Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi. Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr

Transkript

1 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Derneði Yayýn Organýdýr Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk SÜRELÝ YAYINLAR dizisi Türk HPB Dergisi Editör: Prof. Dr. Ali Emre Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi Anabilim Dalý 2005 Cilt 1 Sayý 4 ISSN TÜRK HPB DERGÝSÝ NÝN YAYIN HAKLARI TÜRK HEPATO PANKREATO BÝLÝER CERRAHÝ DERNEÐÝ NE AÝTTÝR. Yasalar uyarýnca, bu yapýtýn basým haklarý Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti.'ye aittir. Yazýlý izin alýnmadan ve kaynak olarak gösterilmeden, elektronik, mekanik ve diðer yöntemlerle kýsmen veya tamamen kopya edilemez; fotokopi, teksir, baský ve diðer yollarla çoðaltýlamaz Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Deniz Abdal Mah., Baþvekil Cad., Çeþme Sok., No. 3, 34104, Çapa - ÝSTANBUL Tel: (0212) Faks: (0212) info@istanbultip.com Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Yayýna Hazýrlayan / Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk Ltd. Þti. Redaksiyon ve Düzelti / Prof. Dr. Yaman Tekant, Prof. Dr. Cumhur Yeðen Sayfa Düzeni / E. Recai Tosun (0212) / Kapak / Özlem Arabacý (0212) /13 Baský ve Cilt / Ohan Matbaacýlýk Ltd. Þti. (0212) I

2 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi TÜRK HEPATO - PANKREATO - BÝLÝER CERRAHÝ DERGÝSÝ YAZIM KURALLARI Türk HPB Dergisi Türk Hepato-Pankreato- Biliyer Cerrahi Derneði yayýn organýdýr. Ýstanbul Medikal Yayýncýlýk tarafýndan basýlýr. Türk HPB Dergisi, derlemeler, özgün makaleler, klinik notlar, deneysel notlar, vaka sunumlarý, hýzlý yayýnlar ve editöre mektuplar yayýnlar. Dergi yýlda dört kez (Ocak - Nisan - Temmuz - Ekim) yayýnlanýr. Daha önce herhangi bir dilde özet dýþýnda yayýnlanmadýklarý veya deðerlendirme aþamasýnda olmadýklarý bildirilen yazýlar yayýn kurulu tarafýndan ele alýnýr ve hakem deðerlendirmesine sunulur. Haberleþme Çalýþmanýn asýl metni ve üç kopyasý (asýl metni içeren CD ile beraber) aþaðýdaki adrese gönderilmelidir: Prof. Dr. Ali Emre Türk HPB Dergisi Editörü Niþantaþý, Valikonaðý Cad. 159/5, Birlik Apt ÝSTANBUL. Gönderilen yazýlarla ilgili olarak aþaðýdaki faks, e-posta ve telefonlara baþvurulabilir: hpbcer@superonline.com aemre@tnn.net ytekant@istanbul.edu.tr yegen@superonline.com Telefon: Fax: Yazým kurallarý Yazarlar "Biyomedikal Dergilere Gönderilen Yazýlar Ýçin Tek Tip Kurallar dan yararlanmalýdýrlar (Ann Intern Med 1997;126:36-47, JAMA 1997;277: ). Bu belge adresinde de bulunabilir. Gönderilen bütün yazýlara, yazarlarýn tümü tarafýndan imzalanan, okunup onaylandýðýný belirten bir mektup eklenmelidir. Yazý kabul edildiði takdirde bütün baský haklarý (copyright) dergiye geçmiþ olur. Eðer metindeki malzeme, ilaç ve aletlerden yazarlarýn yarar saðlamasý durumu veya böyle bir olasýlýk varsa bu durum belirtilmelidir. Bu bilgiyi yayýnlayýp yayýnlamama kararý Dergi ye aittir. Ýnsan denekleri üstündeki çalýþmalar 1975 Helsinki Bildirgesinin 1983 te düzenlenmiþ þekline uygun olmalý, her denekten bilgilendirilmiþ onay alýnmalýdýr. Metin kategorisi Derleme Yazar ilgili konuda yayýnlanmýþ çalýþmalarý ile tanýnmýþ olmalýdýr. Bir konu detaylý bir biçimde ele alýnmalýdýr. Bir özet verilmelidir. Özgün makaleler Metin her biri ayrý sayfalarda baþlayan bölümler þeklinde gönderilmelidir: Özet (Türkçe ve Ýngiliz-ce, en fazla 250 sözcük)-giriþ-gereç ve yöntemler-bulgularsonuçlar-kaynaklar-þekil veya resim alt yazýlarý. Klinik notlarý veya deneysel notlar Özgün gözlemler, bir yöntemin yararlý varyasyonlarý, sýk rastlanan teknik güçlükler için pratik çözümler bildirilebilir. Altýyüz kelimeyi aþmamalý, kýsa bir özet verilmelidir. II

3 Vaka sunumu 500 kelimeyi geçmemeli, kýsa bir özet verilmelidir. Hýzlý yayýnlar Araþtýrýcýlar çabuk iletmek istedikleri özgün bulgularý kelimelik ön raporlar halinde bu bölümde deðerlendirebilirler. Bir özet verilmeli, bu kategoride bildirilme nedeni anlatýlmalýdýr. Editöre mektuplar Yayýnlanan herhangi bir yazý halinde görüþler bu bölümde iletilebilir. Ayrýca özgün makale boyutlarýnda olmayan yazýlara yer verilebilir. Bu yazýlar toplam 1200 kelime, 10 kaynak, 2 adet resim, þekil veya tabloyu aþmamalýdýr. Tablo, resim ve þekiller Her tablo veya þekil ayrý sayfada verilmelidir. Resmin arkasýna aþaðýdaki bilgiler kaydedilmelidir: 1. Üst taraf okla gösterilmelidir. 2. Tablo, þekil veya resmin numarasý yazýlmalýdýr. 3. Ýlk yazarýn ismi belirtilmelidir. 4. Fotoðraflar kaliteli olmalýdýr. Renkli basým, masraf yazarlar tarafýndan karþýlandýðý takdirde mümkündür. Baþlýk sayfasý 1. Makalenin baþlýðý 2. Yazarlarýn isim ve soyisimleri 3. Çalýþmanýn yapýldýðý kurum veya kurumlar 4. Haberleþme adresi (telefon, faks ve e-posta) 5. Mali destek kaynaklarý 6. Metin kategorisi 7. Anahtar sözcükler (3-10 kelime) Özet Her yazýda en fazla 200 sözcük içeren özet olmalýdýr. Özet þu þekilde yapýlandýrýlmalýdýr: amaç, yöntem, bulgular ve sonuçlar. Kaynaklar Metinde geçiþ sýralarýna göre numaralandýrýlmalýdýr. Dergi adlarý Index Medicus sistemine göre kýsaltýlmalýdýr. Kaynaklara atýflar "tek tip kurallar"a uygun olmalýdýr. Kaynaklarýn doðruluðu yazarýn sorumluluðundadýr. Örnek Makale: Hermanek P, Sobin L, Wittekind C. How to improve the present TNM staging system. Cancer 1999;86: Kitap: Büchler M, Malfertheiner P, Friess H, Senn T, Beger H.G. Chronic pancreatitis with inflammatory mass in the head of the pancreas.: a special entity. In: Chronic pancreatitis (Beger HG, Büchler M, Ditschuneit H, Malfertheiner P, eds). 2 nd -ed. Springer-Verlag, Heidelberg 1990: III

4 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Editör Ali Emre, Ýstanbul Yardýmcý editörler Yaman Tekant, Ýstanbul Cumhur Yeðen, Ýstanbul Bilimsel danýþma kurulu Osman Abbasoðlu, Ankara Koray Acarlý, Ýstanbul Bülent Acunaþ, Ýstanbul Ulus Akarca, Ýzmir Alper Akýnoðlu, Adana Hikmet Akkýz, Adana Þükrü Aktan, Antalya Nusret Akyürek, Ankara Ethem Alhan, Trabzon Aydýn Alper, Ýstanbul Nusret Aras, Ankara Orhan Arýoðul, Ýstanbul Hüseyin Astarcýoðlu, Ýzmir Ýbrahim Astarcýoðlu, Ýzmir Orhan Bilge, Ýstanbul Hakan Bozkaya, Ankara Mehmet Çaðlýkülekçi, Mersin Yýlmaz Çakaloðlu, Ýstanbul Ahmet Çoker, Ýzmir Fügen Çullu, Ýstanbul Aydýn Dalgýç, Ankara Alper Demirbaþ, Antalya Haluk Demiryürek, Adana Abdulkadir Dökmeci, Ankara Þükrü Emre, New York Sadýk Ersöz, Ankara Ertuðrul Göksoy, Ýstanbul Haldun Gündoðdu, Ankara Selim Gürel, Bursa Cem Kalaycý, Ýstanbul Sedat Karademir, Ýzmir Kaan Karayalçýn, Ankara Selim Karayalçýn, Ankara Zeki Karasu, Ýzmir Murat Kýlýç, Ýzmir Sadýk Kýlýçturgay, Bursa Nezihi Oygür, Antalya Atilla Ökten, Ýstanbul Durkaya Ören, Erzurum Ýlgin Özden, Ýstanbul Yýlmaz Özen, Bursa Ömer Özütemiz, Ýzmir Yalçýn Polat, Erzurum Ýzzet Rozanes, Ýstanbul Ýskender Sayek, Ankara Erdoðan Sözüer, Kayseri Özlem Süoðlu, Ýstanbul Hakan Þentürk, Ýstanbul Ýlkay Þimþek, Ýzmir Ethem Tankut, Ýzmir Ertan Tatlýcýoðlu, Ankara Yaman Tokat, Ýzmir Nurdan Tözün, Ýstanbul Özgür Yaðmur, Adana Rýfat Yalýn, Ýstanbul Hasan Yersiz, Los Angeles Sezai Yýlmaz, Malatya Zeki Yýlmaz, Kayseri Cihan Yurdaydýn, Ankara Yýldýray Yüzer, Ýzmir IV

5 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Misafir Editör Prof. Dr. Orhan Arýoðul Deðerli Meslektaþlarým, Hepatoselüler kanserler taný ve tedavisinde olduðu kadar, kendisini oluþturan moleküler mekanizmalar açýsýndan da çok yönlü ele alýnmasý gereken konu haline gelmiþtir. Bu alandaki temel bilgiler sürekli geliþmekte, klinik çalýþmalarýn sonuçlarý da hasta tedavisindeki seçenekleri giderek arttýrmaktadýr. O nedenle Türk HPB dergimizin bu sayýsý aðýrlýklý olarak hepatoselüler kanser konusuna ayrýlmýþ olup, olayýn çok yönlülüðü göz önünde tutularak seçilen baþlýklar konunun deneyimli ve yetkili kiþileri tarafýndan kaleme alýnmýþtýr. Birbirini desteklediði kadar bazen de çeliþkili yönlere dikkat çeken yazarlarýn sunduklarý, bu alana ilgi duyanlar için bir izlek oluþturma deðerini taþýmaktadýr. Prof. Dr. Orhan Arýoðul Web sayfamýzý ziyaret edebilirsiniz V

6 Türk HPB Türk Hepato-Pankreato-Bilier Cerrahi Dergisi Ýçindekiler 98 Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý Atilla Ökten 103 Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon Ýlgin Özden 112 Hepatoselüler Karsinomun Radyolojisi Ýzzet Rozanes, Koray Güven, Bülent Acunaþ 121 Hepatoselüler Karsinomda Karaciðer Nakli Sedat Karademir 127 Kanser Genetiði ve Hepatoselüler Karsinomun Moleküler Patolojisi Uður Özbek 132 Pankreas Psödokistleri Mustafa Tireli, Mustafa Emiroðlu, Semra Salimoðlu, Burcu Diliüz VI

7 Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4 Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý Atilla Ökten Türk HPB Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak., Ýç Hastalýklarý AD, Gastroenterohepatoloji BD, ÝSTANBUL Özet Bu çalýþmada ülkemizde hepatoselüler karsinomanýn etiyolojisi, demografik özellikleri, taný ve tedavi yaklaþýmý, literatür bilgilerinin ýþýðý altýnda deðerlendirilmiþtir. Anahtar kelimeler: siroz, HCC, taný, tedavi Hepatocellular Carcinoma: Diagnosis and Treatment Summary In this study, demographic features and etiology of hepatocellular carcinoma in our country, and diagnosis and therapeutic approaches were evaluated in the light of reported journals. Key words: cirrhosis, HCC, diagnosis, treatment Giriþ Hepatoselüler karsinoma (HCC) tüm insan karsinomalarýnýn %5'inden sorumludur 1. Dünyada sýk rastlanan beþinci kanser olup, kanserlerden ölümün üçüncü sýradaki nedenidir 2,3. Yýlda ölen vaka sayýsý arasýndadýr 1,4. Yýllýk HCC rastlanma sýklýðý %2-8 oranlarý arasýnda deðiþmektedir 2,5. Yine, HCC karaciðerin habis tümörleri arasýnda en sýk rastlananýdýr. HCC açýsýndan iki epidemiyolojik gerçek bilinmektedir: 1. Hastalýðýn önceden var olan bir karaciðer hastalýðý zemininde geliþmesi, 2. Altta yatan karaciðer hastalýðýnýn coðrafik daðýlýmýnýn farklýlýðý. HCC'nin prevalansý ve etiyolojisi dünyanýn deðiþik bölgelerinde önemli farklýlýklar göstermektedir. Düþük riskli ülkeler Avrupa ile Amerika'da, yüksek riskli ülkeler Afrika ve Asya'da yer almaktadýr. Hastalýk Güneydoðu Asya'da ve Orta Afrika'da sýk görülmektedir ve buralarda sýklýkla HBV ile Aflatoksin B1 e baðlýdýr. Avrupa ve Amerika'da ise seyrek görülmektedir ve HCV etkin rol oynamaktadýr 6,7. Yurdumuz bu düþük ve yüksek riskli ülkeler arasýnda yer almaktadýr (Tablo 1). Ülkemizde sýk görülen tümörler arasýnda yer alýr. HCC'li hastalarýn yaklaþýk %85-90'nýn da siroz vardýr. Bilim dalýmýzda ileriye dönük yaptýðýmýz araþtýrmalarda, karaciðer sirozunda HCC sýklýðýnýn %12,9 olduðu saptanmýþtýr Tablo 1. HCC de etiyoloji* Düþük Riskli Ülkeler Japonya Türkiye Yüksek Riskli Ülkeler Avrupa-Amerika Ýst. Genel* Afrika-Asya % % % % % HBV < HCV <10 Alkol <15 < Kriptojenik *Ö. Uzunalimoðlu, C. Yurdaydýn, H. Çetinkaya and A. Ökten. Risk factors for Hepatocellular Carcinoma in Turkey. Dig. Dis. and Sciences. 46: 1022, Atilla Ökten, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Ýç Hastalýklarý AD, Gastroenterohepatoloji Bilim Dalý Öðretim Üyesi, ÝSTANBUL okten@istanbul.edu.tr 98

8 Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý Tablo 2. Sirozlu bir hastada HCC þüphesi Sirozlu bir hastada nedensiz hýzlý bir kötüye gidiþ Sað üst kadran aðrýsý Karaciðerin ani ve hýzlý büyümesi Asitin hemorajik bir nitelik kazanmasý Açýklamasýz rekürran ateþ ve paraneoplastik sendromlar Hepatoselüler karsinomanýn etiyolojisinde rol oynayan baþlýca faktörler viral hepatitler (HBV, HCV ve HDV), alkol, siroz, nonalkolik yaðlý karaciðer hastalýðý, hemokromatoz, alfa1-antitripsin eksikliði, tirozinemi ve aflatoksinler'dir. Ayrýca, thorotrast, östrojenler ve androjenler, vinil klorid, nitrozaminler ve organoklorin insektisitlerin de karsinojenik katkýlarý söz konusu olabilir. Deney hayvanlarýnda aflatoksin B1'in karsinojen olduðu ileri sürülmüþtür. Ýnsanlarda, HCC ve aflatoksin arasýnda anlamlý bir iliþki gösterilememiþtir. Yine de, HCC oluþmasýnda HBV infeksiyonu ve diyetteki aflatoksin arasýnda kuvvetli bir sinerjistik etkinin varlýðýna inanýlmaktadýr 6,7,10 HCC'nin etiyopatogenezi þekil 1'de kýsaca özetlenmiþtir 11. Þekil 1. HCC'nin etiyopatogenezi Tablo 3. Hastalarýn demografik ve etiyolojik özellikleri HCC HCC (%) Toplam Vaka Sayýsý E/K 52/14 (3.7) 43/15 (2.9) 95/29 (3.3) Yaþ 55.1 ± ± ±10.7 HBV % HCV % HDV % Alkol % Kriptojenik % *Diðerleri % *HCV + Alkol, HBV + Alkol, HBV + HCV Klinik, Biyokimyasal ve Serolojik Yaklaþým HCC'nin sýk görüldüðü ülkelerde rastlanma yaþý 40, nadir görüldüðü ülkelerde ise yaþlarý arasýdýr. Erkeklerde 4-8 kat daha sýk görülür. Siroz olmaksýzýn geliþen HCC'nin baþlýca bulgularý sað üst kadran aðrýsý ve hepatomegalidir. Sirozlu bir hastada ise HCC'den tablo 2'de belirtilen belirti ve bulgularla þüphe etmek gerekir. Bazý vakalarda HCC metastazlarýnýn varlýðý ile saptanabilir. Sýk rastlanan metastaz yerleri hilus lenf düðümleri, akciðer, beyin, kemikler ve sürrenal bezleridir. Tanýda yararlanýlan baþlýca biyokimyasal bulgular AST, alkalen fosfataz, GGT ve LDH yükselmeleridir. Ayrýca, hipoglisemi, hiperkalsemi, eritrositoz, hiperkolesterolemi, psödoporfirya, seksüel prekosite ve gonadotropin yapýmýnýn artmasý gibi paraneoplastik bulgulara rastlanabilir. Polimyozit ve karsinoid sendrom nadirdir. Serum alfa1-fetoprotein (AFP) taný ve taramada baþvurulan serolojik testlerden biri olmakla birlikte, duyarlýlýðýnýn ve özgüllüðünün düþüklüðü nedeni ile yeterli kabul edilemez. Buna raðmen, 300 ng/ml üzerindeki deðerler, bazý yazarlara göre 400 ng/ml üzerindeki deðerler anlamlýdýr ve taný koydurucu olabilir. Anormal bir protrombin olan des-gamma-karboksiprotrombin a- nalizinin (PIVKA-2) özgüllüðünün AFP'den daha yüksek olduðunu bildiren araþtýrmacýlar vardýr 1-3,8. Vakalarýmýzýn demografik özellikleri tablo 3'te gösterilmiþtir. Taný HCC'nin doðal seyri; altýnda yatan sirozun aðýrlýk derecesine, tümörün özelliklerine (çapý, kapsüllü olup olamadýðý, multifokal oluþu, vasküler invazyonun varlýðý veya yokluðu, histopatolojik deðerlendirme ve ekstrahepatik metastazlar), hastanýn genel durumuna, birlikte bulunan hastalýklara ve tedavi giriþimlerinin etkinliðine baðlýdýr. Birkaç prognostik evreleme sistemi geliþtirilmiþtir (Okuda, TNM, CLIP, CUPI, GETCHC ve BLCL gibi) Yeni bir çalýþmada, Grieco ve ark. 14 erken ve intermediat HCC vakalarýnda CLIP ve BCLC prognostik skorlama sistemlerinin Okuda'ya göre daha etkili olduðunu göstererek, BCLC sisteminin çok erken evrelerdeki hastalarda prognozu ortaya koymada daha etkin olduðunu belirtmiþlerdir. 99

9 A. Ökten Tablo 4. HCC de tedavi seçenekleri A- Küratif tedaviler C - Kemoterapi 1. Cerrahi rezeksiyon 1. Hepatik arteriyel kemoterapi (HAK) 2. Karaciðer Transplantasyonu 2. Transteriyel kemoembolizasyon (TAKE ) 3. Sistemik B-Perkütan ablasyon ( destrüksiyon ) D Týbbi Tedaviler 1. Perkütan (Alkol- Asetik Asid) 1. Tamoksifen 2. Radyofrekans (RFA) 2. Ýnterferonlar 3. Mikrodalga koagülasyon 3. Oktreotid 4. Kriyoablasyon 4. Antianjiogenik ajanlar 5. Ýnterstisyel laser koagülasyonu (ILC) 5. Gen tedavisi Hepatoselüler karsinoma tanýsýnda yararlanýlan baþlýca taný yöntemleri ultrasonografi (US), bilgisayarlý tomografi (BT), manyetik rezonans (MR) ve anjiografidir 3,6,8. US karaciðer sirozunda, HCC tanýsý için tarama yöntemi olarak önerilen deðerli ve ucuz en ideal bir noninvazif görüntüleme yöntemidir. Ancak, izoekojenik tümör, diyafragma altý yerleþim ve tümör dýþý dokuyu heterogen hale getiren durumlar (steatoz, makronodüler karaciðer sirozu) yöntemin deðerini kýsýtlamaktadýr. Yine de US, 3 cm üzerindeki tümörlerde %85 oranýnda taný koydurucudur. Gerektiðinde, görüntüleme yöntemleri eþliðinde ponksiyon biyopsileri yapýlabilir. Son yýllarda bir grup deneyimli araþtýrýcý, sirozlu hastalarda HCC tanýsý için, noninvazif bazý kriterler ileri sürmüþlerdir. Bu kriterlerin dayanak noktalarý: 1. Sirozlu hastalarda HCC rastlanma sýklýðýnýn yüksek olmasý, 2. Sirotik bir karaciðerde fokal bir lezyonun habis olma olasýlýðýnýn yüksekliði ve 3. HCC'lerin çoðunluðunun hipervasküler olmasýdýr. Bu nedenle, 2 cm'den büyük bir nodülün hipervasküler oluþunun bir baþka görüntüleme yöntemiyle de ortaya konmasý ya da yöntemlerden biriyle saptanan hipervasküler görünüme ek olarak, AFP nin 400 ng/ml üzerinde çýkýþýnýn bulunmasý HCC lehine kabul edilir. Tedavi HCC'nin tedavisinde erken taný son derece önemlidir. Tedavi için karar vermeden önce, aþaðýdaki sorularýn cevaplandýrýlmasý gerekir: 1. Tümör dýþý karaciðerin durumu nedir? 2. Tümörün çapý ve yayýlma derecesi nedir? 3. Hastanýn genel durumu (ateþ, iþtahsýzlýk, kilo kaybý ve gece terlemesi) nasýldýr? 4. Yaþý ve beklenen yaþam süresi nedir? Dolaysýyla, baþlýca prognostik faktörler þunlardýr: Büyük damarlarýn invazyonu (portal veya hepatik venlerin ana dallarýnýn invazyonu), mikroskopik vasküler invazyon, aðýr fibroz veya sirozun varlýðý, multipl tümörler, çapý 5 cm den büyük tümörler 13. Tablo 5. BCLC* evreleme sistemi Evre Tümör KC Fonksiyonu Evre A A1 Tek PH yok,bil. N. A2 Tek PH var, Bil. N. A3 Tek PH var, Bil. Y. A4 3,<3cm Child-Pugh A-B Evre B Büyük,MN Child-Pugh A-B Evre C Vas.inv./eks. Hep yay Child-Pugh A-B Evre D Herhangi Biri Child-Pugh C Tablo 6. BCLC sýnýflamasýna göre tedavi programý Evre Tedavi I./II. Tercih Evre A Erken HCC A1 Radikal C. Rezeksiyon A 2 Rez.,OLT, PT A 3 OLT, PT A 4 OLT, PT Evre B Ara HCC Palyatif TAE,TAKE Evre C Ýleri HCC Palyatif Yeni Ýlaçlar Evre D Son D. HCC Sempt. Destekleyici *Barcelona Clinic Liver Cancer 100

10 Hepatoselüler Karsinom: Taný ve Tedavi Yaklaþýmý Þekil 2. Soliter HCC nodülünde tedavi algoritmi Þekil 4. Büyük soliter veya multinodüler HCC için tedavi algoritmi Þekil 3. Erken HCC için tedavi algoritmi Hepatoselüler karsinomada kulanýlan çeþitli tedavi seçenekleri tablo 4'de, BCLC sýnýflandýrýlmasý ve bu prognostik skorlama sistemine göre tedavi seçenekleri ise tablo 5 ve 6'da gösterilmiþtir. Bu deðerlendirmede tedavi yöntemleri için iki temel unsur dikkate alýnmýþtýr: tümörün evresi ve altta yatan karaciðer hastalýðýnýn aðýrlýðý. Cerrahi rezeksiyon için ideal vakalar, altta yatan karaciðer hastalýðýnýn yokluðu, hastanýn Child A'da olmasý, normal bilirubin düzeyinin bulunuþu ve normal portal basýncýn varlýðýdýr. Böyle vakalara sadece %5-10 oranýnda rastlanýr. Yapýlan retrospektif bir çalýþmada, hepatektomiden sonra görülen intrahepatik nükslerin baþlýca iki nedeninin metastaz ve de novo primer HCC olduðu gösterilmiþtir. Ýki yýldan önce çýkan HCC nüksü, metastazý düþündürür. Mikroskopik damar invazyonunun bulunuþunun, AFP deðerinin 32 ng/ml den fazla olmasýnýn, cerrahi rezeksiyonun kurallara göre yapýlmamýþ olmasýnýn böylesi bir sonucun hazýrlayýcýlarý olduðu ileri sürülmüþür. Buna karþýlýk, iki yýldan daha uzun sürede olan nükslerin ise, yeniden oluþan HCC'ler olduðu, sorumlu faktörlerin multipl tümörler ve hepatitik aktivite olduðu belirtilmiþtir 13,15. Bu kriterlerin bulunmadýðý vakalarda ise, karaciðer transplantasyonu uygulanabilir. Þekil 2 ve 3'de soliter ve erken HCC için, transplantasyon açýsýndan iki tedavi algoritmi sunulmuþtur. Karaciðer transplantasyonu, karaciðer hastalýðýnýn tüm evrelerinde yapýlabilir. Bu giriþim tümörlü dokuyu ve geri kalan karaciðerdeki neoplastik potansiyel ile birlikte mevcut karaciðer hastalýðýnýn da ortadan kaldýrýlmasýný saðlar. Bu konuda yegane sorun, organ bulunmasýndaki kýsýtlýlýktýr. Yine, küçük tümörlerde (3cm'den küçük) perkütan ablasyon yöntemleri (alkol, asetik asid, RFA, MCT, ILC)'nin de baþarýlý sonuçlar verdiði belirtilmektedir. Transarteriyel kemoembolizasyon Child A ve B sirozunda, vasküler invazyon ve sistemik bulgularýn yokluðu halinde yaþam süresini uzatabilir. Bu nedenlerle, HCC'li vakalarýn sadece yaklaþýk %15'inde uygulanabilmektedir. Sistemik tedavi endikasyonu ile ilgili algoritm þekil 4'te gösterilmiþtir 16. Sonuç olarak, HCC' de erken taný ve tedavinin önemini tekrar vurgulamanýn yerinde olacaðý kanýsýndayým. Kaynaklar 1. Llovet JM, Beaugrand M Heoatocellular carcinoma: present status and future prospects. J Hepatology 2003;38: Matsuý O: Detection and characterization of small hepatocellular carcinoma. J Gastroenterology and Hepatology 2004;19: Pyrsopoulos N, Hookman P, Barkin J. Update on the causes and standart of care for the diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Practical Gastroenterology 2005; Guerrero RB, Roberts LR. The role of hepatitis B virus integrations in the pathogenesis of human hepatocellular carcinoma. J. Hepatology 2005;42: Bruix J, Llovet JM Treatment of patients with suspected or proven hepatocellular carcinoma. Prevention and intervention 101

11 A. Ökten in liver disease. Madrid-Spain. April ; Aguayo A, Patt YZ. Liver Cancer. Clinics in liver disease. 2001;5: El-Serag HB. Epidemiology of hepatocellular carcinoma. Clinics in liver disease 2001;5: Ökten A, Demir K, Kaymakoðlu S ve ark. Karaciðer sirozunda hepatoselüler karsinoma sýklýðý ve etiyolojisi: Ýzlemede serum alfafetoprotein ve karaciðer ultrasonografisinin taný deðeri. Güncel Gastroenteroloji 2001;5: Ökten A. Türkiye'de kronik hepatit, siroz ve hepatoselüler karsinoma etiyolojisi. Güncel Gastroenteroloji 2003;7: Uzunalimoðlu Ö, Yurdaydýn C, Çetinkaya H, Ökten A. Risk Factors for hepatocellular carcinoma in Turkey. Digestive Diseases and Sciences 2001;46: Wands JR, Fukutomi T. Molecular biology and oncogenesis of hepatocellular carcinoma. Therapy in Hepatology. Ed. V. Arroyo, P. Gines, J. Bosch, M. Navasa, J. Bruix, J. Rodes. Ars Medica 2001; Llovet JM, Bru C, Bruýx J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: The BCLC staging classification. Seminars in liver disease 1999;19: Vauthey JN, Lauwers GY. Prognostic factors after resection of hepatocellular carcinoma: are there landmarks in the wild forest? J. Hepatology 2003;38: Griece A, Pompili M, Caminiti G, et al. Prognostic factors for survival in patients with early - intermadiate hepatocellular carcinoma undergoing non - surgical therapy: comparison of Okuda, CLIP and BCLC staging systems in a single Italian centre. Gut 2005;54: Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatology 2003;38: Hasoun Z, Gores GJ. Treatment of hepatocellular carcinoma. Clin Gastroenterology Hepatology 2003;1:

12 Türk HPB 2005 Cilt 1 Sayý 4 Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon Ýlgin Özden Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fakültesi, Genel Cerrahi AD, ÝSTANBUL Türk HPB Özet Hepatoselüler karsinomun küratif amaçlý tedavisini saðlayabilecek iki cerrahi yöntem rezeksiyon ve transplantasyondur. Transplantasyon hem tümörün hem de hastalarýn çoðunluðunda mevcut olan kronik karaciðer hastalýðýnýn tedavisini saðlamasý açýsýndan daha çekicidir. Ancak, kadaverik organ sayýsýnýn sýnýrlý olmasý, ileri tümörlerde transplantasyon yapýldýðýnda kanser nüksü riskinin çok yüksek olmasý, kadaverik transplantasyon sýnýrlarýný aþmýþ tümörlerde canlý vericiden transplantasyon yapýlmasý ile ilgili etik sorunlar uygulamayý sýnýrlamaktadýr. Bu iki yöntem, birbirini tamamlayýcý olarak görülmelidir. Günümüzde önde gelen görüþ, karaciðer rezervi uygun olan hastalarda rezeksiyon yapýlmasýdýr. Hasta daha sonra, transplantasyon için deðerlendirilebilir. Karaciðer rezeksiyonunun en korkulan komplikasyonu olan postoperatif karaciðer yetmezliði hem hasta seçiminde hem de cerrahi teknik ve perioperatif bakýmýndaki geliþmeler sayesinde azalmýþtýr. Güncel sorunlar, vakalarýn çoðunluðunun inoperabl olmasý ve baþarýlý rezeksiyonlardan sonra % oranýnda, çoðu intrahepatik olan, nüksler geliþmesidir. Ciddi yan etkileri olan neoadjuvan tedaviler, hastalarýn küçük bir kýsmýnda 'evre düþmesi' saðlayabilmektedir. Ýlginç olarak, operabl ancak büyük tümörlü bazý hastalarýn saðkalýmý çok iyi olabilmektedir. Tümör biyolojisinin daha iyi tanýmlanmasýný saðlayacak microarray çalýþmalarý ile neoadjuvan tedavi için ve 'kurtarma' transplantasyonu (kiþiye özgü nüks riskinin yüksek olmasý sebebiyle) için hasta seçimine objektif ölçütler getirilmelidir. Ýntrahepatik metastazlarýn adoptif immünoterapi, multisentrik karsinogenezin interferon veya retinoidler ile baskýlanmasý gibi olasýlýklar ümit vericidir. Saðkalýmýn düzelmesi için mutlaka etkili adjuvan tedaviler geliþtirilmelidir. Anahtar kelimeler: hepatoselüler karsinom, rezeksiyon, hepatektomi. Liver Resection for Hepatocellular Carcinoma Summary Resection and transplantation are the two principal methods that offer curative surgical treatment of hepatocellular carcinoma. Transplantation is theoretically the more attractive option because it allows treatment of the tumor as well as the frequently present underlying disease. However, wide applicability is limited by the shortage of cadaveric organs, the high recurrence risk following transplantation for advanced tumors and the ethical issues related to living donor liver transplantation for tumors beyond the criteria for cadaveric transplantation. The two methods should be considered to be complimentary. The current prevailing approach is to perform transplantation in operable patients with adequate hepatic functional reserve. The patient may then be evaluated for subsequent transplantation. With the developments in patient selection as well as in surgical technique and perioperative care, the most dreaded complication- postoperative liver failure- has become rare. The current problems are that most patients are still diagnosed at an inoperable stage and 80-90% of the patients develop recurrences-mostly intrahepatic- after successful hepatectomy. Neoadjuvant treatments with serious adverse effects can achieve down-staging in a small subset of patients. Interestingly, some patients with operable but large tumors have unexpectedly long survival. Microarray studies should be performed to define tumor biology better and to set objective criteria for the selection of patients for neoadjuvant treatment and for salvage transplantation (due to the particularly high risk of recurrence in individual patients) after hepatectomy. The studies on the prevention of intrahepatic metastases by adoptive immunotherapy and suppression of multicentric carcinogenesis by interferon and retinoids are encouraging. To improve postoperative survival, development of effective adjuvant methods is mandatory. Key words: hepatocelluler carcinoma, resection, hepatectomy. Giriþ Hepatoselüler karsinomun küratif amaçlý tedavisini saðlayabilecek iki cerrahi yöntem rezeksiyon ve transplantasyondur. Transplantasyon hem tümörün hem de hastalarýn çoðunluðunda mevcut olan kronik karaciðer hastalýðýnýn tedavisini saðlamasý açýsýndan daha çekicidir. Ancak, ileri tümörlerde yapýldýðýnda saðkalýmýn, kanser nüksü sebebiyle düþük olmasý, 1,2 hastalarýn belli ölçütlere göre seçilmesini 3 gerektirmiþtir. Ayrýca, kadaverik organ sayýsýndaki artýþýn yeterli olmamasý sýnýrlayýcý bir etkendir. Kadaverik transplantasyon sýnýrlarýný aþmýþ tümörlerde canlý vericiden transplantasyon yapýlmasý ile ilgili etik sorunlar halen tartýþýlmaktadýr 4. Ýlgin Özden, Ýstanbul Üniversitesi, Ýstanbul Týp Fak., Genel Cerrahi AD, Karaciðer Safra Yollarý Cerahisi Birimi, ÝSTANBUL iozden@hotmail.com 103

13 Ý. Özden Konuyu daha karmaþýklaþtýran bir soru, karaciðer iþlevsel rezervi iyi olan hastalarda hangi yöntemin daha baþarýlý olduðudur. Bazý yazarlar, tümör yayýlýmý ölçütlerine uyan hastalarda, karaciðerin iþlevsel kapasitesi ne olursa olsun, transplantasyonun ilk seçenek olduðunu savunmaktadýr 5. Öte yandan, kadaverik transplantasyon ölçütlerine uyan ve karaciðer iþlevsel rezervi iyi olan hastalarda rezeksiyon ile elde edilen saðkalýmýn, transplantasyon ile elde edilene paralel olduðu savunulmuþtur 6. Yukarýdaki sebeplerle, rezeksiyon, alaný kýsmen sýnýrlanmýþ olsa da, güncelliðini ve geçerliliðini koruyan bir yöntemdir. I- Rezeksiyon Açýsýndan Evreleme Sistemleri Hepatoselüler karsinomlu hastalarda prognozun öngörülmesi için Okuda sýnýflamasý 7, Fransýz sýnýflamasý 8, Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) skoru 9, Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) sýnýflamasý 10, TNM sýnýflamasý 11 gibi çok çeþitli sýnýflamalar önerilmiþtir. Hepatoselüler karsinom, gerek altta yatan karaciðer hastalýðý, gerekse biyolojik davranýþ açýsýndan çok geniþ bir spektrum gösterir. Bu sebeple, her evreleme sistemi, baþlangýçta elde edildiði hasta alt grubunda baþarýlý olmakta, diðer alt gruplarda ayný düzeyde verim saðlamamaktadýr 12,13. Geleneksel olarak, cerrahi giriþim açýsýndan deðerlendirme ve prognozun öngörülmesi için, patolojik evreleme sistemi olan TNM sistemi kullanýlmaktadýr 11 (Tablo 1). TNM sisteminin son þeklinin en çok dikkat çeken yönü, damar invazyonunun prognostik önemidir. Altta yatan kronik karaciðer hastalýðýnýn durumu da prognozu etkilediði için, Vauthey ve ark., fibrozis düzeyinin de 14, TNM sistemine dahil edilmesi gerektiðini düþünmektedir 15. TNM sistemi prognozun öngörülmesinde ve farklý kliniklerin sonuçlarýnýn karþýlaþtýrýlmasýnda faydalýdýr. Ancak, rezektabilite hakkýnda karar verilebilmesi için, tümör yayýlýmýnýn yanýnda karaciðerin iþlevsel kapasitesinin de deðerlendirilmesi gerekir. II- Karaciðerin Ýþlevsel Kapasitesinin Saptanmasý Sýnýrlý karaciðer rezeksiyonlarý, karaciðer parenkimi normal olan kiþilerde, Child A lýlarda ve iyi durumdaki Child B sirotiklerde güvenle gerçekleþtirilebilir 16. Geniþ karaciðer rezeksiyonlarý (3 veya daha fazla segmentin çýkarýlmasý) ise, mortalitesi çok yüksek olan postoperatif karaciðer yetmezliði riski taþýr. Yetmezlik riskinin üç ana belirleyicisi, rezeke edilen tümör dýþý parenkim hacmi 17,18, karaciðerin iþlevsel kapasitesi 18,19 ve ameliyatýn sebep olduðu travmadýr (örneðin kanama miktarý) 20,21. Bunlardan ilk ikisi ameliyat öncesi dönemde saptanabilir. Geniþ karaciðer rezeksiyonlarý nonsirotik hastalar ve Child A sirotiklerde gündeme geldiði için, Child- Turcotte-Pugh skoru bu alanda yetersizdir. A-Karaciðer Parenkim Hacmi Her karaciðer rezeksiyonu, tümörle beraber karaciðer parenkim kaybýna da sebep olmaktadýr. Karaciðerin sað lobunu dolduran bir tümöre yönelik sað hepatektomi ile, sað portal venin anteriör ve posteriör dallarý arasýna oturmuþ 3 cm çaplý bir tümör için yapýlan sað hepatektominin sebep olduðu parenkim kaybý çok farklýdýr. Bu sebeple ameliyat isimlerine baðlanmak yerine parenkim kaybý esas alýnmalýdýr. Parenkim hastalýðý olmayan kiþilerde saðlýklý karaciðer hacminin %60-65'inin rezeke edilebileceði kabul edilmektedir 18. Nitekim, canlý vericiden sað lob grefti alýndýðý zaman bu ölçüt uygulanmaktadýr. Tümör sebebiyle yapýlan rezeksiyonlarda, 'hastalýklý' (kronik hepatit gibi) karaciðerin %40'ýnýn, saðlýklý karaciðerin %25'inin geride býrakýlmasýnýn güvenli olduðu savunulmaktadýr. Bunun ötesindeki rezeksiyonlar için portal ven embolizasyonu gibi kalan karaciðer hacmini büyütecek yöntemler önerilmektedir 22. Uygulamanýn dayandýðý temel prensip, rezeksiyonu planlanan karaciðer kýsmýnýn portal sisteminin embolizasyonu ile rezeke edilecek kýsýmda atrofi, ameliyat sonrasýnda hastada kalacak karaciðer kýsýmda ise hipertrofi oluþturmaktýr. En sýk kullanýlan uygulama portal venin sað dalýnýn embolizasyonudur. Embolizan ajan olarak, polivinil alkol, fibrin yapýþtýrýcý, alkol, siyanoakrilat ve metal halkalar kullanýlabilir 22. Karaciðerin toplam hacmi deðiþmemekte, ancak 2-3 hafta içinde sað lob atrofiye uðramakta ve sol lob hipertrofiye olmaktadýr. Bunun sonucu geride kalan karaciðer dokusu daha büyük olmaktadýr. Sað triseksiyonektomi (4.,5.,6.,7., ve 8. segment rezeksiyonu) planlanan vakalarda 4. segmentin portal ven dallarý, sol triseksiyonektomi uygulanacak vakalarda sol lobun ve sað lob anteriör sektörün (5. ve 8. segmentler) dallarý embolize edilmektedir

14 Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon B- Geniþ Karaciðer Rezeksiyonundan Sonra Karaciðer Yetmezliði Ýçin Risk Faktörleri Belirgin portal hipertansiyon varlýðý büyük karaciðer rezeksiyonlarý için çok önemli bir kontrendikasyondur. Splenomegali, grad 2-3 özofagus varislerinin varlýðý, portal sistem trombozu, trombosit sayýsýnýn /mm 3 'ün altýnda olmasý, transjügüler ölçüm ile portal basýncýn yüksek olduðunun saptanmasý bu açýdan çok uyarýcý parametrelerdir 16,24. Kronik karaciðer hastalýðýnýn þiddetini saptamak amacýyla, risk/yarar oraný konusunda farklý görüþler olsa da 24, tümör dýþýndaki parenkimden biyopsi alýnmasý da düþünülebilir 16. Grad 4'ten daha þiddetli fibrozis önemli bir risk faktörüdür. Kronik karaciðer hastalýðý olmayan kiþilerde, eðer aðýr hepatosteatoz (%30'dan yüksek makroveziküler steatoz) olasýlýðý varsa, karaciðer biyopsisi faydalýdýr 16. Yüksek hepatit aktivitesinin devam ettiðinin (transaminaz düzeylerinin 3 kattan daha fazla yüksek olmasý) saptanmasý da olumsuz bir göstergedir 25. Portal ven dalý embolizasyonu sonrasýnda, rezeksiyonu izleyen dönemde geride kalacak karaciðer kýsmýnda hipertrofi geliþmeyeceðinin bulgularý, rezeksiyon için mutlak bir kontrendikasyon olarak görülmelidir 25,26. Yukarýda sayýlan faktörler önemli olmakla beraber, tek tek hastalarda karar vermek yine de karmaþýk bir süreçtir. Bunu objektif parametrelere baðlamak amacýyla, hepatektomi konusunda son derecede geniþ deneyimi olan Uzakdoðu ülkelerinde, indosiyanin yeþili temizlenme testi kullanýlmaktadýr 24,27,28. C- Ýndosiyanin Yeþili Temizlenme Testi Hastaya intravenöz yolla 0.5 mg/kg dozda indosiyanin verilir; daha sonra 5,10,15 ve 20 dakika sonra kan örnekleri alýnýr ve serum ayrýlýr. Plazma ayrýlarak ve sulandýrýldýktan sonra 805 nm'de spektrofotometrede abzorbansý ölçülür ve temizlenme düzeyi hesaplanýr. Parmaða probu takýlan puls oksimetre benzeri bir aletle dinamik ölçüm yapýlmasý da olanaklýdýr 29. Makuuchi ve ark. indosiyanin temizlenme düzeyine göre güvenle yapýlabilecek rezeksiyon seviyeleri (tümörektomiden geniþletilmiþ rezeksiyona kadar) konusunda bir algoritma yayýnlamýþlardýr. Bu algoritmaya göre, 15. dakikada saptanan kan düzeyinin hesaplanan baþlangýç seviyesinin %10'unun altýna inmesi durumunda hasta major hepatektomiye adaydýr 19. Bu düzeyi %14 olarak bildiren grup da mevcuttur 27. Karaciðer cerrahisinin daha güvenli hale gelmesi sayesinde, indosiyanin temizlenme testi sonucu bozuk olan hastalarýn, belli ölçütlerin saðlanmasý koþuluyla major cerrahi giriþim geçirebileceði bildirilmiþtir 30. Makuuchi ve ark. bu algoritmayý esnetmeden uygulayarak, karaciðer rezeksiyonlarýndaki mortaliteyi %1'in altýna indirebilmiþlerdir. Bu grup 10/1994-5/2002 arasýnda, 1056 karaciðer rezeksiyonunu mortalitesiz olarak gerçekleþtirmiþtir 31. III- Cerrahi Yaklaþým A- Tanýsal Laparoskopi Görüntüleme yöntemleri ile operabl olduðu düþünülenlerde, tanýsal laparoskopi yapýlmasýnýn, hastalarýn yaklaþýk %16'sýnda gereksiz laparotomiyi önleyebileceði bildirilmiþtir 32. Ancak laparoskopinin verimi tümörün evresi ile iliþkilidir. Weitz ve ark.'nýn çalýþmasýnda, sirozu olmayan ve klinik evresi (American Joint Committee on Cancer) I ile III arasýnda olan hastalarda verim %5 (1/19) düzeyindeyken siroz varlýðýnda ve/veya evre IVA hastalýkta (major vasküler invazyon veya bilober hastalýk) %29'a (12/41) çýkmýþtýr 33. Seçilmiþ hastalarda yöntemin yararý konusunda daha fazla çalýþmaya gerek vardýr. B- Anatomik Rezeksiyonun Önemi Hepatektomide amaç, negatif cerrahi sýnýrlarla güvenli rezeksiyon yapýlmasýdýr. Peritoneal implantlar, karaciðerde yaygýn hastalýk ve lenf nodu metastazlarýnýn varlýðý genel kabul gören inoperabilite ölçütlerdir. Konu tartýþmalý olmakla 34,35 beraber en az 1 cm'lik parenkim sýnýrýnýn hedeflenmesi gerektiði düþünülmektedir 34. Hepatoselüler karsinomun intrahepatik yayýlýmý, portal ven dallarýna embolizasyonlar yoluyla olmaktadýr. Bu sebeple, anatomik rezeksiyon yapýlmasý, baþka bir deyiþle segmentektomiden hemihepatektomiye kadar, tümörü ve bulunduðu segment veya segmentlerin portal sistemini de çýkaran bir ameliyat yapýlmasý savunulmuþtur 36,37. Karaciðer rezervinin yeterli olduðu kiþilerde, anatomik rezeksiyonun hastalýksýz olma ve genel saðkalým açýlarýndan üstün olduðu gösterilmiþtir 38,

15 Ý. Özden Tablo 1. Hepatoselüler karsinomun TNM sýnýflamasý T1 T2 T3 T4 N0 N1 M0 M1 tek kitle, damar invazyonu yok damar invazyonu yapmýþ tek kitle veya en büyüðü <5 cm çoðul tümörler çoðul tümörler, herhangi biri >5 cm veya portal venin veya hepatik venlerin büyük dallarýndan birine invazyon yapmýþ safra kesesi dýþýndaki yandaþ organlara invazyon yapmýþ tümörler veya viseral peritona perforasyon bölgesel lenf nodu metastazý yok bölgesel lenf nodu metastazý var uzak metastaz yok uzak metastaz var Evre Tümör Nod Uzak metastaz I T1 N0 M0 II T2 N0 M0 IIIA T3 N0 M0 IIIB herhangi bir T N1 M0 IV herhangi bir T herhangi bir N M1 Regimbeau ve ark.'nýn çalýþmasýnda 5 yýllýk saðkalým, sýnýrlý rezeksiyon grubunda %35, anatomik rezeksiyon grubunda %54 olmuþtur 38. Hasegawa ve ark.'nýn çalýþmasýnda ise, bunlara karþýlýk gelen deðerler sýrasýyla %35 ve %66 bulunmuþtur 39. Laparoskopik rezeksiyon konusunda klinik araþtýrmalar devam etmektedir 40. C- Cerrahi Yöntemler Günümüzde her vakada kullanýlmasý mecburi olmasa da 41,42, aralýklý pedikül klampajýnýn (genellikle 15 dakika klampaj- 5 dakika ara), karaciðer iþlevlerine aðýr zarar vermeden kanamayý azaltýcý etkisi olduðu gösterilmiþtir 43,44. Total vasküler eksklüzyon, karaciðer iþlevleri açýsýndan daha riskli bir yöntemdir 45. Deneyimli merkezlerde, Pringle manevrasýnýn parakaval bölgedeki tümörleri için dahi yeterli olduðu gösterilmiþtir 46. Karaciðer iþlevleri ile ilgili çekince olan vakalardaki hemihepatektomiden küçük giriþimlerde, rezeksiyonun yapýlacaðý tarafýn portal ven ve hepatik arter dalýna klampaj uygulanmasý (hemihepatik vasküler oklüzyon) faydalý bir yöntemdir 47,48. Özellikle büyük tümörlerde karaciðerin mobilizasyonu sýrasýnda, hem iskemiden hem de cerrahýn karaciðer içi tümör yayýlýmýna sebep olmasýndan korkulur. Bu durumlarda, önden yaklaþým (anterior approach) denilen yöntemle, hilustaki damarlar kontrol altýna alýndýktan sonra, doðrudan karaciðer transeksiyonu yapýlabilir; vena kavaya ulaþýldýktan sonra, sað lob ile vena kava arasýndaki damarlar baðlanýp kesilebilir 49. Belghiti ve ark, önden yaklaþýmý kolaylaþtýrmak için, transeksiyondan önce vena kava ile sað lob arasýndaki avasküler plandan bir aský geçirilmesinin (hanging liver maneuver-karaciðeri askýlama manevrasý) hem kanamayý azaltmak hem de transeksiyon hattýnýn doðru olduðundan emin olmak için faydalý olduðunu savunmuþlardýr 50. D- Safra Yollarýnda Tümör Trombüsü Olan Vakalara Yaklaþým Tümörün safra yollarýnda invazyon yapmasý ve meydana gelen trombüsün ana safra yoluna düþmesi, sarýlýk ile ortaya çýkan bir klinik tablo oluþturur. Bu hastalarda direkt hiperbilirubinin yüksek olduðuna dikkat edilerek, karaciðerin dekompanse olduðu þeklinde yanlýþ tanýdan kaçýnýlmalýdýr. Uygun tedavi yöntemi rezeksiyon ve koledokotomi ile tümör trombüsünün uzaklaþtýrýlmasýdýr 51,52. Safra yollarýna rüptüre olmuþ tümörlerin prognozunun diðer tümörlerden daha kötü olup olmadýðý tartýþmalýdýr 51,52. IV- Hepatektominin Sonuçlarý A- Mortalite-Morbidite Deneyimli merkezlerde mortalite %0-5 arasýnda deðiþmektedir 6,53,54. Mortalitesiz çok geniþ bir serinin yayýnlanmasý bu alandaki hedefi göstermektedir 31. En çok korkulan komplikasyon olan postoperatif karaciðer yetmezliði riski, hem hastanýn karaciðer rezervinin daha iyi deðerlendirilmesi, hem de ameli- 106

16 Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon yatlarýn daha emin bir þekilde yapýlmasý sayesinde azalmýþ ve bu sayede mortalite düþmüþtür. En sýk karþýlaþýlan komplikasyonlar safra kaçaklarý, batýn içi enfeksiyon ve assit geliþimi ve batýn içi kanamadýr 31,53,54. B- Saðkalým Genel serilerde, rezeksiyon sonrasý 5 yýllýk saðkalým %30 ile %50 arasýnda deðiþmektedir 53, Hastalarýn yaklaþýk %75-90'ýnda nüksler meydana gelmektedir. Nükslerin çoðunluðu intrahepatik nükslerdir. Nükslerin rezektabilite oraný, %10 ile %77 arasýndaki sýnýrlarda bildirilmiþse de, büyük çoðunlukla sýnýrýn düþük tarafýna daha yakýndýr 34,53. Eðer rerezeksiyon yapýlabilirse, saðkalým olasýlýðý %37 ile %86 arasýnda deðiþmektedir 34. Rezektabl olmayan nükslerde alkol enjeksiyonu, transarteryal embolizasyon gibi yöntemler kullanýlmakta ve saðkalým cerrahi grubuna göre daha kötü olmaktadýr 34,58. C- Prognostik Faktörler TNM sýnýflamasýndan da anlaþýlacaðý gibi tümör boyutu önemlidir. Örneðin genel serilerde saðkalým %30-50 arasýndayken, en büyük boyutu 2 cm olan tümörleri olan bir hasta serisinde 5 yýllýk saðkalým %68, 10 yýllýk saðkalým % 47'dir 59. En büyüðü 3 cm'- den küçük 1 ile 3 tümörü bulunan hepatoselüler karsinom hastalarýndan oluþan bir seride 5 yýllýk saðkalým %55, 10 yýllýk saðkalým %18 bulunmuþtur 60. Baþka bir seride 5 santimden küçük tümörlerde 5 yýllýk saðkalým %58 bulunmuþtur 61. Öte yandan 10 cm den büyük tümörlerde 5 yýllýk saðkalým %25 düzeyine düþmektedir 62,63. Ancak, TNM sýnýflamasýnýn diðer bir önemli mesajý mikroskopik ve makroskopik damar invazyonunun da çok belirleyici olduðu þeklindedir. Hatta makroskopik invazyon tümör büyüklüðünden daha önemli olabilir. Örneðin T1 (damar invazyonu yapmamýþ tek tümör) tümörlerde (10 cm'den büyük olanlar dahil) 5 yýllýk saðkalým %55 olarak bildirilmiþtir 15. Buna karþýn major portal ven veya hepatik ven invazyonu olan vakalarda ise 5 yýllýk saðkalým %10-11 düzeyindedir 64,65. Gözden kaçýrýlmamasý gereken bir nokta, Pawlik ve ark.'nýn serisinde en uzun yaþayan hastanýn postoperatif yýlda, nükssüz hala hayatta olduðudur; baþka bir deyiþle, bilinen prognostik faktörler çok önemlidir ancak bunlar bireyler arasý farklýlýklarý (tümör biyolojisi) tam anlamýyla temsil edememektedir 65. Kronik karaciðer hastalýðý zemininde, en büyük boyutu 5 cm'den küçük olan tümörlerde, erken (<2 yýl) ve geç (>2 yýl) nüks için risk faktörlerinin farklý olduðu saptanmýþtýr. Metastatik nüks ile iliþkili olarak düþünülebilecek nonanatomik rezeksiyon, mikroskopik vasküler invazyon, ve serum alfa-fetoprotein seviyesinin 32 ng/ml den yüksek oluþu gibi faktörler, erken nüksün baðýmsýz belirleyicileri olarak saptanmýþtýr. Öte yandan, artmýþ multisentrik karsinojenik risk ile iliþkili olarak düþünülebilecek hepatit aktivitesinin yüksekliði, çoðul tümörler ve tümörün makroskopik tipi geç nüks ile iliþkili bulunmuþtur 66. Nonsirotik hastalarda yapýlan bir çalýþmada ise, nüks açýsýndan önemli risk faktörlerinin kan transfüzyonu, tümör kapsülünün olmamasý, yandaþ nodüller ve rezeksiyon sýnýrýnýn 10 mm den az olmasý olduðu saptanmýþtýr 67. V- Rezektabilitenin Arttýrýlmasý A- Portal Ven Embolizasyonu (yukarýda ele alýnmýþtýr.) B- Ýki Aþamalý Rezeksiyon Bu giriþim yaygýn bilober hastalýðý olan kiþilerde metastaz cerrahisinde uygulanýr 68. Genel olarak sol lobdaki tümör veya tümörlere sýnýrlý rezeksiyon(lar) için uygundur. Birinci aþamada, sað portal ven dalý baðlanmaktadýr. Sol lob hipertrofisi geliþtikten sonra sað tarafa rezeksiyon uygulanýr. Wakai ve Shiari bu yöntemi hepatoselüler karsinomlu bir vakaya yapmýþ ve 6 yýllýk nükssüz saðkalým elde edilmiþtir 69. C- Neoadjuvan Tedaviler Rezektabl olmayan tümörlerin bazýlarýnýn, preoperatif transarteryel kemoembolizasyon ile rezektabl hale getirilebileceði gösterilmiþtir 70. Hepatoselüler karsinom konusunda yoðunlaþmýþ merkezlerde, sistemik kemoterapi, interferon ve intra-arteryel ytrium 90 küreleri, çeþitli kombinasyonlarda kullanýlarak, rezektabl olmayan vakalarýn %10 unda evre düþmesi saðlanabildiði bildirilmiþtir. Olumlu nokta, bu vaka grubunda 5 yýllýk saðkalýmýn %57 ye çýkarýlabilmiþ olmasýdýr 71. Bu aðýr neoadjuvan tedavilerin her vakada kullanýlmasýný ö- nermek güçtür. Ancak, tümör biyolojisinin daha iyi anlaþýlmasý ile (bkz. aþaðýda) seçilmiþ sýnýrlý hasta gruplarýna uygulanmasý düþünülebilir. 107

17 Ý. Özden D- Karaciðer Dýþýna Yayýlmýþ Hastalýða Giriþken Yaklaþým Diyaframýn direkt invazyonu dýþýnda karaciðer dýþý hastalýðý olmayan hastalarda saðkalýmýn, invazyon olmayan hastalarýnkilere eþdeðer olduðu bildirilmiþtir 72. Seçilmiþ vakalarda radikal rezeksiyonun gerçekleþtirilmesi için vena kava rezeksiyonu ve politetrafloroetilen greft ile rekonstrüksiyon yapýlabileceði bildirilmiþtir 73. VI- Nükslerin Önlenmesi Nüks, iki mekanizma ile meydana gelebilir: 1) Rezeke edilen tümörlerin intrahepatik metastazlarý 66. 2) Hepatoselüler karsinomlarýn çoðunluðu kronik karaciðer hastalýðý zemininde geliþtiði için, ayný zeminde baþka tümörler (de novo tümörler) çýkabilir 74,75. Yukarýda da belirtildiði gibi, nüks meydana geldikten sonra uygulanabilen tedavilerin genel sonuçlarý çok yüz güldürücü olmadýðý için, nüksün önlenmesi ö- nem kazanmaktadýr. A- Sistemik Kemoterapi Adjuvan kemoterapinin herhangi bir saðkalým avantajý saðlamadýðý hatta uzun vadede zararlý olabileceði düþünülmektedir 76. B- Ýnterferon Tedavisi Ýnterferon hem direkt antitümör özellikleri, hem de viral replikasyonu baskýlayarak multisentrik karsinogenezi baskýlayabilmesi açýsýndan çekici bir olasýlýktýr 35. Sýnýrlý sayýda hastanýn alýndýðý iki çalýþmada (toplam 20 ve 30 vaka) postoperatif dönemde veya perkütan alkol tedavisi sonrasýnda interferon uygulamasýnýn HCV'ye baðlý kronik karaciðer hastalýðý olan hastalarda nüks riskini azalttýðý bildirilmiþtir 77,78. Ancak daha geniþ sayýdaki hastalarda yapýlacak çalýþmalara gereksinim vardýr. C- Retinoik Asit Bir çalýþmada hepatoselüler karsinoma yönelik küratif rezeksiyon veya küratif perkütan alkol tedavisi yapýlan hastalarda, bir retinoid olan poliprenoik asitin ikincil tümör geliþimini önlediði bildirilmiþtir 79. Çalýþmayý yapan grup, bu etkinin retinoid tedavisinin bitiminden sonra en az 151 hafta sebat ettiðini göstermiþtir 80. Ancak bunun yayýnlanmýþ tek olumlu sonuç olmasý, genelleþtirmeyi engellemektedir. D-Transarteryel Tedavi ý) Lipiodol-kemoterapötik ajan karýþýmý ile Randomize olmayan çalýþmalarda, küratif rezeksiyon yapýlan hastalar da, adjuvan transarteryel kemoembolizasyonun nüksleri azaltabileceði ve saðkalýmý arttýrabileceði bildirilmiþtir Ancak, ileriye dönük randomize iki çalýþmada bu konuda herhangi bir olumlu etki gözlenmemiþtir 85,86. ýý) Radyoaktif iþaretli lipiodol ile Küratif rezeksiyon yapýlmýþ hastalarda adjuvan tedavi olarak 131I ile iþaretli lipiodol ile transarteryel tedavi yapýlmasýnýn etkisiz 87 olduðunu bildiren yayýnlar yanýnda yararlý olduðunu bildirenler de vardýr. E- Ýmmünoterapi Takayama ve ark. küratif rezeksiyon yapýlan hastalarda otolog lenfositlerle adoptif immünoterapi yapýlmasýnýn nükssüz saðkalýmý ve hastalýða özgü saðkalýmý arttýrdýðýný ancak genel saðkalýmý arttýrmadýðýný bildirmiþlerdir. Yazarlar, bunu immünoterapinin intrahepatik metastazlarýn geliþimini önlediði ancak multisentrik karsinogenezi baskýlayamadýðý þeklinde açýklamýþlardýr 90. Ayrýca, küratif rezeksiyon sonrasýnda otolog tümör hücrelerle aþýlama yapýlmasýnýn saðkalýma olumlu katkýda bulunduðu gözlenmiþtir 91. F- Salvaj Transplantasyon Diðer bir seçenek, rezeksiyon sonrasýnda yapýlan histopatolojik incelemede nüks açýsýndan riskli hastalar daha nüks geliþmeden karaciðer transplantasyonu listesine alýnabilir. Daha nüks geliþmeden veya nüks çok erken evredeyken nakil yapýlabilir. Bu konudaki deneyim çok sýnýrlý olsa da sonuçlar cesaretlendiricidir 92. VII- Tümör Biyolojisinin Tanýmlanmasý Yukarýda belirtildiði gibi geliþtirilen evreleme sistemleri ve saptanan prognostik faktörler, tümör biyolojisini tanýmlamada tam anlamýyla yeterli deðildir. Ciddi yan etkileri olan ancak bazý hastalarda çok etkili olan adjuvan tedaviler için hasta seçimi süreðen bir sorundur. Yeni adjuvan tedavilerin geliþtirilebilmesi için, karaciðer kanserinde meydana gelen deðiþiklik- 108

18 Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon lerin moleküler düzeyde anlaþýlmasý gereklidir. Birçok genin eþ zamanlý olarak incelenmesine olanak veren microarray analizi ile nüks riski açýsýndan sorumlu genlerin ortaya çýkarýlmasý için yapýlan çalýþmalar cesaretlendiricidir Kaynaklar 1. Iwatsuki S, Starzl TE, Sheahan DG et al. Hepatic resection versus transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 1991;214: Hemming AW, Cattral MS, Reed AI et al. Liver transplantation for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2001;233: Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al. Liver transplantation for the treatment of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. N Engl J Med 1996;334: Pascher A, Neuhaus P. Ethical considerations regarding living donation for patients with malignant liver tumors.transplant Proc 2003;35: Figueras J, Jaurrieta E, Valls C et al. Resection or transplantation for hepatocellular carcinoma in cirrhotic patients: outcomes based on indicated treatment strategy. J Am Coll Surg 2000;190: Cha CH, Ruo L, Fong Y et al. Resection of hepatocellular carcinoma in patients otherwise eligible for transplantation. Ann Surg 2003;238: Okuda K, Ohtsuki T, Obata H et al. Natural history of hepatocellular carcinoma and prognosis in relation to treatment. Study of 850 patients. Cancer 1985;56: Chevret S, Trincet JC, Mathieu D, Rached AA, Beaugrand M, Chastang C. A new prognostic classification for predicting survival in patients with hepatocellular carcinoma. J Hepatol 1999;31: CLIP. Prospective evaluation of the CLIP score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatology 2000;31: Llovet JM, Bru C, Bruix J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999;19: Greene FL, Page DL, Fleming ID et al. AJCC cancer staging manual. 6th edition. Chichago, USA: Springer Verlag; 2002, p Huo TI, Lee SD, Wu JC. Staging for hepatocellular carcinoma: look for a perfect classification system. J Hepatol 2004;40: Cillo U, Vitale A, Bassanello M, Grigoletto F, Bura P, D'Amico DF. The two faces of hepatocellular carcinoma prognostic evaluation: 'observational' or 'prognostic' approach? J Hepatol 2004;40: Ishak K, Baptista A, Bianchi L et al. Histological grading and staging of chronic hepatitis. J Hepatol 1995;22: Vauthey JN, Lauwers GY, Esnaola NF et al. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002;20: Belghiti J, Ogata S. Assessment of hepatic reserve for the indication of hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12: Yamanaka N, Okamoto E, Kuwata K, Tanaka N. A multiple regression equation for prediction of posthepatectomy liver failure. Ann Surg 1984;200; Kubota K, Makuuchi M, Kusaka K et al. Measurement of liver volume and hepatic functional reserve as a guide to decision making in resectional surgery for hepatic tumors. Hepatology 1997;26: Imamura H, Sano K, Sugawara Y, Kokudo N, Makuuchi M. Assessment of hepatic reserve for the indication of hepatic resection: decision tree incorporating indocyanine green test. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12: Didolkar M, Fitzpatrick JL, Elias EG et al. Risk factors before hepatectomy, hepatic function after hepatectomy and computed tomographic changes as indicators of mortality from hepatic failure. J Am Coll Surg 1989;169: Tanabe G, Sakamoto M, Akazawa K et al. Intraoperative risk factors associated with hepatic resection. Br J Surg 1995;82: Abdalla EK, Hicks ME, Vauthey JN. Portal vein embolization: rationale, technique and future prospects. Br J Surg 2001;88: Nagino M, Nimura Y, Kamiya J et al. Right or left trisegment portal vein embolization before hepatic trisegmentectomy for hilar cholangiocarcinoma. Surgery 1995;117: Poon RT, Fan ST. Assessment of hepatic reserve for the indication of hepatic resection: how I do it. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12: Farges O, Belghiti J, Kianmanesh R et al. Portal vein embolization before right hepatectomy: a prospective clinical trial. Ann Surg 2003;237: Wakabayashi H, Ishimura K, Okano K et al. Application of preoperative portal vein embolization before major hepatic resection in patients with normal and abnormal liver parenchyma. Surgery 2002;131: Lau H, Man K, Fan ST, Yu WC, Lo CM, Wong J. Evaluation of preoperative hepatic function in patients with hepatocellular carcinoma undergoing hepatectomy. Br J Surg 1997;84: Lee SG, Hwang S. How I do it: assessment of hepatic reserve for the indication of hepatic resection. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2005;12: Shimizu S, Kamiike W, Hatanaka N et al. New method for measuring ICG Rmax with a clearance meter. World J Surg 1995;19: Lam CM, Fan ST, Lo CM, Wong J. Major hepatectomy for hepatocellular carcinoma in patients with an unsatisfactory indocyanine green clearance test. Br J Surg 1999;86: Imamura H, Seyama Y, Kokudo N et al. One thousand fifty-six hepatectomies without mortality in 8 years. Arch Surg 2003;138: Lo CM, Fan ST, Liu CL et al. Determining resectability for hepatocellular carcinoma: the role of laparoscopy and laparoscopic ultrasonography. J Hepatopancreatobiliary Pancreat Surg 2000;7: Weitz J, D'Angelica M, Jarnagin W et al. Selective use of diagnostic laparoscopy prior to planned hepatectomy for patients with hepatocellular carcinoma. Surgery 2004;135: Marin-Hargreaves G, Azoulay D, Bismuth H. Hepatocellular carcinoma: surgical indications and results. Crit Rev Oncol Hematol 2003;47: Sun HC, Tang ZY. Preventive treatments for recurrence after curative resection of hepatocellular carcinoma-a literature review of randomized trials. World J Gastroenterol 2003;9: Makuuchi M, Hasegawa H, Yamazaki S. Ultrasonically guided subsegmentectomy. Surg Gynecol Obstet 1985;161: Takasaki K, Kobayashi S, Tanaka S et al. Highly anatomically systemized hepatic resection with Glissonean sheath cord transection at the hepatic hilus. Int Surg 1990;75: Regimbeau JM, Kianmanesh R, Farges O et al. Extent of liver resection influences the outcome in patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Surgery 2002;131: Hasegawa K, Kokudo N, Imamura H et al. Prognostic impact of anatomic resection for hepatocellular carcinoma. Ann Surg 2005;242: Kaneko H, Takagi S, Otsuko Y et al. Laparoscopic resection of hepatocellular carcinoma. Am J Surg 2005;189: Descottes B, Lachachi F, Durand-Fontanier S et al. Right hepatectomies without vascular clamping: Report of 87 cases. J Hepatobiliary Pancreat Surg 2003;10: Scatton O, Massault PP, Dousset B et al. Major liver resection 109

19 Ý. Özden without clamping: a prospective reappraisal in the era of modern surgical tools. J Am Coll Surg 2004;199: Man K, Fan ST, Ng IO, Lo CM, Liu CL, Wong J. Prospective evaluation of Pringle maneuver in hepatectomy for liver tumors by a randomized study. Ann Surg 1997;226: Belghiti J, Noun R, Malafosse R et al. Continuous versus intermittent portal triad clamping for liver resection: a controlled study. Ann Surg 1999;229: Belghiti J, Noun R, Zante E, Ballet T, Sauvanet A. Portal triad clamping or hepatic vascular exclusion for major liver resection. A controlled study. Ann Surg 1996;224: Torzilli G, Makuuchi M, Midorikawa Y et al. Liver resection without total vascular exclusion: hazardous or beneficial? An analysis of our experience. Ann Surg 2001;233: Makuuchi M, Mori T, Gunven P, Yamazaki S, Hasegawa H. Safety of hemihepatic vascular occlusion during resection of the liver. Surg Gynecol Obstet. 1987;164: Figueras J, Llado L, Ruiz D et al.complete versus selective portal triad clamping for minor liver resections: a prospective randomized trial. Ann Surg 2005;241: Lai EC, Fan ST, Lo CM, Chu KM, Liu CL. Anterior approach for difficult major right hepatectomy. World J Surg 1996;20: Belghiti J, Guevara OA, Noun R, Saldinger PF, Kianmaesh R. Liver hanging maneuver: a safe approach to right hepatectomy without liver mobilization. J Am Coll Surg 2001;193: Shiomi M, Kamiya J, Nagino M et al. Hepatocellular carcinoma with biliary tumor thrombi: aggressive operative approach after appropriate preoperative management. Surgery 2001;129: Yeh CN, Jan YY, Lee WC, Chen MF. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma with obstructive jaundice due to biliary tumor thrombi. World J Surg 2004;28: Kianmanesh R, Regimbeau JM, Belghiti J. Selective approach to major hepatic resection for hepatocellular carcinoma in chronic liver disease. Surg Oncol Clin N Am 2003;12: Tanaka S, Shimada M, Shirabe K et al. Surgical outcome of patients with hepatocellular carcinoma originating in the caudate lobe. Am J Surg 2005;190: Makuuchi M, Takayama T, Kubota K et al. Hepatic resection for hepatocellular carcinoma- Japanese experience. Hepatogastroenterology 1998;45: Fong Y, Sun RL, Jarnagin W et al. An analysis of 412 cases of hepatocellular carcinoma at a western center. Ann Surg 1999;229: Poon RT, Fan ST, Lo CM et al. Improving survival results after resection of hepatocellular carcinoma: a prospective study of 377 patients over 10 years. Ann Surg 2001;234: Chen WT, Chau GY, Lui WY et al. Recurrent hepatocellular carcinoma after hepatic resection: prognostic factors and longterm outcome. Eur J Surg Oncol 2004;30: Yamamoto M, Takasaki K, Otsubo T, Saito A, Nakano M. Extent of resection for hepatocellular carcinoma 2 cm or less in greatest diameter. Am J Surg 2002;184: Shimozawa N, Hanazaki K. Long-term prognosis after hepatic resection for small hepatocellular carcinoma. J Am Coll Surg 2004;198: Ng K, Vauthey JN, Pawlik TM, Lauwers GY et al for the International Cooperative Study Group on Hepatocellular Carcinoma. Is hepatic resection for large or multinodular hepatocellular carcinoma justified? Results from a multi-institutional database. Ann Surg Oncol 2005;12: Mok KT, Wang BW, Lo GH et al. Multimodality management of hepatocellular carcinoma larger than 10 cm. J Am Coll Surg 2003;197: Pawlik TM, Poon RT, Abdalla EK et al for the International Cooperative Study Group on Hepatocellular Carcinoma. Critical appraisal of clinical and pathologic predictor of survival after resection of large hepatocellular carcinoma. Arch Surg 2005;140: Ikai I, Yamamoto Y, Yamamoto N et al. Results of hepatic resection for hepatocellular carcinoma invading major portal and/or hepatic veins. Surg Oncol Clin N Am 2003;12: Pawlik T, Poon RT, Abdalla EK et al. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major portal or hepatic vein invasion: Results of a multicenter study. Surgery 2005;137: Imamura H, Matsuyama Y, Tanaka E et al. Risk factors contributing to early and late phase intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after hepatectomy. J Hepatol 2003;38: Laurent C, Blanc JF, Nobili S et al. Prognostic factors and longterm survival after hepatic resection of hepatocellular carcinoma originating from noncirrhotic liver. J Am Coll Surg 2005 (basýmda) 68. Kianmanesh R, Farges O, Abdalla EK, Sauvanet A, Ruszniewski P, Belghiti J. Right portal vein ligation: a new planned, two-step, all-surgical approach for resection of primary gastrointestinal tumors with multiple bilateral liver metastases. J Am Coll Surg 2003;197: Wakai T, Shiarai Y, Hatekayama K. Two-step hepatectomy using right portal vein ligation for multiple bilobar hepatocellular carcinomas arising in injured liver. Surgery 2005;137: Majno PE, Adam R, Bismuth H et al. Influence of preoperative transarterial lipiodol chemoembolization on resection and transplantation for hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. Ann Surg 1997;226: Lau WY, Ho SK, Yu SC, Lai EC, Liew CT, Leung TW. Salvage surgery following downstaging of unresectable hepatocellular carcinoma.ann Surg 2004;240: Lau WY, Leung KL, Leung TW, Liew CT, Chan M, Li AK. Resection of hepatocellular carcinoma with diaphragmatic invasion. Br J Surg 1995;82: Arii S, Teramoto K, Kawamura T et al. Significance of hepatic resection combined with inferior vena cava resection and its reconstruction with expanded polytetrafluoroethylene for treatment of liver tumors. J Am Coll Surg 2003;196: Tsuda H, Oda T, Sakamoto M, Hirohashi S, Different pattern of chromosomal allele loss in multiple hepatocellular carcinomas as evidence of their multifocal origin. Cancer Res 1992;52: Ikeda K, Arase Y, Kobayashi M et al. Significance of multicentric cancer recurrence after potentially curative ablation of hepatocellular carcinoma: a long-term cohort study of 892 patients with viral cirrhosis. J Gastroenterol 2003;38: Ono T, Yamanoi A, Nazmy EAO, Kohno H, Nagasue N. Adjuvant chemotherapy after resection of hepatocellular carcinoma causes deterioration of long-term prognosis in cirrhotic patients: a metaanalysis of three randomized trials. Cancer 2001;91: Ikeda K, Arase Y, Saitoh S et al. Interferon beta prevents recurrence of hepatocellular carcinoma after complete resection or ablation of the primary tumor- A prospective randomized study of hepatitis C virus-related liver cancer. Hepatology 2000;32: Kubo S, Nishiguchi S, Hirohashi K, Tanaka H, Shuto T, Kinoshita H. Randomized clinical trial of outcome after resection of hepatitis C virus-related hepatocellular carcinoma by postoperative interferon therapy. Br J Surg 2002;89: Muto Y, Moriwaki H, Ninomiya M, Prevention of second primary tumours by an acyclic retinoid, polyprenoic acid, in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatoma Prevention Study Group. N Engl J Med 1996;334: Takai K, Okuno M, Yasuda I et al. Prevention of second primary tumors by an acyclic retinoid in patients with hepatocellular carcinoma. Updated analysis of the long-term follow up data. Intervirology 2005;48: Takenaka K, Yoshida K, Nishizaki T et al. Postoperative prophylactic lipiodolization reduces the intrahepatic recurrence of 110

20 Hepatoselüler Karsinomda Rezeksiyon hepatocellular carcinoma. Am J Surg 1995;169: Shimoda M, Bando T, Nagata T, Shirosaki I, Sakamoto T, Tsukada K. Prophylactic chemolipiodolization of postoperative hepatoma patients. Hepatogastroenterology 2001;48: Ren ZG, Lin ZY, Xia JL et al. Postoperative adjuvant arterial chemoembolization improves survival of hepatocellular carcinoma patients with risk factors for residual tumor: a retropsective control study. World J Gastroenterol 2004;10: Cheng HY, Wang X, Chen D, Xu AM, Jia YC. The value and limitation of transcatheter arterial chemoembolization in preventing recurrence of resected hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005;11: Izumi R, Shimizu K, Iyobe T et al. Postoperative adjuvant hepatic arterial infusion of Lipiodol containing anticancer drugs in patients with hepatocellular carcinoma. Hepatology 1994;20: Lai EC, Lo CM, Fan ST, Liu CL, Wong J. Postoperative adjuvant chemotherapy after curative resection of hepatocellular carcinoma: a randomized controlled trial. Arch Surg 1998;133: Partensky C, Sassolas G, Henry L, Paliard P, Maddern GJ. Intra-arterial iodine 131-labeled lipiodol as adjuvant therapy after curative liver resection for hepatocellular carcinoma: a phase 2 clinical study. Arch Surg 2000;135: Lau WY, Leung TW, Ho SK et al. Adjuvant intra-arterial iodine- 131-labelled lipiodol for resectable hepatocellular carcinoma: a prospective randomised trial. Lancet 1999;353: Boucher E, Corbinais S, Rolland Y et al. Adjuvant intra-arterial injection of iodine-131-labeled lipiodol after resection of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2003;38: Takayama T, Sekine T, Makuuchi M et al. Adoptive immunotherapy to lower postsurgical recurrence of hepatocellular carcinoma: a randomised trial. Lancet 2000;356: Peng BG, Liang LJ, He Q et al. Tumor vaccine against recurrence of hepatocellular carcinoma. World J Gastroenterol 2005;11: Sala M, Fuster J, Llovet JM et al Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) group. High pathological risk of recurrence after surgical resection for hepatocellular carcinoma: an indication for salvage liver transplantation. Liver Transpl 2004;10: Lee JS, Chu IS, Heo J et al. Classification and prediction of survival in hepatocellular carcinoma by gene expression profiling. Hepatology 2004;40: Iizuka N, Oka M, Yamada-Okabe H et al. Oligonucleotide microarray for prediction of early intrahepatic recurrence of hepatocellular carcinoma after curative resection. Lancet 2003;361: Kurokawa Y, Matoba R, Takemasa I et al. Molecular-based prediction of early recurrence in hepatocellular carcinoma. J Hepatol 2004;41: