DİYABETLİDE AKUT KOMPLİKASYONLAR. Hiperglisemik komalar

Transkript

1 DİYABETLİDE AKUT KOMPLİKASYONLAR Prof. Dr. Nevin Dinççağ Hiperglisemik komalar Diyabetik ketoasidozis(dka), insülinin ciddi eksikliğinden kaynaklanan akut bir tablo olup, hiperglisemi(250mg/dl), asidozis(arteriyel ph<7.5; serum bikarbonat(hco 3 )<15 meq/lt) ve ketozisin(orta derecede ketonemi ve ketonüriye yol açan asetoasetat, 3- hidroksibutirat ve aseton varlığı) birlikte olması halidir. Nonketotik Hiperosmolar Hiperglisemi (NKHH) ise relatif insülin eksikliğine bağlı gelişen acil bir tablodur; glukoz> 600 mg/dl, arteriyel ph> 7.5, HCO 3 - >15 meq/lt, ketonemi ve ketonüri bulunmaması kriterleri ile tanınır. Tablo 1 : Hiperglisemi komasına yaklaşım: Hızlı anamnez ve fizik muayene(hastaların 1/3ü diyabetinin farkında olmayabilir) Yatak başında glukoz oksidaz yöntemine dayalı test çubukları ile hiperglisemi hızla tanınır. İdrarda glukoz ve daha önemlisi keton cisimleri test çubukları(ketostix) ile aranmalıdır. Semikantitatif olarak nitroprussid orijinli bu test çubukları asetoasetata spesifiktir; keton cisimlerinden 3-hidroksibutirat ile reaksiyon vermez; aseton ile zayıf reaksiyona girer. Bu nedenle izlemde yanıltıcı olabilir, tedavi ile iyileşme sürecinde; 3-hidroksibutirat asetoasetata dönüşmektedir; ketostix ölçümünde pozitifliğin devam edişi (hatta artışı) ketoz tablosunun düzelmediğini düşündürebilir. Glukoz, üre, sodyum, potasyum, HCO 3 ve tam kan sayımı için venöz kan örneği; ciddi şokta olan hastalarda hipoksi açısından, po 2 ölçümü için arter kan örneği alınmalıdır. - DKA, Anyon açığı artmış bir asidozdur. Anyon açığı=sodyum(na+ )- [Klorür(Cl-)+ Bikarbonat(HCO - 3 )] formülüyle hesaplanır. - Osmolarite, dehidratasyonun derecesini ve tablonun prognozunu yansıtır Efektif osmolarite=2na(meq/l)+glukoz(mg/dl)/18 formülü ile hesaplanır - Asidozun ciddiliği ph, pco 2 ve HCO 3 düzeyleri ile belirlenir. Başlangıçta dikkate alınması gereken hususlar unutulmamalıdır: -Sıklıkla yalancı hiponatremi bulunabilir. Gerçek Na düzeyi için düzeltme yapılmalıdır. Bunun için 100 mg/dl nin üzerindeki her 100 mg /dl lik glukoz ölçümü için başlangıç Na değerine 1.6mEq eklenir. -Asidoz, dehidratasyona bağlı prerenal faktörler ve insülin eksikliğinin K u hücre dışına çıkarması nedeniyle yalancı hiperpotasemi bulunabilir. -Plazma kreatinin düzeyi, dehidratasyona bağlı olarak ve ölçümde asetoasetatın interferans yaratması nedeniyle yalancı yükseklik gösterebilir. -Serum transaminaz ve kreatinin kinaz artışı akut miyokarda infarktüsü belirtisi olarak algılanabilir. CK-MB ya da troponin ölçümü ayırıcı tanıda yardımcıdır. Her hastada mutlaka EKG çekilmelidir - ~ /mm 3 düzeyindeki lökositoz varlığı infeksiyon delili değildir. Altta yatan sebep mutlaka araştırılmalıdır..

2 Tablo 2 : Hiperglisemi komasında tedavi İlk hedef dehidratasyonun düzeltilmesidir. Hastadaki sıvı açığı ortalama vücut ağırlığının % 10 u kadardır. İhtiyacı kapatmak için %0.9 NaCl ilk 2 saatte 2 lt olacak şekilde hızlıca verilir. Geri kalan toplam miktar 24 saate yayılarak günlük ihtiyaç tamamlanır. Glukoz düzeyleri DKA da 200, NKHH de 300 mg/dl düzeylerine indiğinde verilmekte olan izotonik sıvıya ml/st % 5 Dextroz eklenir. Hidratasyon sağlanana dek, oral beslenmeye geçene dek sıvı tedavisi sürdürülür. Tedavide sıvı replasmanı ile birlikte hayat kurtarıcı olan insülin tedavisidir. Seçilecek insülin kısa etkili=regüler=kristalize (HumulinR ya da Actrapid HM 100 U/ml şişe ya da kartuş formlarında) ya da hızlı-kısa etkili (Humalog, Apidra ya da Novorapid 100 U/ml kartuş formunda) human insülinler olmalı, etkisi daha çabuk başladığı, hipoglisemi geliştiğinde plazma düzeyleri daha kolay ayarlanabildiği için intravenöz infüzyon uygulaması tercih edilmelidir. İnsülin infüzyonu 150 cc Mediflex %0.9 luk NaCl içine 30 U kısa ya da hızlı-kısa etkili insülin konarak hazırlanır. Saatte 0.1U/kg/st dozunda; pratik bir yaklaşımla saatte hastanın vücut ağırlığının yarısı dozundaki damla sayısı ile infüzyona başlanır; 2 saatte bir ölçülen glukoz düzeyine göre hızı ayarlanır. Başlangıçta ve insülin tedavisi süresince K + düzeyi takibi önemlidir ve başlangıçtaki rakam esas alınarak önerilen K + tedavisi dozu, değişen serum düzeyine göre düzenlenir. Potasyum ampulleri % 7.5 luk KCl ampulleri 10 ml.olup, 10 meq potasyum içerir.; Bir günde ortalama 1-3 meq/kg K replasmanı yapılabilir, bolüs verilmez; 1 lt sıvıya en fazla 40 meq KCl konabilir; 1 saatte en fazla 40 meq KCl uygulanabilir; Anürik hastaya K + verilmemelidir; 2 saatte bir K + düzeyleri takibedilmelidir Asidoz ağır değilse rutinde HCO 3 - tedavisinin yeri yoktur Tablo 3: Hiperglisemi tedavisi süresince dikkat ediniz! İdrar miktarı takibi yapılmalı, Sıvı yüklenmesi takibi, yaşlı ve kardiyak hastalarda santral venöz kateter uygulanmalı, Bilinç kayıp ise havayolu ve nazogastrik tüp, idrar sondası takılmalı, etyoloji araştırılmalı, İnfeksiyon düşünülüyor ise kan-idrar, boğaz kültürleri alınmalı, geniş spektrumlu antibiyotik tedavisi başlanmalı ; infeksiyon yoksa antibiyoterapiye yer yok, Hiperkoagülasyonu artıran durum olması nedeniyle tromboemboli riski olanlarda(yaşlı,ağır dehidratasyon) heparin verilebilir,(rutin tedavide yeri yok) Nörolojik bulgular sıvı tedavisine rağmen gerilemiyor ise etyoloji araştırılmalı, Serebral ödem, akut respiratuvar distres sendromu, nonkardiyojenik pulmoner ödem, hipoglisemi tedavinin önemli komplikasyonlarıdır. Tablonun düzeltilmesi aciliyet gerektirir, ancak sıvı-elektrolit düzeni hızla ve kısa sürede yapılmamalıdır.

3 Hipoglisemi koması Hipoglisemi, glukoz düzeyinin<50 mg/dl olarak saptanması ve klinik belirtilerin oral ya da IV glukoz uygulanması ile kaybolması durumudur. Belirtiler glukoz düzeyindeki düşüş hızına bağlıdır. Glukoz düzeyindeki düşüş kısa sürede, hızla olmuşsa otonom sinir sistemi aktivitesi artışına bağlı adrenerjik belirtiler (halsizlik, terleme, titreme, çarpıntı, sinirlilik huzursuzluk, açlık hissi, ağız çevresi ve parmaklarda uyuşukluk) görülürken; glisemide düşüş yavaş ve uzun sürede gerçekleşmiş ise santral sinir sistemi aktivitesinin azalmasıyla gelişen nöroglikopenik belirtiler (Başağrısı, hipotermi, görme bozukluğu, konfüzyon, amnezi, istemdışı hareketler, konvulsiyon ve koma) ortaya çıkar. Bazan glukozun çok yüksek bir değerden normale inmesi de aynı belirtilere yol açabilir. Hipoglisemi koması her türlü nörolojik belirti ve bulgu gösteren tabloyu taklid edebilir. Tablo 4: Hipoglisemi tedavisi Şuurun açık olduğu hafif- orta hipoglisemi tablosunda oral yolla gram glukoz, sukroz (3-4 adet kesme şekeri) ya da karbonhidrat (meyva suyu, meyva, ekmek) verilir, 15 dakika sonra glisemi düzelmemişse kompleks karbonhidrat miktarı artırılır. Ciddi hipoglisemilerde şuuru kapalı olan hastaya oral yolla gıda verilmemeli, ev şartlarında ise öncesinde diyabet eğitimi verilmiş yakınları tarafından glukagon (Glukagen flakon 1mg) subkütan ya da intramuskuler uygulanmalıdır; ya da acilen götürüldüğü hastanede parenteral glukoz (% Dekstroz) verilmelidir. Unutmayınız Akarboza bağlı hipoglisemilerde oral sukrozun etkisi yoktur; tablo süt ya da saf glukoz tablet ile düzeltilebilir. Glukagon etkisini hepatik glukojenoliz ile sağladığından hepatik bozukluğu olanda ve sulfonilürelere bağlı hipoglisemide etkili değildir. Tekrarlayan dozlarda etkinliğini yitireceğinden 2 kezden fazla uygulanması fayda sağlamaz. Sulfonilüre hipoglisemisi ile başvuran yaşlı tablo düzeldikten sonra evine gönderilmemeli, saat süreyle klinikte izlenmelidir Kaynaklar 1. Dinççağ N. Diyabette acil sorunlar. İntörn eğitimi notları. N. Dinççağ(editör) kitabında. EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd Şti, İstanbul, 2014; s Diabetes Mellitus Çalışma ve Eğitim Grubu. TEMD Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın yayın ve Tanıtım Ltd. Şt. Ankara, 2013

4 İNSÜLİN TEDAVİSİ İLKELERİ Prof.Dr. Nevin Dinççağ İnsülin, anabolizan bir hormondur. Metabolik etkileri yanı sıra damar yapısı, trombosit, otonom sinir sitemi ve su- elektrolit dengesi üzerine olumlu etkileri vardır. İnsülinin etki mekanizması Glukozun hücre içine girişini sağlar. Glikojen depolanmasını artırır. Hepatik glukoz çıkışını baskılar. Yağ ve proteinlerin yıkımını inhibe eder. İnsülin endikasyonları Klasik tip 1 diabetes mellitus ve yavaş seyirli tip 1( LADA) olguları Hiperglisemik aciller (DKA, HHD) Diyet ile kontrol altına alınamayan gestasyonel diabetes mellitus(gdm) Bazı durumlarda tip 2 diabetes mellitus OAD ile iyi metabolik kontrol sağlanamaması Aşırı kilo kaybı Ağır hiperglisemik semptomlar Akut miyokard infarktüsü Akut ateşli, sistemik hastalıklar Hiperozmolar hiperglisemik durum (HHD) veya ketotik koma (DKA) Major cerrahi operasyon Gebelik ve laktasyon Böbrek veya karaciğer yetersizliği OAD lere alerji veya ağır yan etkiler Ağır insülin rezistansı (akantozis nigrikans) İnsülin kullanım yolları Genel kullanımda insülinler cilt altına injekte edilir. Hızlı/kısa etkili insülinler, acil durumlarda intramüsküler ve intravenöz infüzyon şeklinde de verilebilir. İnsülinin absorbsiyonu Aşağıda sıralanan nedenlerle insülin absorbsiyonu hastadan hastaya değişebilir: İnsülin kaynağı: İnsan insülini hayvansal kaynaklı insülinlere göre daha kısa etkilidir. Üreticiden kaynaklanan farklılıklar (NovoNordisk, Eli Lilly ve Sanofi-Aventis) İnjeksiyon yeri: En hızlı etkiliden yavaş etkiliye doğru: abdomen, kol, uyluk ve kalçaya s.c. injeksiyon yapılabilir. Ortam ısısı: Sıcakta insülin absorbsiyonu daha çabuk, soğukta daha yavaştır.

5 Egzersiz, sistemik ateş veya injeksiyon bölgesine masaj uygulanması insülinin emilim hızını artırır. İnsülin kaynakları Recombinant DNA tekniği (insan insülini, insülin analogları) Sığır ve domuz insülini ile domuzdan elde edilen semisentetik insülin (Ülkemizde kullanılmamaktadır) İnsülin preparatları - İnsülinin etki gücü Dünyada global olarak U-100 (1 ml de 100 IU bulunan) insülinler kullanılmaktadır (Ayrıca bazı Avrupa ülkeleri ve Amerika Birleşik Devletleri nde insülin gereksinimi çok yüksek olan insülin dirençli hastalar için U-500 insülinler bulunmaktadır, U300 insülin faz3 çalışmaları sürdürülmektedir). - İnsülinin tipi ve etki profili Halen kullanılmakta olan insülin preparatları ve etki profilleri aşağıdaki tabloda görülmektedir (Tablo 1 ). İnsülinler plasentadan geçmemekle beraber, uzun etkili analog insülinlerin gebelikte kullanımlarına dair yeterli veri mevcut değildir. TABLO 1: İnsülin tipleri ve etki profilleri

6 İnsülin tedavi protokolleri a) BAZAL-BOLUS İNSÜLİN REPLASMANI =İntensif = Yoğun insülin tedavisi Tip 1 diyabetlilerde, diyet ile kontrol altına alınamayan gebelik diyabetinde ve endojen insülin rezervi azalmış tip 2 diyabetlilerde uygulanmalıdır. Aşağıdaki şekillerde uygulanabilir: - Multipl (çoklu) doz insülin injeksiyonları (sık aralıklı insülin tedavisi) Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 1 kez (tercihen gece) orta/uzun etkili (bazal) insülin Günde 3 kez öğün öncesi hızlı/kısa etkili (bolus) insülin + günde 2 kez orta/uzun etkili (bazal) insülin Bazal-bolus insülin tedavisini 2 farklı insülin preparatı ile uygulamakta zorluk çeken bazı tip 2 diyabetli kişilerde günde 3 doz analog karışım insülin seçeneği düşünülebilir. - Sürekli cilt altı insülin infüzyonu (SCİİ) İnsülin pompası ile bazal, bolus ve düzeltme dozlarının yapılmasıdır. b) İNSÜLİN DESTEK TEDAVİSİ Komplikasyonlu veya hipoglisemi riski yüksek yaşlı tip 1 diyabetlilerde, diyetle kontrol altına alınamayan hafif GDM de ve tip 2 diyabette önerilmektedir. - Bifazik karışım insülin tedavisi Günde 2 doz orta/uzun etkili + hızlı/kısa etkili karışım insülin: Hazır karışım insülin preparatları kullanılabilir. Alternatif olarak hasta iki ayrı insülini injekte edebilir. - Bazal insülin desteği Günde 1 veya 2 doz orta/uzun etkili (bazal) insülin desteği (tip 2 diyabetlilerde ve bazı GDM olgularında). Uzun etkili insülin analoglarının gebelikte güvenli kullanımına ilişkin yeterli kanıt yoktur, bu nedenle glargin ve detemir insülinler pregestasyonel diyabet ve GDM olgularında kullanılmamalıdır. İnsülin dozunun hesaplanması ve ayarlanması Başlangıçta vücut ağırlığına göre, kg başına ayarlanır. Ayrıca tip 2 diyabetli bireyin fenotipi ve fiziksel aktivite durumu ile diyabet komplikasyonları da göz önüne alınmalıdır. İnsülin dozunun hesaplanması için örnekler Tablo-2 de verilmiştir. Genel olarak tip 1 ve tip 2 diyabetli bireyler için idame insülin dozları aşağıdaki gibidir: Tip 1 diyabette IU/kg/gün Tip 2 diyabette IU/kg/gün Bazal-bolus insülin rejimlerinde günlük gereksinimin yaklaşık yarısı (%40-60) bazal, geri kalan yarısı (%40-60) ise bolus olarak hesaplanır. Bazal insülin desteği için IU/kg/gün insülin başlanabilir.

7 TABLO 2: İnsülin dozunun hesaplanması İnsülin injeksiyon zamanı İnsülin tipine göre değişir. Hızlı etkili insülinler yemekten 5-15 dakika önce, kısa etkililer ise yemekten 30 dakika önce uygulanmalıdır. Kan glukoz düzeylerine göre de insülin injeksiyon zamanı değiştirilebilir. Örneğin öğün öncesi PG hedeflenen değerden yüksek ise yemek zamanı biraz geciktirilebilir. Mide boşalma zamanı aşırı uzamış diyabetli bireylerde, hipoglisemilerden korunmak için insülin injeksiyonu yemekten sonraya geciktirilebilir. İnjeksiyon yöntemleri Kalem Pratik, güvenli ve doğru insülin uygulama olanağı sağlar, bu nedenlerle daha çok tercih edilmektedir. 300 IU lik (3 ml hacimli) insülin içeren, kartuşu değişebilen veya disposible olarak kullanılabilen insülin kalemleri kullanılmaktadır. Kalemler 1 IU lik aralıklara göre ayarlanmıştır, çocuklar için 0.5 IU lik kalemler mevcuttur. İnsülin kalem iğneleri 4 mm, 6 mm, 8 mm veya 12 mm liktir. Genel kullanımda 8 mm lik iğneler tercih edilirse de hastaya özel uygulama gereklidir. 4 mmlik iğne cilde herhangi bir açı olmaksızın dik uygulanır. Obez hastalarda 12 mm lik iğnelerin kullanılması gerekebilir. İnjektör Bu yöntem gelişmiş ülkelerde ve ülkemizde giderek daha az kullanılmaktadır. 0.3, 0.5 ve 1 ml lik injektörler mevcuttur. İnjektörler 1 IU taksimatlıdır. Çocuklar ve insüline duyarlı bireyler için 0.5 IU ye ayarlanmış injektörler de mevcuttur. Genel olarak 8 mm lik. iğneli injektörler kullanılmaktadır, ayrıca 6 ve 12 mm lik iğneli injektörler de bulunmaktadır. İnjektörler, 10 ml lik (1000 IU insülin içeren) flakonlar için gereklidir. Pompa Sürekli cilt altı insülin infüzyon pompaları kullanılmaktadır. İnsülinin saklanma koşulları Açılmamış insülin flakon ve kartuşları son kullanım tarihine kadar buzdolabında 2-8C de saklanabilir. Açılmış kartuş ve flakonlar, aşırı sıcak olmamak koşulu ile oda ısısında 30 güne kadar kullanılabilir.

8 Orta/uzun etkili veya karışım insülin preparatları açıldıktan 15 gün sonra biyolojik aktivitelerini hafifçe yitirmeye başlar. Hasta ve hastalıktan kaynaklanan şartlar değişmediği halde glisemik kontrol bozulmaya başlarsa bu faktör göz önünde bulundurulmalıdır. İnsülin preparatlarının karıştırılarak kullanılabilir mi? Kısa etkili ve NPH insülinler aynı enjektöre çekilerek uygulanabilir; insülinler karıştırıldıktan bekletilmeden, hemen sonra kullanılmalıdır (bazı kaynaklar ise bu karışımların buzdolabında 2 haftaya kadar muhafaza edilebileceklerini bildirmektedir). Glargin ve detemir insülinler diğer insülinler ile karıştırılmamalıdır. İnsülin etkisini değiştirebilen ilaçlar Tablo- 3 de görülen bazı ilaçlar insülin etkisini artırarak hipoglisemiye, diğer bazı ilaçlar ise insülin etkisini azaltarak (bazıları insülin direnci yaratarak) hiperglisemiye yol açabileceğinden insülin dozlarının ayarlanmasını gerektirirler. TABLO 3: İnsülin ile etkileşime giren ilaçlar A. Hipoglisemik etkiyi artıran ve glisemiyi düşüren ilaçlar ACE-İ Alkol Anabolik steroidler -blokerler (*) Disopramid Fenil butazon Floksetin Guanitidin Kalsiyum Klofibrat Klonidin Klorokin Lityum karbonat Monoamin oksidaz inhibitörleri Mebendezol OAD Pentamidin (**) Piridoksin Propoksifen Salisilat Somatostatin analogları (Octreotide) Sulfinpirazon Sulfonamidler Tetrasiklin (*) Hipogliseminin düzelmesini geciktirebilir. (**) Bazen hipoglisemiyi takiben hiperglisemi olur. B. Hipoglisemik etkiyi azaltan ve glisemiyi yükselten ilaçlar Asetazolamid AIDS vb. kullanılan antiviraller Albuterol Asparaginaz Danazol Dekstrotiroksin Diazoksit Diltiazem Diüretikler Dobutamin Epinefrin Etakrinik asit Fenitoin İzoniazid Kalsitonin Kortikosteroidler Lityum karbonat Morfin sülfat Niasin Nikotin Oral kontraseptifler Östrojenler Siklofosfamid Somatropin Terbutalin Tiyazid grubu diüretikler Tiroid hormonları

9 İnsülin dozunun ayarlanması Amaç Tip 1 diyabette vücudun normal bazal-bolus insülin sekresyonunu taklit etmek (insülin replasmanı) Tip 2 diyabette ise bazı durumlarda (bazal) insülin desteği gerekebilir, zamanla insülin replasmanına ihtiyaç ortaya çıkar. İnsülin tedavisinin komplikasyonları Hipoglisemi: İnsülin tedavisinin en önemli ve en sık görülen komplikasyonudur. Sıkı glisemik kontrol ve uzun diyabet süresi ile ilişkilidir. Bazal-bolus insulin tedavisi uygulanan tip 1 diyabetlilerde daha sık görülür. DCCT çalışmasında yoğun insülin tedavisi grubunda hipoglisemi sıklığı konvansiyonel tedavi grubuna gore 3 kat daha fazla görülmüştür. İnsülin analogları ile hipoglisemi riski, insan insülinlerine göre biraz daha düşüktür. Kilo artışı: İnsülin tedavisinin başlangıcında kaybedilmiş yağ ve kas dokusunun yeniden kazanılması, su ve tuz tutulumu olması ve glukozürinin azalmasına bağlı olarak birkaç kg kadar artış beklenir. Daha sonra hipoglisemi korkusu ve dengesiz beslenme kilo artışının sürmesine neden olabilir. Masif hepatomegali: Glikojen depolarının dolmasına bağlıdır, günümüzde nadir görülmektedir. Ödem: Ozmotik diürezin azalması ve Na + tutulumuna bağlı başlangıçta ödem görülebilir. Anti-insülin antikorları ve alerji: Günümüzde insan insülinleri ve analog insülin kullanımı ile artık nadir görülen bir komplikasyondur. Lipoatrofi: Nadir görülen immünolojik bir olaydır. Lipohipertrofi: Sürekli aynı bölgeye injeksiyon yapılması sonucu görülebilir, injeksiyon bölgesini değiştirmekle tedavi edilir. Kanama, sızma ve ağrı: İnjeksiyonun kapiller damarlanmanın görünmediği bir bölgeye yapılması ile kanama önlenir. İnjeksiyon bittikten sonra iğnenin 5-10 saniye kadar cilt altında bekletilmesi veya uzun iğne kullanılması ile insülinin sızması azaltılabilir. Özellikle asit insülinler (örneğin glargin) ile injeksiyon sırasında hafif ağrı hissedilebilir, önemsizdir. Hiperinsülinemi ile ateroskleroz ve kanser riski: Deneysel çalışmalar hiperinsülinemi ateroskleroz ilişkisine işaret etse de bu konudaki klinik kanıtlar yeterli değildir. İnsülin anabolizan bir hormondur. İnsülin reseptörleri yapısal olarak insülin benzeri büyüme hormonlarına (örneğin IGF-1) benzer. İnsülinin etki gücü reseptöre afinitesi ile paraleldir. Güçlü insülinlerin insülin ve IGF-1 reseptörlerine afinitesi yüksektir. Bu nedenle uzun yıllar insülin kullanımı ile kanser riski arasında ilişki olabileceği ileri sürülmektedir. Kesitsel çalışmalara dayalı çelişen veriler nedeniyle konu hakkında tartışmalar sürmektedir. Bununla beraber bu konuda yapılmış klinik randomize çalışmalar yoktur. Kaynaklar 1. Dinççağ N. Diyabette acil sorunlar. İntörn eğitimi notları. N. Dinççağ(editör) kitabında. EMA Tıp Kitabevi Yayıncılık Tic. Ltd Şti, İstanbul, 2014; s Diabetes Mellitus Çalışma ve Eğitim Grubu. TEMD Diabetes mellitus ve komplikasyonlarının tanı, tedavi ve izlem kılavuzu. Bayt Bilimsel Araştırmalar Basın yayın ve Tanıtım Ltd. Şt. Ankara, 2013