Cinsiyet Disforisi'nde Genetik ve Biyobelirteçler. Uzm. Dr. Ömer Faruk Demirel İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Psikiyatri AD.

Transkript

1 Cinsiyet Disforisi'nde Genetik ve Biyobelirteçler Uzm. Dr. Ömer Faruk Demirel İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Psikiyatri AD.

2 Sunum Planı Giriş İkiz çalışmaları Genetik çalışmalar Diğer biyolojik moleküller ve Cinsiyet Disforisi İlişkisi

3 Giriş Cinsiyet disforisi (CD) ile ilişkili olan cinsiyet kromozomu sapmaları gibi açık biyolojik anomaliler yoktur (Hengstschläger et al., 2003). Yakın dönem çalışmalara göre cinsiyet disforisinin gelişimi çevresel faktörlerden ziyade genetik faktörler ve prenatal cinsiyet hormonu maruziyeti gibi biyolojik mekanizmalarla ilişkilendirilmektedir (Smith et al., 2015). Gebelik döneminde fetal beyin, androjen-testosterone etkisiyle erkek beyni olarak gelişirken, bu hormonun yokluğunda kadın beyni olarak gelişmektedir. Ayrıca beyinin cinsellik gelişimi genitallere göre geç olmaktadır. Bu iki süreç gelişiminin aksi yönde olması cinsiyet disforisi gelişimi ile ilişkili olabilir (Bao and Swaab., 2011). Bu yüzden cinsiyet disforisinin genetik ve hormonal sapmalar nedeniyle beyin ve genital farklılaşmadaki tutarsızlıktan kaynaklandığı düşünülmektedir (Smith et al., 2015).

4 Giriş Genetik etiyolojiyle gelişen anormal hormonal durum cinsiyet hormon reseptör sensitivite veya fonksiyonunun veya cinsiyet hormon sentezinin değişimine sebep olarak prenatal cinsiyet hormonlarına maruziyetin sorunlu şekilde oluşmasına neden olabilir. Parmak oranları (2D/4D) farklılığı ile ilgili çalışmalar ve TADS (tam androjen duyarsızlık sendromu-xy) fetal androjen maruziyeti ile ilişkili olarak düşünülmektedir (Smith et al, 2015; Turan ve ark., 2017).

5 İkiz Çalışmaları Prevalans oranları çok düşük olduğundan çocuklarda ikiz çalışmaları seyrektir. Ayrıca paylaşılan çevresel ve genetik faktörlerin çözülmesi sorunu da ortaya çıkmaktadır. Her ne kadar CD de genetik etkiye dair sınırlı kanıt olsa da mevcut bilgi bu ihtimali güçlendirmektedir. Green ve ark. (2000) 1500 kişilik CD grubundan 6 çift CD kardeş (5 çift ikiz olmayan, 1 çift ikiz) (Gomez et al., 2010). 995 CD li bireyle yapılan bir çalışmada (677 MtF ve 318 FtM) (Gómez-Gil et al., 2010) İkiz olmayan kardeşte de CD gelişme ihtimali topluma göre daha fazladır (12 ikiz olmayan CD kardeş+2 ikiz; 9 kardeş çifti MtF, 2 çift MtF ve FtM, 1 çift kardeş de FtM). Kardeşlerdeki bu artmış risk erkek kardeşte kız kardeşe göre (3,88 kat) ve MtF CD lilerin kardeşlerinde FtM li kardeşlerine göre (4,48 kat) daha fazladır.

6 İkiz Çalışmaları Heylens ve ark. (2012) CD ile ilgili ikiz vaka bildirimlerine dayalı derleme; Monozigotlarda dizigotlara göre daha fazla konkordans oranı bildirilmiştir (monozigotlarda %39,1 konkordans). İkizlerle yürütülen çalışmalar, ikizi erkek olan fetüslerin, anne karnında testosterona maruz kalmaları nedeniyle davranışsal, algısal, bilişsel, morfolojik ve fizyolojik açıdan erkeksi özellikler geliştirdiğini göstermektedir. Bu durum erkek fetüste üretilen testosteronun ya anne üzerinden ya da fetal membranlardan difüzyon yoluyla diğer fetüse geçmesi sonucunda oluşur (Testosteron Transfer Hipotezi) (Tapp et al., 2011; Turan ve ark., 2017)

7 İkiz Çalışmaları: CTF Verileri 2014 yılından itibaren MtF:90, FtM:366, toplam : 456 CD birey İ.Ü. Cerrrahpaşa Tıp Fakültesi Psikiyatri AD. a başvurmuştur; Bunlar arasında 7 tane ikiz var. İkizlerin 3 tanesi monozigot ikiz, 4 tane dizigot ikiz. Monozigot ikizlerin 2 tanesinin ikizi CD değil, bir tanesinin ise her ikisi de CD. Dizigot ikizlerin ise, 3 tanesi FtM CD (ikizleri erkek). bunların ikizlerinde CD yok. Diğeri ise MtF CD Bunun ikizi de erkek ve homoseksüel.

8

9 Genetik Androjen reseptörü (AR), kortikal korteksin farklılaşmasında rol oynar. Daha az sayıda CAG tekrarıyla bir alleli bulundurmak, reseptörün daha verimli çalışmasını sağlar ve ergenlik döneminde korteksin "maskulinizasyonu" ile ilişkilendirilir. Östrojen reseptörü (ER) için alfa ERα ve beta ERβ olmak üzere iki alt tip tanımlanmıştır. Birkaç beyin bölgesinde beta alt tipinin ekspresyonu daha fazladır ve fonksiyonel ERβ içermeyen erkek farelerde yeterince defeminize olamamış bir beyin ve davranış vardır. ERα esas olarak maskülinizasyonda rol alırken, ERβ da cinsel davranışların defeminizasyonunda önemli bir role sahiptir. Hayvan çalışmaları, prenatal testesteron maruziyetinin nöral ve davranışsal cinsel farklılaşmada birincil rol oynadığını açıkça göstermiştir. Testosteron, AR'lere bağlanır ve bunları aktive eder ve beyindeki aromataz (CYP19A1) tarafından östrojene dönüştürülür ve dolayısıyla merkezi ERα ve ERβ'yı harekete geçirir. Maskulinizasyon doğrudan AR'ın aktivasyonu ile veya dolaylı olarak ER'lerin aktivasyonu ile ortaya çıkabilir. Dolayısıyla, ERβ, AR ve CYP19A1'i kodlayan genler transseksüalizmin gelişme ihtimalini etkileyebilecek aday genlerdir (Fernandez ve ark., 2014).

10

11 Genetik Deneysel dataya göre doğru serebral cinsiyet gelişimi üç genin ürünlerinin etkileşimi ile gerçekleşmektedir; Androjen reseptörü (AR), Aromataz (Cyp19) ve östrojen reseptör izoformları (ER beta ve ER alfa) (Lombardo et al., 2013). CD ile cinsiyet steroidlerinin sentezinde yer alan genler arasındaki ilişki üzerine çok az çalışma bulunmakta ve sonuçları oldukça çelişkilidir. Bentz et al. (2008) CYP-17 genindeki kadına spesifik allelin dağılımındaki bozulma Özellikle CYP17 T -34C FtM ile ilişkiliyken, MtF CD ile ilişkisiz. Fernández et al. (2015) 151 MtF, 142 FtM, 167 kontrol erkek, ve 168 kontrol kadın CYP17 MspA1 polimorfizminin A2 allel sıklığı ile ilişkisi olabilir CD lerde allel sıklığı cinsiyetle ilişkili gibi fakat genel populasyonda bu bulgu yoktur FtM>MtF (Smith et al, 2015).

12 Genetik MtF CD lerde kontrol erkeklere göre östrojen reseptör β (ER β) Sitozin-Adenin tekrar sayılarının fazla ve androjen reseptör (AR) tekrarı uzunluklarının daha uzun olduğu tespit edilmiştir (Hare et al., 2009; Henningsson et al., 2005). Fakat östrojen reseptör β tekrar uzunluklarındaki ilişkiyi Henningson ve ark. (2005) saptarken, Hare ve ark. (2009) tarafından doğrulanmamıştır. Cinsiyet hormonu ile ilişkili genleri geniş bir MtF ve FtM grubunda çalışan iki çalışmada bu hormonlarla ilişkili genlerdeki vasyasyonların CD için yatkınlığı arttırdığı varsayımının geçersiz olduğunu göstermişlerdir (Fernández et al., 2014; Ujike et al., 2009).

13 Eski karyotip çalışmaları bulunmakla birlikte 47, XXX veya 47,XYY ihtimali yaklaşık 1/1000 olarak görülebildiğinden açıklamaya yetmiyor (Gomez et al.,2010).

14 Kromozomal anomali oranı oldukça düşük (Onlar da Klinefelter, Turner vb.). Rutin analiz ancak öyküye göre yapılmalıdır (Fertility and sterility, 2013)

15 29 MtF CD ER beta geninin uzun alleli CD için yatkınlığı artırabilir ve AR, aromataz ve ER betayı kodlayan genlerin varyantları FtM CD gelişimi için katkı sağlayabilir.

16

17

18 CYP17-4 T>C SNP allel sıklığında FtM grubu ile kadın kontroller arasında anlamlı farklılık Kadına özel CYP17 T - 34C allel dağılımının kaybı FtM CD ile ilişkilidir. CYP17 FtM CD için aday gen olarak ifade edilebilir.

19 258 Erkek ve 112 MtF CD. MtF CD ile AR repeat-long poliformizm arasında ilişki. Azalmış androjen ve androjen signalling MtF CD nin sebebidir??

20 30 MtF CD Hepsi östrojen ve antiandrojen tedavisi altında Y kromozomu SRY, AR, DAX1, SOX9, AZF bölgeleri çalışılmış Cinsel farklılaşma bölgeleri ile ilgili moleküler mutasyon gözlenmemiş.

21

22 Bulgular ER beta geni ve FtM CD ilişkisini desteklemiştir. CD yatkınlığı homozigot LL olanlarda daha fazla.

23 442 MtF CD ve 473 sağlıklı birey; ER β (CA tandem repeats in intron 5), AR (CAG tandem repeats in exon 1), ve CYP19A1 (TTTA tandem repeats in intron 4). Allel ve genotip sıklığı kısa ve uzun allellere bölünüp elde edilmiş. Sonuç: Çoğu MtF CD normal 46, XY karyotip gösterdi. (%97,6). Transseksüalizm ile ilişkili spesifik bir kromozom aberasyonu gözlenmedi. Anöploidi (%2,04) normal populasyona göre hafif yüksekti. Karyotip analizi kısıtlı bilgi sunmaktadır. ER β, AR ve CYP19A1 in farklı bölgelerinin analizinde MtF grubunda CD ile ilişkili bulgu yok.

24

25 Han Çin toplumundan 9 FtM (Tüm genom sıralaması) ve 4 MtF CD bireyin (Tüm exon sıralaması) genetik analizi; İon transport genlerindeki non-synonym varyantlar FtM ve MtF gruplarında anlamlı düzeyde daha fazla. 13 CD ve 100 kontrolün gen analiz karşılaştırmasında; FtM grubunda 3 tane RYR3 heterozigot mutasyon gözlenirken, kontrollerde 0 mutasyon gözlenmiş. RYR3 mutasyonlarının protein yapı modellemesinde R1518H mutasyonunun RYR3 proteininde geniş bir yapısal değişime neden olduğunu gösterdi.

26 Ryanodine Receptor 3 (RYR3) Birçok hücresel işlemde kullanılmak üzere hücre içi depolama alanından kalsiyum salmak üzere işlev gören bir riyanodin reseptörüdür. hippocampus, associative striatum, frontal pole ve caudate nucleus ta yüksek oranda bulunmaktadır. Beyinin cinsel gelişiminin fizyolojik süreçleri sırasında, hücre içi kalsiyum homeostazı RYR3 tarafından büyük oranda düzenlenebilir. RYR3 mutasyonları, hücre içi kalsiyum homeostazının dengesizliğine, dolayısıyla nöronal işlevin bozulmasına neden olabilir??.

27 Düşük serum BDNF konsantrasyonu kalıtsal cinsiyet kimliği ile ilişkili olmaktan ziyade sosyal dışlanma ve önyargılar gibi nedenlerle ilişkilidir.

28

29

30

31 Cinsiyet Disforisi- Biyolojik Belirteç: Sonuç Az sayıda çalışma bulunmaktadır. Kromozom anomalisi ilişkisi gösterilememiştir. Genetik çalışmalar çoğunlukla AR, ER ve CYP17 genleri ile ilişkilidir Sonuçları çelişkili olmakla birlikte genetik bir ilişki görülmektedir. Çalışmalarda FtM grubunda genetik ilişki daha fazla görülmektedir. Çalışmalardaki BDNF kan düzeyinin düşük olması, direk CD ile ilişkilendirilememektedir.

32 Teşekkürler