D-Bifonksiyonel Protein Eksikliði: Olgu Sunumu

Transkript

1 ARAÞTIRMALAR OLGU SUNUMU(Case (Research Reports) Reports) D-Bifonksiyonel Protein Eksikliði: Olgu Sunumu D-Bifunctional Protein Deficiency: Case Report Sebahattin Vurucu Assist. Prof., M.D. tr Mustafa Gülgün M.D., Military Hospital of Kayseri Bülent Ünay Assoc. Prof., M.D., Özet D-bifonksiyonel protein (DBP) eksikliði, peroksizomal yað asit oksidasyonunda bozukluða neden olan otozomal resesif geçiþli bir hastalýktýr. Klinik olarak neonatal nobetler ve hipotoni, fasiyal dismorfizm ve aðýr psikomotor gerilik görülebilmektedir. Biyokimyasal olarak olgularýn çoðunda plazmada ve fibroblast kültürlerinde çok uzun zincirli yað asidi (VLCFA) düzeyleri artmýþtýr. Kesin taný fibroblastlarda DBP enzim aktivitesinin ölçümü ile konur. Burada, serebral palsi nedeniyle izlemde iken, DBP eksikliði tanýsý konan üç yaþýnda erkek olgu sunulmuþtur. Nedeni açýklanamayan psikomotor gerilik, dirençli nöbetler, motor nöropati, görme bozukluðu ve iþitme kaybý olan olgularda, DBP eksikliði düþünülmelidir. Anahtar kelimeler: Çocuk; Peroksizomal bozukluklar. Rýdvan Akýn Prof., M.D., Ronald Wanders Ph.D. Department of Histology University of Amsterdam Meral Topçu Prof., M.D., Hacettepe University Medical Faculty Submitted : October 25, 2007 Revised : March 28, 2008 Accepted : February 26, 2009 Abstract D-bifunctional protein (DBP) deficiency is a disease with autosomal recessive inherent and disrupting of peroxisomal fatty acid oxidation. Clinical observations are neonatal hypotonia and seizures, facial dysmorphism and severe psychomotor delay. Biochemical findings are commonly highly elevated levels of very long change fatty acids in plasma and cultured fibroblasts. DBP deficiency is diagnosed by measuring the DBP enzyme activity in fibroblasts. Herein, we present a three-year old boy who had been diagnosed as cerebral palsy and then he was diagnosed as DBP deficiency. In patients with physicomotor retardation, seizure, motor neuropaty, visual system failure and loss of hearing with unknown origin, DBP deficiency should be considered. Key words: Child; Peroxisomal Disorders. Corresponding Author: Dr. Mustafa Gülgün Military Hospital of Kayseri Kayseri, Turkey Telephone : mustafagulgun@yahoo.com S14

2 D-Bifonksiyonel Protein Eksikliði: Olgu Sunumu Giriþ D-bifonksiyonel protein (DBP) eksikliði, C26:0 gibi çok uzun zincirli yað asitlerinin (VLCFA), dihidroksikolestanoik asit (DHCA) ve trihidroksikolestanoik asit (THCA) gibi safra asidi ara ürünlerinin ve pristanik asit gibi alfa-metil dallý zincirli yað asitlerinin yýkýmýnda bozukluða yol açarak, Zellweger sendromu benzeri fenotipe neden olan otozomal resesif geçiþli aðýr bir hastalýktýr. DBP 5q23,1 numaralý kromozom ile kodlanmaktadýr ve birçok mutasyon bildirilmiþtir (1). Üç alt tipi vardýr: Tip 1 de DBP in hidroksiaçil-koa dehidrojenaz ve hidrataz aktivitesi, tip 2 de sadece hidrataz aktivitesi, tip 3 de ise sadece hidroksiaçil-koa dehidrojenaz aktivitesi yoktur. Hastalýðýn subtipleri arasýnda klinik bulgu ve semptom açýsýndan fark yoktur. Hastalýk fasial dismorfizm, ciddi hipotoni, psikomotor gerilik, nöbet ve karaciðer fonksiyon bozukluðu ile ortaya çýkabilmektedir. Olgularýn çoðunda plazmada VLCFA, DHCA, THCA ve pristanik asit düzeyleri artmaktadýr. Taný fibroblastlarda DBP in enzim aktivitesinin ölçümü veya gen mutasyonlarýnýn gösterilmesiyle konulabilmektedir (1, 2, 3). Burada serebral palsi tanýsýyla takip edilmekte iken DBP eksikliði saptanan bir olgu sunulmuþtur. Olgu Sunumu Üç yaþýnda erkek olgu konuþmama, zeka geriliði, baþýný dik tutamama, desteksiz oturamama, yürüyememe ve nöbet geçirme yakýnmalarý ile kliniðimize baþvurdu. 26 yaþýnda annenin 1. çocuðu olarak 38 haftalýk 3000 g doðan olgu, doðumdan itibaren fark edilen hipotoni ve nöbetler nedeniyle serebral palsi tanýsýyla takip edilmekteydi. Akraba evliliði öyküsü yoktu. Fizik muayenede boy 92 cm (10-25p), vücut aðýrlýðý 11,4 kg (3-10p), baþ çevresi 53,5 cm (>97p) idi, kooperasyon ve konuþma yoktu. Yüksek alýn, yukarý eðimli palpebral fissür, burun kökü basýklýðý, mikrognati, düþük kulak, yüksek damak, makrosefali, uzun ince göðüs kafesi, pes ekinovarus ve çekiç parmak mevcuttu. Beslenme bozukluðu olan olguda yaygýn kas atrofisi mevcuttu. Derin tendon refleksleri hipoaktifti. Iþýk refleksi normal olup patolojik refleks saptanmadý, görme bozukluðu yoktu. Bilateral iþitme kusuru saptandý. Laboratuvar incelemelerde tam kan, glukoz, üre, kreatin, sodyum, potasyum, aspartat aminotransferaz, alanin aminotransferaz, bilirubinler, kan gazlarý, laktat, pirüvat, kan ve idrar aminoasitleri, tandemmass ve idrarda organik asit taramasý normaldi. Alt ekstremitelerin elektromiyografik incelemesinde nörojenik tutulum saptandý. Beyin manyetik rezonans görüntülemede serebral ve serebellar atrofi mevcuttu. Plazma THCA 0,1 µmol/l (normal deðerler: 0-0,09), DHCA 0,16 µmol/l (normal deðerler: 0-0,13) olarak ölçüldü. Serum plazmalojen (eterfosfolipit) düzeyi ve fitanik asit alfa oksidasyonu normaldi. Plazma VLCFA ölçümlerinde C26:0 0,35 µmol/g (normal deðerler: 0,18-0,38), C24:0 8,48 µmol/g (normal deðerler:7,76-17,76), C22:0 4,03 µmol/g (normal deðerler:3,84-10,20) µmol/g, C26/C22 0,09 (normal deðerler:0,03-0,07) ve C24/C22 2,10 (normal deðerler:1,55-2,30) olarak saptandý. Fibroblastlarýn immünflorasan incelemesinde, peroksizomlar mevcuttu, ancak sayýlarý azalmýþtý ve boyutlarý artmýþtý. D-bifonksiyonel proteinin enoil-koa hidrataz komponenti normal olmasýna raðmen, 3-hidroksiaçil-KoA dehidrojenaz birimi yoktu. Olguya klinik, laboratuvar incelemeler ve enzim aktivitesi ölçümü ile tip 3 D-bifonksiyonel protein eksikliði tanýsý kondu. Olgunun genel görünümü Resim 1 de verilmiþtir. Resim 1. Tip 3 D-bifonksiyonel protein eksikliði tanýsý alan olgunun genel görünüþü. S15

3 Sebahattin Vurucu, Mustafa Gülgün, Bülent Ünay, Rýdvan Akýn, Ronald Wanders, Meral Topçu Tartýþma D-bifonksiyonel protein, karaciðerde sentezlenen ve peroksizomlarda VLCFA, safra asidi ara ürünleri ve pristanik asitin yýkýmýnda rol oynayan bir enzimdir. D- bifonksiyonel protein için bifonksiyonel protein, multifonksiyonel protein 2, multifonksiyonel enzim 2, 17â-hidroksisteroid dehidrojenaz tip 4, D-3-hidroksi açil- KoA dehidrataz, D-3 hidroksi açil-koa dehidrojenaz, 2- enoil-koa hidrataz-2, (R)-3-hidroksi açil-koa dehidrojenaz gibi isimler de kullanýlmaktadýr. Gestasyonel dönemde beyin dokusundan üretildiði, uzun zincirli dikarboksilik asit ve lökotrienlerin degradasyonu için gerekli olduðu saptanmýþtýr. D-bifonksiyonel protein eksikliðinin 3 tipi tanýmlanmýþtýr; tip 1 de hidrataz ve hidroksi açil-koa dehidrojenaz aktivitesi tamamen yoktur, tip 2 de sadece hidrataz ve tip 3 de ise sadece hidroksi açil-koa dehidrojenaz aktivitesinde eksiklik vardýr (3,4). Sunulan olguda sadece hidroksi açil-koa dehidrojenaz aktivitesinde eksiklik olduðundan tip 3 DBP eksikliði tanýsý kondu. D-bifonksiyonel protein eksikliði ilk aylardan itibaren bulgu vermektedir. Patofizyoloji tam anlaþýlamamýþ olup oksidatif stres ve sayýca azalmýþ geniþ peroksizomlar suçlanmaktadýr. Peroksizomal enzimler miyelinizasyonda, gliogenezisde ve sinir sistemi maturasyonunda rol almasý, hastalýðýn erken geliþimsel dönemde ortaya çýkmasýný açýklamaktadýr. Ancak DBP eksikliði olan olgularýn bazýlarýnda peroksizomlarýn sayý ve boyutlarý tamamen normal olabilmektedir (1,3,5). D-bifonksiyonel protein eksikliði klinik olarak, ciddi peroksizom biyogenez bozukluðuna benzemektedir. DBP eksikliði olanlarýn %68 inde eksternal dismorfizm görülmüþtür. Yüksek alýn, yüksek damak, geniþ fontanel, uzun filtrum, epikantal katlantý, hipertelorizm, makrosefali, retrognati ve düþük kulak olabilmektedir. Bizim olgumuzda da DBP eksikliði ile uyumlu olarak fasial dismorfizm vardý. Ayrýca peroksizom biyogenez bozukluðuna benzer olarak, fibroblastlarýn immünflorasan incelemesinde peroksizom sayýlarý azalmýþtý ve boyutlarý artmýþtý. DBP eksikliði olan olgularda klinik bulgular ve semptomlar ile hastalýðýn tipi arasýnda anlamlý bir farklýlýk yoktur. Olgularýn çoðunda neonatal hipotoni (%98) ve nöbetler (%93) görülmektedir. Olgularýn % 43 ünde geliþme geriliði, % 54 ünde yaþamýn erken döneminde görme ile ilgili bozukluk (nistagmus, þaþýlýk, iki aylýkken gözlerin objeye fikse olamamasý gibi) mevcuttur. Çoðu olguda psikomotor geliþim olmamaktadýr. Sýnýrlý psikomotor geliþim olan olgularda da progresif motor fonksiyon kayýp görülmüþtür. En iyi geliþim skoru olgularýn %15 inde görülen omuzlardan tutulduðunda baþ kontrolünün olmasýdýr. Olgularda aðýr iþitme bozukluðu olabilmektedir (1,3). Sunulan olguda dirençli nöbetler, geliþim geriliði, psikomotor gerilik, periferik motor nöropati ve iþitme bozukluðu mevcuttu. Ferdinandusse ve arkadaþlarý DBP eksikliði olan 126 olguda beyin manyetik rezonans görüntülemeyle ventriküler sistem dilatasyonu (%29), neokortikal displazi (%27), serebellar atrofi (%17) ve germinolitik kist (%20) olduðunu göstermiþlerdir. Ayný çalýþmada otopsi yapýlabilen 11 olguda, polimikrogri (%64), atrofik/hipoolastik korpus kallozum (%55), serebellar hipoplazi (%27), yaygýn hipoplazi/atrofi (%45), serebral demyelinizasyon (%17) ve serebellar demyelinizasyon (%7) saptanmýþtýr (1). DBP eksikliðinde nadir olarak, peroksizomal hastalýklarda görülmeyen talamus ve globus pallidus tutulumu da bildirilmiþtir (3). Ayrýca olgularýn %26 sýnda karaciðer hastalýðý, %43 olguda hepatomegali ve %6 olguda splenomegali saptanmýþtýr. Daha az sýklýkla renal kist, adrenal korteks atrofisi, iskelet malformasyonlarý, kemik geliþim geriliði görülebilmektedir (1,3,6) Bizim olgumuzda serebral ve serebellar atrofi mevcuttu. Karaciðer hastalýðý veya organomegali saptanmadý. DBP eksikliðinde ortalama yaþam süresi tip 1 de 6,9 ay; tip 2 de 10,7 ay ve tip 3 de 17,6 ay olarak bildirilmiþtir. Ferdinandusse ve arkadaþlarý 126 olguluk serilerinde tip 1 olan olgularýn en fazla 14 ay yaþadýðýný ve uzun süre (>7,5 yýl) yaþayan sadece 5 olgu olduðunu (4 olgu tip 3 ve 1 olgu tip2) bildirmiþlerdir. Ayný çalýþmada VLCFA düzeylerinden C26:0 düzeyi ve safra asidi ara ürün düzeyleri (THCA ve DHCA) düþük olan olgularda yaþam süresinin daha uzun olduðu bildirilmiþtir. Olgularýn çoðunda C26:0, C26/C22, pristanik asit, DHCA ve THCA artmýþtýr. Bunun yanýnda özellikle parsiyel enzim eksikliklerinde safra asidi ara ürünleri veya VLCFA düzeyleri normal olabilmektedir. Ayrýca pristanik asit ve öncül maddesi olan fitanik asit düzeyi yaþ ve beslenmeye baðlý olarak deðiþebilmektedir (3,6). C26:0, THCA ve DHCA düzeyleri parsiyel enzim eksikliði olan tip 2 ve tip 3 olgularýnda, tip 1 olgularýndakine göre daha düþük olduðundan yaþam süresi daha uzun olmaktadýr (1). Sunulan olgu taný anýnda 3 yaþýndaydý ve halen yaþamýný sürdürmektedir. Olguda C26:0 düzeyinin normal, THCA S16

4 D-Bifonksiyonel Protein Eksikliði: Olgu Sunumu ve DHCA düzeylerinin ise hafif yüksek olmasý hastalýðýn tip 3 DBP eksikliði olmasý ve yaþam süresinin uzun olmasý ile uyumluydu. Prenatal taný amniyotik sývýdan VLCFA düzeyi, pristanik asit veya lignoserik asit oksidasyon hýzý ölçülerek yapýlabilmektedir. Ayrýca, DBP eksikliðinden sorumlu genin bulunmasý prenatal tanýda biyokimyasal testler yerine moleküler testleri önemli hale getirmiþtir. Moleküler genomik DNA analizinde fibroblast kültürü gerekli olmadýðýndan zaman kaybý olmamakta ve anne hücre kontaminasyonu olmazsa güvenilir sonuçlar elde edilmektedir (7). D-bifonksiyonel protein eksikliði nadir görülen bir enzim eksikliðidir. Çok deðiþik klinik semptom ve bulgularla ortaya çýkabilmektedir. Nedeni açýklanamayan psikomotor gerilik, dirençli nöbetler, motor nöropati, görme ve iþitme bozukluðu gibi peroksizom biyogenez bozukluðu düþündüren güçlü klinik bulgular varsa, plazma tarama sonuçlarý normal olsa bile, DBP eksikliði düþünülmeli ve fibroblastlarda peroksizomal inceleme ve enzim aktivite ölçümleri ile diðer peroksizom biyogenez bozukluklarý ile ayýrýcý taný yapýlmalýdýr. S17

5 Sebahattin Vurucu, Mustafa Gülgün, Bülent Ünay, Rýdvan Akýn, Ronald Wanders, Meral Topçu Kaynaklar 1.Soorani-Lunsing RJ, van Spronsen FJ, Stolte-Dijkstra I, et al. Normal very-long-chain fatty acids in peroxisomal D-bifunctional protein deficiency: a diagnostic pitfall. J Inherit Metab Dis 2005;28: Nakano K, Zhang Z, Shimozawa N, et al. D-bifunctional protein deficiency with fetal ascites, polyhydramnios, and contractures of hands and toes. J Pediatr 2001;139: Ferdinandusse S, Denis S, Mooyer PA, et al. Clinical and biochemical spectrum of D-bifunctional protein deficiency. Ann Neurol 2006;59: Möller G, van Grunsven EG, Wanders RJ, Adamski J. Molecular basis of D-bifunctional protein deficiency. Mol Cell Endocrinol 2001;22: Itoh M, Suzuki Y, Akaboshi S, Zhang Z, Miyabara S, Takashima S. Developmental and pathological expression of peroxisomal enzymes: their relationship of D- bifunctional protein deficiency and Zelweger syndrome. Brain Res 2000;858: Schroder JM, Hackel V, Wanders RJ, Gohlich-Ratmann G, Voit T. Optico-cochleo-dentate degeneration associated with severe peripheral neuropathy and caused by peroxisomal D-bifunctional protein deficiency. Acta Neuropathol 2004;108: Paton BC, Solly PB, Nelson PV, Polland AN, Sharp PC, Fietz MJ. Molecular analysis of genomic DNA allows rapid, and accurate, prenatal diagnosis of peroxisomal D-bifunctional protein deficiency. Prenat Diagn 2002; 22: S18