SONRA)(LONG TERM RELAPS)

46 HORMON RESEPTÖR POZİTİF METASTATİK MEME KANSERİ HASTALARI ENDOKRİN TEDAVİYİ TERCİH ETTİĞİMİZ DURUMLAR SADECE KEMİK METASTAZ VARLIĞI YAVAŞ İLERLEYEN HASTALIK ASEMPTOMATİK VİSSERAL METASTAZ VARLIĞI KANITLANMIŞ ENDOKRİN DİRENCİNİN OLMAMASI VİSERAL KRİZİN OLMAMASI (HIZLI İLERLEYEN HASTALIK VE ORGAN DİSFONKSİYONUNA İLERLEME)

47 HORMONAL TEDAVİDE SIRALAMADA GÖZ ÖNÜNDE BULUNDURULMASI GEREKENLER Menopozal durum Önceki tedaviler Adjuvan tedavi sırasında veya sonrasında 12 ay içinde nüks (2. sıra tedavi) Adjuvan tedaviden >12 ay sonra nüks (1. sıra tedavi) Tümör biyolojisi Hastalık yayılımı Hastaya ait bireysel faktörler: -Komorbid hastalıklar -PS -Beklentiler

48 Premenopozal Hastalarda Hormonal Tedavide Sıralama Birinci hat tedavi -Over supresyonu + tamoksifen veya -Tamoksifen veya -Over supresyonu veya ablasyonu İkinci ve ileri hat tedavi -İlk hatta kullanılmamışsa over supresyonu veya -Over supresyonunun teyidi+postmenopozal algoritma

49 İleri Evre Postmenopozal Meme Kanseri Hastalarda Hormonal tedavi seçenekleri Yaklaşık %70 meme kanseri hastası ER veya PR pozitif Aromataz inhibitörleri (steroidal ve nonsteroidal) SERM(tamoksifen) SERD (Fulvestrant) AI + Fulvestrant Exemestane+everolimus Palbociclib+Fulvestrant SIRALAMA NE OLMALI????

50 İleri evre HR(+) meme kanser hastalarında birincil seçim tedavi karşılaştırması

51 Comparison of Fulvestrant Versus Tamoxifen for the Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women Previously Untreated With Endocrine Therapy: A Multinational, Double- Blind,Randomized Trial

52 Comparison of Fulvestrant Versus Tamoxifen for the Treatment of Advanced Breast Cancer in Postmenopausal Women Previously Untreated With Endocrine Therapy: A Multinational, Double-Blind,Randomized Trial

53 Anastrozol vs fulvestrant FIRST: A Phase II, Open-Label Multicenter Trial of Fulvestrant HD Versus Anastrozole Eligibility (n=205) Postmenopausal, ER+ and/or PgR+ advanced BC No prior endocrine therapy for advanced disease Prior endocrine therapy for early disease allowed provided completion occurred > 12 months before R Fulvestrant HD (n=102) 500 mg fulvestrant (i.m., two 250 mg injections) days 0, 14±3, and 28 ±3, then q28 ±3 days Anastrozole (n=103) 1 mg/day po Source: Robertson JFR et al. J Clin Oncol 2009;27(27):

54 Anastrozol & Fulvestrant SONUÇ OLARAK; First Trial Uzun süreli takip sonrası ileri evre meme kanserinde birinci seçim endokrin tedavide fulvestrant, anastrozol le karşılaştırıldığında fulvestrantın anastrozole karşı progresyona geçen süre açısından sağladığı ek yarar teyit edilmiş, bununla birlikte sonraki endokrin tedavilere aynı cevap oranları olduğu gösterilmiştir. Median TTP 23.4 months for fulvestrant 13.1 months for anastrozole; a 34 % reduction in risk of progression (hazard ratio 0.66; 95 % confidence interval: 0.47, 0.92;P = 0.01) San Antonio abstract; OS sonuçları; 54 ay fulvestrant 48 ay anastrazol (p:0.041)

55 Birinci Seçim Tedavi Anastrazol & Fulvestrant

56 Anastrozole vs Anastozol + Fulvestrant FACT First therapy* for postmenopausal women with hormone receptor-positive (HR+) metastatic breast cancer** Randomisation 1:1 Anastrozole (1mg orally daily) + fulvestrant (LD) (n=256) Anastrozole (1mg orally daily) (n=256) FACT = Fulvestrant and Anastrozole Clinical Trial LD = loading dose (500mg i.m. at day mg i.m. at days 14 and 28, thereafter 250mg i.m. monthly until progression) * Includes recurrence on adjuvant endocrine therapy ** Patients include premenopausal women on goserelin 3.6mg with HR+ advanced disease Bergh J, et al. J Clin Oncol. 2012;30:

57 FACT: Phase III Study of First-line Anastrozole ±Fulvestrant in HR+ MBC: TTP

58 Anastrozole vs Anastozol + Fulvestrant SWOG S0226: Phase III Study of First-line Anastrozole±Fulvestrant in HR+ MBC Randomisation 1:1 (n=690) SWOG S0226: Design Anastrozole 1 mg daily Progression Fulvestrant LD + anastrozole 1 mg daily Progression Fulvestrant LD a Off-protocol a For selected patients Mehta RS, et al. N Engl J Med. 2012;367:

59 SWOG S0226: Phase III Study of First-line Anastrozole ±Fulvestrant in HR+ MBC

60

61

62 Birinci seçim endokrin + hedefe yönelik tedaviler (CDK4\6 inhibitörleri) ET direncinin hedeflenmesi; PIK3CA\AKT\mTOR yolakları, hücre siklusu, HR ve büyüme faktör reseptörleri arasındaki çapraz iletişim Kanser genom atlas çalışmasında; Cyclin D, CDK4\6 ve retinoblastom(rb) arasındaki disregülasyon ile luminal B meme kanseri arasında ilişki (Ma and Ellis et al;2013) gösterilmiştir. Ve ET direnci ile CDK4\6 aktivasyonu arasındaki ilişki de preklinik çalışmalarda vurgulanmıştır.

63 Birinci seçim endokrin + hedefe yönelik PALOMA-1 TRIAL PALBOCİCLİB tedaviler Palbociclib çok iyi tolere edildi %54 nötropeni ancak febril nötropeni yok ve ilacı bırakma oranı çok düşük FAZIII PALOMA -2 SONUÇLARI 2016 DA ETKİNLİĞİ DOĞRULADI

64 İleri evre HR pozitif meme kanseri hastalarında (adjuvan AI tedavisi 12 ay ve daha uzun süre önce tamamlanmış olan) birinci basamak palbociclib + letrazol tedavisinin tek başına letrazolden üstün olduğu konfirme edilmiştir ASCO Annual Meeting Palbociclib + Letrazol & Letrazol PFS: 24.8ay & 14.5 ay (HR: 0.48) (p:0.0004) OS data immatür

65 668 hasta Faz III randomize(monaleesa-2 trial) Letrazol & letrazol + ribociclib PFS rate %42.2 & %63 ORR %37.1 & %52.7

66 Birinci seçim tedavi devam eden çalışmalar

67 Birinci seçim endokrin + hedefe yönelik tedaviler (antiangiogenik tedaviler) LEA trial Birinci basamak letrazol ya da fulvestrant a BEVASİZUMAB eklenmesi ORR artıyor ancak TTF ve OS farklı değil CALGB trial Birinci basamak letrazole bevasizumab eklenmesinin faydası? PFS ye fayda var ancak OS farklı değil Her iki çalışmada da grad 3-4 yan etki artmıştır. Bevasizumabın rolü tam olarak belli değildir ve klinik çalışma dışında önerilmemlidir.

68 İleri evre hormon pozitif meme kanseri birinci seçim tedavi Metaanaliz sonuçları; Als tamoksifene göre daha etkin(orr ve PFS) AIs biri diğerine daha üstün değil Steroidal ve nonsteroidal AI leri çapraz dirence sahip değiller (mekanizma belli olmasa da) Faz II FIRST trial anastrazole karşı fulvestrant progresyon riskinde %34 lük azalma, TTP ve OS anlamlı daha iyi (birinci seçimde alternatif ET daha iyi?) Faz III FALCON, 2016 tamamlandı, hormon naive hastalarda fulvestrant (500 mg) anastrazole üstün olduğu konfirme edildi.

69 İleri evre hormon pozitif meme kanseri birinci seçim tedavi Birinci seçim kombinasyon tedavisi (fulvestrant + Anastrazol) çelişkili sonuçlar??? FACT ve SWOG 0226 çalışması ise birincil seçim tedavide Fulv + Anast ile Anastrozol karşılaştırmışlardır. FACT çalışmasında avantaj yok, SWOG S0226 çalışmasında özellikle öncesinde TMX almamış kadınlarda PFS ve OS faydası saptandı. FACT çalışmasında PFS her iki kolda anlamlı farklı çıkmasa da, SWOG çalışmasında ise hem PFS hem de OS de kombine kol daha üstün çıkmıştır. SWOG çalışmasında %60 hastanın adjuvan endokrin tedavisi YOKTU!!! Alt grup analizleri ve genel olarak çalışmalara bakıldığında daha önce ET almamış ve endokrin sensitivitesi çok yüksek olan, hem ER hem de PR pozitif olan hastalar kombinasyon tedavisinden en çok fayda gören grup olabileceği söylenebilir.

70 İleri evre hormon pozitif meme kanseri birinci seçim tedavi PALOMA-1 ve PALOMA-2 çalışmaları sonucunda; First line metastatik hormon pozitif meme kanserinde letrazol + palbocicilib, tek ajan letrazole üstün saptanmış ve birinci basamak hormon tedavisinde alternatif tedavi seçeneği olarak kabul edilmiştir. (FDA şubat 2015) MONALEESA -2 çalışması sonucunda mart 2017 de FDA letrazol + ribociclib birinci basamak hormon tedavisinde alternatif tedavi seçeneği olarak kabul edilmiştir.

71 İKİNCİ BASAMAK ve SONRAKİ BASAMAK TEDAVİLER NE OLMALI????

72 Direnç mekanizması İntrensek direnç Adjuvan ET nin ilk 2 yılında veya ET nin ilk 6 ayında progresyon Sekonder veya kazanılmış direnç Adjuvan ET nin ilk 2 yılından sonra veya ET nin başlanmasından 6 ay ve sonrasında progresyon

73 Tamoksifen (1.seçim) Fulvestrant vs Anastrozol (2.seçim) Two phase III trials (0020 and 0021) were conducted to compare the efficacy and tolerability of fulvestrant vs anastrozole in postmenopausal women with hormonesensitive advanced breast Cancer (Howell et al, 2002; Osborne et al, 2002)

74 Fulvestrant Pivotal Phase III Trial Design Kombine Çalışma Postmenopausal women with advanced breast cancer receiving prior endocrine treatment for early or advanced breast cancer Trial 0020: International, randomized 1:1, open, parallel-group Trial 0021: North American, randomized 1:1, doubleblind, double-dummy, parallel-group Fulvestrant 250mg i.m. once monthly Trial 0020: 1 x 5ml (n=222) Trial 0021: 2 x 2.5ml (n=206) Anastrozole 1mg daily orally Trial 0020: (n=229) Trial 0021: (n=194) Analysis after 340 events (progression or death prior to progression)

75 Fulvestrant ( Faslodex ): Prospective Combined Analysis Time to Progression 1.0 Median TTP: Fulvestrant 5.5 Anastrozole 4.1 Proportion not progressed Median follow-up 15.1 months Fulvestrant Anastrozole Time to progression (months) 250mg 1mg Hazard ratio (95.14% CI): 0.95 ( ); p=0.48 Robertson JFR et al. Cancer 2003; 98:

76

77 NSAI (1.seçim) EFECT TRİAL Fulvestrant vs Eksemestane (2.seçim)

78 NSAI (1.seçim) Fulvestrant vs fulvestrant+anastrozole vs Eksemestane (2.seçim) SoFEA TRİAL

79 CONFIRM TRIAL

80 Sonuç olarak; Kombine olarak kullanılan fulvestrant dozları ne yazık ki daha etkin olduğu kanıtlanan 500 mg dozunda çalışılmamıştır.!!!!! Fulvestrant doseresponse effect (ER down regulation and cell proliferation) Fulvestrant 500 mg 2010 yılında (CONFİRM çalışması ile) onaylandı. Daha etkin bulunan 500 mg dozun, diğer ajanlarla, second line tedavide karşılaştırıldığı Faz III çalışmalara gereksinim var.

81 İkinci seçim ve sonraki basamak tedavilerinde PIK3CA\AKT\mTOR inhibitörleri HR pozitif meme kanserinde; PIK3CA en sık moleküler anormallik (luminal A %45, Luminal B %29) Çok sayıda preklinik data; PI3K \Akt\mTOR yolağı ile HR arasında çapraz iletişimi göstermektedir. Faz III HORIZON çalışmasında; birincil seçim mtor inhibitörleri fayda sağlamamıştır.

82

83 BOLERO-2 çalışması sonucunda Letrazol veya anastrazol tedavisi ile progrese olan HR pozitif ileri evre hastalıkta everolimus ile exemestane kombinasyonu belirgin PFS faydası nedeniyle ikinci seçim için FDA onayı almıştır. Grad 3-4 yan etkiler kombinasyon kolunda fazla (stomatit, noninfeksiyöz pnömonitis ve hiperglisemi) Prediktive biyomarker saptanamadı (PI3KCA katalitik subunit mutasyon gibi)

84 PALOMA 3 trial 521 hasta in women with HR+ HER2- advanced or MBC whose disease had progressed after endocrine therapy.

85 Birinci seçim ted sonrası ET + CDK4-6 PALOMA-3 çalışması Faz III 521 hasta ileri evre, önceki ET sonrası progrese olan HR+ ve HER2 negatif inhibitörleri Fulvestrant + Palbociclib Fulvestrant + Plasebo kollarına randomize Çalışma interim analiz sonrası erken kapatıldı Hem pre hem de postmenapozal hastalar PFS: 9.2 aya 3.8 ay (HR 0.42, p<0.001)(kombine kol üstün)

86 Bütün bu çalışmaların sonucunda hormon pozitif metastatik meme kanseri hastalarında; Tek başına endokrin ajanların ve hedefe yönelik ajanlarla kombinasyonlarının optimal sıralı tedavisi ne olmalı???? Bu nedenle bir ajanla progresyon sonrası kullanılan diğer sınıf ajanın ya da tam tersinin etkinliğinin değerlendirilebilmesi için, klinik çalışmaların progresyon sonrası datalarının çok iyi toplanabilmesi ve çalışmaların bu yönde yapılmasını gerektirmektedir.

87 Tedavi sıralamasının en iyi şekilde yapılamıyor olmasının temel nedeni??? Öncelikle progrese olan tümörün moleküler karakteristikleri ve ET ye gelişen direnç mekanizmasının net olarak saptanamayışı rol oynamaktadır. Tedavimizi öngörecek prediktif biyomarkerlara ihtiyacımız vardır. Dolaşan tümör DNA dizilemesiyle ilgili tekniklerin geliştirilmesine yönelik yapılan çabalar; daha önceki tedavilerin indüklemiş olabileceği değişikliklerin tesbitine yardımcı olabilecek ve HR sinyaline müdahale sonrasında hangi biyolojik değişikliklerin olabileceğini anlamamıza yardımcı olacaktır.

88 Şu anki bilgilerimiz ışığında HR pozitif ileri evre hastalarda tedavi sıralamamızı; Hastanın daha önce endokrin tedavi alıp almayışına göre Adjuvan AI tedavisi altında ise hastalıksız sağ kalım sürelerine göre HER 2 amplifikasyonuna göre Hastanın yaşı, komorbidite durumu,performansı, daha önceki tedavilerde yaşadığı toksisitelere, tedavi uyumuna göre Metastaz yerlerine, tümör yüküne, semptomlarına ve acil yanıt gereği olup olmamasına, visseral krizin varlığına göre planlanmalıdır.

89

90 Devam eden çalışmalar

91 SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER.