ĐLERĐ EVRE KALP YETERSĐZLĐĞĐ HASTALARINDA ARTERĐYEL SERTLĐĞĐN PROGNOZU ÖN GÖRMEDEKĐ DEĞERĐ

Transkript

1 T.C. ÇUKUROVA ÜNĐVERSĐTESĐ TIP FAKÜLTESĐ KARDĐYOLOJĐ ANABĐLĐM DALI ĐLERĐ EVRE KALP YETERSĐZLĐĞĐ HASTALARINDA ARTERĐYEL SERTLĐĞĐN PROGNOZU ÖN GÖRMEDEKĐ DEĞERĐ Dr. ŞERAFETTĐN DEMĐR UZMANLIK TEZĐ TEZ DANIŞMANI Prof. Dr. ESMERAY ACARTÜRK ADANA

2 TEŞEKKÜR Tez danışmanlığımı sabırla yürüten, bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan tez hocam Sayın Prof. Dr. Esmeray Acartürk e, uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve becerilerimi kazanmamda katkılarını gördüğüm Anabilim Dalı öğretim üyelerine, tezimin oluşumundaki katkılarından dolayı asistan arkadaşlarıma ve tüm Kardiyoloji Anabilim Dalı çalışanlarına teşekkür ederim. Ayrıca bugünlere gelmemde bana her zaman her konuda destek olan aileme sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Şerafettin DEMĐR "Erkekler yumuşak ve esnek doğar; ölüler, onlar katı ve serttir. Bitkiler narin ve esnek doğarlar; ölüler, onlar kuru ve kırılgandırlar. Bu nedenle kim katıysa ve esnek değilse ölmeye adaydır. Kim yumuşak ve esnekse yaşamaya adaydır. Katı ve sert olan kırılır.yumuşak ve esnek olan kazanır." Lao Tzu, 6.yüzyıl Đ.Ö. I

3 ĐÇĐNDEKĐLER TEŞEKKÜR...I TABLO LĐSTESĐ...IV ŞEKĐL LĐSTESĐ...V ÖZET... VII ABSTRACT...VIII 1. GĐRĐŞ VE AMAÇ GENEL BĐLGĐLER Kalp Yetersizliği Tanım Epidemiyoloji ve Etiyoloji Patofizyoloji Kalp Yetersizliği Sınıflandırması Kalp Yetersizliği Tanı Yöntemleri Öykü ve Fizik Bakı Laboratuvar Testleri Elektrokardiyografi (EKG), Egzersiz Testi, Holter EKG ve Telekardiyografi Ekokardiyografi Radyonüklit Anjiyografi Girişimsel Tanı Yöntemleri Koroner Anjiyografi Hemodinamik Değerlendirme Endomiyokardiyal Biyopsi Elektrofizyolojik Đzlem Kalp Yetersizliğinde Tedavi Kalp Yetersizliğinde Đlaç Dışı Tedavi Kalp Yetersizliğinde Đlaçla Tedavi Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim Đnhibitörleri Diüretikler Aldosteron Reseptör Blokerleri Beta Blokerler Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri Kalp Glikozitleri Vazodilatatör Tedavi Pozitif Đnotropik Đlaçlar Antiaritmik Tedavi Mekanik Destek ve Cerrahi Tedavi Kalp Yetersizliğinde Prognoz Kişisel Özellikler Ventrikül Đşlevi ve Hemodinamik Değişkenler Nörohormonal Değişkenler Elektrofizyolojik Özellikler Tedavi ile Đlişkili Özellikler Arteriyel Sertlik Arteriyel Sertlik Göstergeleri (indeksleri) (56,68-70) Arteriyel Sertliğin Mekanizmaları Arteriyel Sertliğin Yapısal Bileşenleri Arteriyel Sertlikte Gözelerin Rolü Arteriyel Sertlik ve Kalıtsallık Arteriyel Sertliğin Temel Prensipleri Modeller ve Basınç Ölçümü Arteriyel Sertliğin Ölçüm Yöntemleri...35 II

4 Arteriyel Sertliğin Bölgesel Değerlendirilmesi Arteriyel sertlik ve nabız dalga hızı (pulse wave velocity): Geri Yansıma (Refleksion) Dalgaların Kansız Yöntemle Değerlendirilmesi Santral Nabız Basıncı, Augmentasyon Đndeksi ve Arteriyel Sertlik Santral Dalganın Analizi Arteriyel Sertliği Etkileyen Değişkenler Arteriyel Sertliğin Klinik Anlamı ve Önemi GEREÇ VE YÖNTEM Hasta Grubu Hasta Dışlama Kriterleri Öykü Fizik Bakı Kan Basıncı Ölçümü Laboratuar Đnceleme Ekokardiyografik Đnceleme Arteriyel Sertlik Ölçümü Đzlem Protokolü Đstatistiksel Analizler BULGULAR Hastaların Demografik Özellikleri Hastaların Đlaç Tedavi Bulguları Ölen ve Sağ Kalan Hastaların Demografik Özellikleri Ölen ve Sağ Kalan Hastaların Đlaç Tedavileri Ölen ve Sağ Kalan Hastaların Laboratuvar Bulguları Ölen ve Sağ Kalan Hastaların Ekokardiyografik Bulguları Augmentasyon Đndeksi ve Nabız Dalga Yayılım Hızı ile Mortalite ve Morbidite Arasındaki Đlişki Augmentasyon Đndeksi ve Nabız Dalga Yayılım Hızı ile Ekokardiyografik ve Laboratuvar Bulgular Arasındaki Đlişki Mortalite Belirlemede Tek Değişkenli Analizlerde Anlamlı Bulunan Bağımlı Belirteçler Mortalite Belirlemede Çok Değişkenli Analizlerde Anlamlı Bulunan Bağımsız Belirteçler Mortalitenin Bağımsız Belirteçlerinden Aix ve PWVao Đçin ROC Analizi TARTIŞMA Hastaların Demografik Özellikleri Hastaların Laboratuvar Özellikleri Hastaların Ekokardiyografik Özellikleri Arteryel Sertligin Değerlendirilmesi Sınırlamalar SONUÇLAR VE ÖNERILER KAYNAKLAR SAFAR ME, O ROURKE MF. ARTERIAL STIFFNESS IN HYPERTENSION. VOL 23. AMSTERDAM: ELSEVIER; ÖZGEÇMĐŞ TEŞEKKÜR...I TABLO LİSTESİ...V ŞEKİL LİSTESİ...VI ÖZET...VIII ABSTRACT...IX 1....GİRİŞ VE AMAÇ 2. GENEL BİLGİLER Kalp Yetersizliği Tanım Epidemiyoloji ve Etiyoloji...3 III

5 Patofizyoloji Kalp Yetersizliği Sınıflandırması Kalp Yetersizliği Tanı Yöntemleri Öykü ve Fizik Bakı Laboratuvar Testleri Elektrokardiyografi (EKG), Egzersiz Testi, Holter EKG ve Telekardiyografi Ekokardiyografi Radyonüklit Anjiyografi Girişimsel Tanı Yöntemleri Koroner Anjiyografi Hemodinamik Değerlendirme Endomiyokardiyal Biyopsi Elektrofizyolojik İzlem Kalp Yetersizliğinde Tedavi Kalp Yetersizliğinde İlaç Dışı Tedavi Kalp Yetersizliğinde İlaçla Tedavi Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim İnhibitörleri Diüretikler Aldosteron Reseptör Blokerleri Beta Blokerler Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri Kalp Glikozitleri Vazodilatatör Tedavi Pozitif İnotropik İlaçlar Antiaritmik Tedavi Mekanik Destek ve Cerrahi Tedavi Kalp Yetersizliğinde Prognoz Kişisel Özellikler Ventrikül İşlevi ve Hemodinamik Değişkenler Nörohormonal Değişkenler Elektrofizyolojik Özellikler Tedavi ile İlişkili Özellikler Arteriyel Sertlik Arteriyel Sertlik Göstergeleri (indeksleri) (56,68-70) Arteriyel Sertliğin Mekanizmaları Arteriyel Sertliğin Yapısal Bileşenleri Arteriyel Sertlikte Gözelerin Rolü Arteriyel Sertlik ve Kalıtsallık Arteriyel Sertliğin Temel Prensipleri Modeller ve Basınç Ölçümü Arteriyel Sertliğin Ölçüm Yöntemleri Arteriyel Sertliğin Bölgesel Değerlendirilmesi Arteriyel sertlik ve nabız dalga hızı (pulse wave velocity): Geri Yansıma (Refleksion) Dalgaların Kansız Yöntemle Değerlendirilmesi Santral Nabız Basıncı, Augmentasyon İndeksi ve Arteriyel Sertlik Santral Dalganın Analizi Arteriyel Sertliği Etkileyen Değişkenler Arteriyel Sertliğin Klinik Anlamı ve Önemi GEREÇ VE YÖNTEM Hasta Grubu Hasta Dışlama Kriterleri Öykü Fizik Bakı Kan Basıncı Ölçümü...46 IV

6 3.6. Laboratuar İnceleme Ekokardiyografik İnceleme Arteriyel Sertlik Ölçümü İzlem Protokolü İstatistiksel Analizler BULGULAR Hastaların Demografik Özellikleri Hastaların İlaç Tedavi Bulguları Ölen ve Sağ Kalan Hastaların Demografik Özellikleri Ölen ve Sağ Kalan Hastaların İlaç Tedavileri Ölen ve Sağ Kalan Hastaların Laboratuvar Bulguları Ölen ve Sağ Kalan Hastaların Ekokardiyografik Bulguları Augmentasyon İndeksi ve Nabız Dalga Yayılım Hızı ile Mortalite ve Morbidite Arasındaki İlişki Augmentasyon İndeksi ve Nabız Dalga Yayılım Hızı ile Ekokardiyografik ve Laboratuvar Bulgular Arasındaki İlişki Mortalite Belirlemede Tek Değişkenli Analizlerde Anlamlı Bulunan Bağımlı Belirteçler Mortalite Belirlemede Çok Değişkenli Analizlerde Anlamlı Bulunan Bağımsız Belirteçler Mortalitenin Bağımsız Belirteçlerinden Aix ve PWVao İçin ROC Analizi TARTIŞMA Hastaların Demografik Özellikleri Hastaların Laboratuvar Özellikleri Hastaların Ekokardiyografik Özellikleri Arteryel Sertligin Değerlendirilmesi Sınırlamalar SONUÇLAR VE ÖNERILER KAYNAKLAR SAFAR ME, O ROURKE MF. ARTERIAL STIFFNESS IN HYPERTENSION. VOL 23. AMSTERDAM: ELSEVIER; ÖZGEÇMİŞ...86 TABLO LİSTESİ Tablo No Sayfa No Tablo 1. Kalp yetersizliğili etiyolojisi... 3 Tablo 2. New York Kalp Birliği fonksiyonel sınıflaması ve özgül aktivite skalası... 6 Tablo 3. ACC/AHA kalp yetersizliği sınıflandırma sistemi... 7 Tablo 4. Kalp yetersizliğinde belirti ve bulgular... 9 Tablo 5. Kalp yetersizliği evrelerinin mortalite ile ilişkisi Tablo 6. Prognostik değeri olan kişisel özellikler Tablo 7. Prognostik değeri olan ekokardiyografik ve hemodinamik değişkenler Tablo 8. Prognostik değeri olan nörohormanal değişkenler Tablo 9. Prognostik değeri olan elektrofizyolojik değişkenler V

7 Tablo 10. Prognostik değeri olan tedavi ile ilişkili özellikler Tablo 11. Arteriyel sertlik göstergeleri Tablo 12. Arteriyel sertliği etkileyen değişkenler Tablo 13. Olguların temel klinik özellikleri Tablo 14. Olguların temel klinik özellikleri Tablo 15. Hastaların ilaç tedavi bulguları Tablo 16. Ölen ve sağ kalan hastaların kişisel özellikleri Tablo 17. Ölen ve sağ kalan hastaların ilaç tedavi bulguları Tablo 18. Ölen ve sağ kalan hastaların ekokardiyografi bulguları Tablo 19. Ölen ve sağ kalan hastaların nabız dalga yayılım hızı ve augmentasyon değerlerinin karşılaştırılması Tablo 20. Morbiditesi olan hastaların nabız dalga yayılım hızı ve augmentasyon değerlerinin karşılaştırılması Tablo 21. Morbiditesi olan hastaların nabız dalga yayılım hızı ve augmentasyondağerlerinin karşılaştırılması Tablo 22. Augmentasyon indeksi ve nabız dalga yayılım hızı ile ekokardiyografi bulguları ve laboratuvar bulguları arasındaki korelesyon analizi Tablo 23. Mortalite belirlemede anlamlı bulunan bağımlı belirteçler Tablo 24. Kalp yetersizliği hastalarında mortalite için bağımsız belirteçler ŞEKĐL LĐSTESĐ Şekil No Sayfa No Şekil 1. Kalp yetersizliği patofizyolojisi Şekil 2.Kalp yetersizliğinde nörohormonel aktivasyon... 5 Şekil 3. Kalp yetersizliği tanı algoritması Şekil 4.Arteriyel sertliğin oluşum mekanizmaları Şekil 5.Radyal arterden yapılan basınç dalgası kaydı ve bileşenleri Şekil 6.Karotis ve radiyal arterden eş zamanlı basınç dalgası kaydı Şekil 7.Karotid nabız dalgasında augmentasyon basıncının şematik gösterimi Şekil 8. Arteriyel sertlik ölçümü VI

8 Şekil 9. Çalışma protokolü Şekil 10. Hastaların Arteriyel Sertlik Belirteçleri Mortalite ilişkisi...63 KISALTMA LĐSTESĐ ADE: Anjiyotensin dönüştürücü enzim AD: Arka duvar ADd : Arka duvar diyastol sonu kalınlık AHA/ACC: Amerikan Kalp Birliği ANP: Atriyal natriüretik peptit ARB: Anjiyotensin II reseptör blokeri ark.: Arkadaşları Aix: Augmentasyon Đndeksi BNP: Brain natriüretik peptit BUN: Kan üre azotu VII

9 DKB: Diyastolik kan basıncı DM: Diyabetes mellitus EKG: Elektrokardiyogram ESC: Avrupa Kardiyoloji Birliği HDL: Yüksek molekül ağırlıklı ICAM-1: Đnterselüler adezyon molekülü-1 ICD: Yerleştirilebilen kardiyoversiyon defibrilatörü IL-6: Đnterlökin-6 IVS: Đnterventriküler septum IVSd : Đnterventriküler septum diyastolik kalınlık KAH: Koroner Arter Hastalığı KKB: Kalsiyum kanal blokeri KKY: Konjestif kalp yetersizliği KMP : Kardiyomiyopati KOAH: Kronik obstriktif akciğer hastalığı KTO: Kardiyotorasik Oran KY: Kalp yetersizliği KVS : Kardiyovasküler Sistem LDL: Düşük molekül ağırlıklı METS: Metabolik ekivalan değeri MMP: Matriks Metaloproteinaz MRG: Manyetik rezonans görüntüleme NDH : Nabız Dalga Hızı NSAĐ: Nonsteroid antienflamatuvar ilaç NT-ANP: N-terminal atriyal natriüretik peptit NT-proBNP: N-terminal brain natriüretik peptit NYHA: New York Kalp Birliği Sınıflandırması PCWP: Pulmoner uç basıncı PWV: Nabız Dalga Hızı QTd: Düzeltilmiş QT RAAS: Renin-anjiyotensin-aldosteron sistemi SA: Sol atriyum SAd: Sol atriyum diyastol sonu SağVEF: Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu SV: Sol ventrikül SVd : Sol ventrikül diyastol sonu SVs : Sol ventrikül sistol sonu SVEF: Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonunu SKB: Sistolik kan basıncı TNF-alfa: Tümör nekroz faktör alfa VKĐ: Vücut kitle indeksi Tez yazımında Türk Kardiyoloji Derneği nin ''Kardiyoloji terimleri Türkçe yazım klavuzu'' ndan yararlanılmıştır. ÖZET Đleri Evre Kalp Yetersizliği Olan Hastalarda Arteryel Sertliğin Prognozu Ön Görmedeki Değeri Amaç: Arteriyel sertliğin artması mortalitenin bir göstergesidir. Ayrıca böbrek hastalığı, inme, demans, kalp yetersizliği ve miyokart enfarktüsü gibi damarsal hastalıklar için de VIII

10 belirleyici öneme sahiptir. Ancak ileri evre kalp yetersizliği olan hastalarda arteryel sertliğin prognostik önemi net değildir. Çalışmamızda ileri evre kalp yetersizliği hastalarında arteryel setliğin bir yıllık takipte mortalite ile ilişkisi araştırıldı. Gereç ve Yöntem: Çalışmaya kalp yetersizliği tanısı ile izlenen ve NYHA sınıf III- IV evresinde 87 hasta (71 erkek, 16 kadın ve yaş ortalaması 59,4±11,6 yıl) alındı. Tüm olguların öyküleri alındı, fizik bakısı ve ekokardiyografik incelemeleri yapıldı. Arteryel sertlik göstergesi olarak Aix (augmentasyon indeksi) ve PWVao (nabız dalga yayılım hızı) parametreleri kullanıldı. Hastaların Aix ve PWVao değerleri çalışmaya kabul vizitinde arteriyograf ile ölçüldü. Hastalar 374±47 gün kardiyovasküler mortalite açısından izlendi. Bulgular: Đzlem sırasında 34 (% 39,1) hastada mortalite gözlendi. Aix ve PWVao nun ikisinin de ölen hastalarda sağ kalan hastalara göre mortaliteyi öngörmede diğer prognostik değişkenlerinden bağımsız ve güçlü belirleyici olduğu bulundu (p<0,001, p<0,001). Aix için -14,33 kesim değeri olarak alındığında % 91,2 duyarlılık ve % 80,3 özgüllük ile, PWVao için kesim değeri 11,06 olarak alındığında % 82,4 duyarlılık ve % 65,4 özgüllük ile mortaliteyi öngördüğü saptandı. Mortaliteyi belirleyen diğer bağımsız belirleyicilerin ise sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (p=0,08, OR:0,859) ve BUN düzeyi (p=0,01, OR:0,833) olduğu belirlendi. Sonuç: Arteryel sertlik, ileri evre kalp yetersizliği olan hastalarda mortalitenin belirlenmesinde başvurulabilecek kolay, ucuz ve güvenilir bir yöntemdir. Anahtar Kelimeler: Kalp yetersizliği, arteryel sertlik, mortalite ABSTRACT The Value of Arterial Stiffness Đn Determining Prognosis of Patients with Advanced Stage Heart Failure IX

11 Objective: Increased arterial stiffness is an indicator of mortality. Đt have also a decisive importance for vascular diseases such as renal disease, stroke, dementia, heart failure and myocardial infarction. However, the prognostic significance of arterial stiffness in patients with advanced heart failure is unclear. In our study a one-year mortality in advanced heart failure patients with arterial stiffness was examined. Materials and Methods: The study followed up 87 patients with a diagnosis of heart failure and NYHA class III-IV phase, (71 males, 16 females and mean age of 59.4±11.6 years) All patient s medical history was taken. Physical examination and echocardiographic examinations were performed. Aix (augmentation index) and PWVao (pulse wave propagation velocity) parameters was used as an indicator of arterial stiffness. Aix and PWVao values were measured by arteriography at the accept the visit. The patients were followed up 374 ±47 days for cardiovascular mortality. Results: During follow-up mortality was observed in 34 (39.1 %) patients. Both Aix and PWVao were found to be powerful determinants independent of other prognostic variables in predicting mortality. (p<0.001, p<0.001) When the cutoff value for Aix was taken as with 91.2%, 80.3% sensitivity and specificity, and when the cutoff value for PWVao was taken as with 82.4%, 65.4% sensitivity and specificity mortality was predicted. Left ventricular ejection fraction (p=0.08, OR: 0.859) and BUN (p=0.01, OR: 0.833) were found to be the other independent determinants of mortality. Conclusion: Arterial stiffness is an easy, cheap and reliable method in estimating mortality in patients with advanced heart failure. Key Words: Heart failure, arterial stiffness and mortality X

12 1. GĐRĐŞ ve AMAÇ Kalp yetersizliği (KY), kalbin vücudun metabolik ihtiyaçlarını karşılayacak kadar kanı sistemik dolaşıma pompalayamaması durumudur. Toplumda % 0,4-2 arasında görülen, yüksek mortalite ile morbidite oranlarına sahip ve sıklığı her geçen gün artan önemli bir sağlık sorunudur. 1 Tanı ve tedavisindeki ilerlemelere rağmen bu hastalık dünya üzerinde yaklaşık 20 milyon insanı etkilemektedir. 2 Kronik arteriyel hipertansiyonda görüldüğü gibi vasküler yükte sürekli olan bir artışın KY nin önemli bir nedeni olduğu gösterilmiştir. Ventrikül yetersizliği basınçtaki ve vasküler yükteki değişimlere oldukça duyarlıdır. Vasküler yükteki küçük degisiklikler, kalp debisinde orantısız büyük düşüşlere neden olabilmektedir. 3,4 Vasküler yük iki bileşenden oluşmaktadır: 1-arterioller düzeyindeki direnç damarları tarafindan oluşturulan direnç yükü, 2-artmış arteriyel sertlik ve konduyit arterler içindeki dalga yansımalarıyla oluşan pulsatil yük. Vasküler yükün en basit ölçümü, brakiyal arterden ölçülen kan basıncı ölçümüdür. Fakat karışıklıklara neden olan birçok etmen nedeniyle vasküler yükün belirlenmesinde yetersiz kalır ve sıklıkla gerçek vasküler yükü daha düşük gösterir. Daha da önemli olan nokta, vasküler yük değerlendirildiğinde yükün pulsatil bileşenleri sıklıkla ihmal edilir. 4 Arteriyel sertliğin ve pulsatil yükün, kardiyovasküler hastalıklar ile KY nin patofizyolojisine önemli katkısı olduğu anlaşılmaktadır. 5,6 Bu patofizyolojik bulgular KY'de semptom gelişimine ve sağkalıma etki eden vazodilatatör tedavinin geliştirilmesine yol açmıstır. 4 Kalp yetersizliğinde sağ kalımın göstergesi olarak bir çok etmen öne sürülmüştür. Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (SVEF), New York Kalp Birliği Đşlevsel Sınıfı (NYHA), serum sodyum konsantrasyonu, kalp hızı, maksimum oksijen tüketimi, ekokardiyografide sol ventrikül boyutu, B tipi natriüretik peptit (BNP), plazma norepinefrin, endotelin ve sitokin düzeyleri, kardiyak indeks, hastalığın etiyolojisi ve süresi sağ kalıma etki eden belirteçlerden en iyi bilinenleridir. 2 Dalga yansıması ve arteriyel sertlik hipertansif hastalarda rutin olarak ölçülen değişkenlerdir. Bu iki değişkenin kardiyovasküler olaylar için sağkalımı öngörmedeki değeri yakın zaman önce gösterilmiştir. 7 Ancak KY hastalarında bu değişkenlerin sağkalımı öngörmedeki değeri üzerine yapılmış yeterli çalışma henüz yoktur. 7 1

13 Çalışmamızda ileri evre kalp yetersizliği olan hastalarda arteriyel sertliğin prognozu öngörmedeki değerinin araştırılması amaçlanmıştır. 2

14 2. GENEL BĐLGĐLER 2.1. Kalp Yetersizliği Tanım Kalp yetersizliğinde, kalbin yapısal ya da işlevsel bozukluğuna bağlı olarak periferik dokuların metabolik ihtiyaçlarını karşılayabilecek kadar kan pompalanamaz. Ventrikül ve atriyumların diyastol sonu basınçları artar. Sonuçta oluşan göllenmeye bağlı karmaşık bir klinik sendrom ortaya çıkar. 8 Miyokart kasılmasının bozulması KY nin en sık nedenidir ve bu durum sistolik yetersizlik olarak isimlendirilir. 9 Bununla beraber bazı hastalarda korunmuş miyokart kasılmasına rağmen KY belirti ve bulguları mevcuttur. Bu hastalar çoğunlukla artmış hacim yüküne ya da bozulmuş ventriküler doluşa sahiptirler ve bu durum diyastolik KY olarak bilinir. 10 Sistolik KY bulunan hastaların 1/3 ünde diyastolik KY de vardır Epidemiyoloji ve Etiyoloji Kalp yetersizliği dünyada 15 milyon insanı etkileyen yaygın bir hastalıktır. Kalp yetersizliği sıklığı yaşla birlikte artmaktadır ve yaş arası grupta sıklığı % 1-2 iken, 75 yaş üzerinde % 10 a ulaşmaktadır. 12,13 Otuzyıl önce hipertansiyon KY nin en sık sebebi olarak bilinirdi. Günümüzde ise kadın ve erkeklerde KY nin bilinen en sık sebebi koroner arter hastalığı (KAH) dır (Tablo 1) 3

15 Tablo 1. Kalp Yetersizliği Etiyolojisi. 1 Đntrinsik miyokard hastalıkları 1- Đskemik kalp hastalığı 2- Miyokardit 3- Kardiyomiyopati(KMP) 4-Đnfiltratif hastalıklar (hemokromatoz, amiloidoz, sarkoidoz) Kalbin iş yükü artışı 1- Basınç yükü artışı a-sistemik hipertansiyon b-pulmoner Hipertansiyon c-aort yada pulmoner darlığı d-aort koarktasyonu e-hipertrofik kardiyomiyopati 2- Volüm yükü artışı a-mitral ya da ort yetersizliği b-triküspit yetersizliği c- Konjenital sol-sağ şant 3- Yüksek debili kalp yetersizliği a- Tirotoksikoz b- Ağır anemi c- Gebelik d- Arteriyovenöz fistül e- Beriberi f- Paget hastalığı Ventrikül 1- Kapak akımının engellenmesi: mitral darlığı, triküspit darlığı doluşunun 2- Miyokart ve perikart esnekliğinin azalması: konstriktif perikardit, restriktif engellenmesi kardiyomiyopati, kardiyak tamponat, endomiyokardiyal fibroelastozis Đyatrojenik miyokard 1- Đlaçlar: adriamisin, disopiramid 2- Mediastinal radyoterapi hasarı Aritmiler Patofizyoloji Kalp yetersizliği patofizyolojisini tam olarak açıklamak kolay değildir. Temel sorun kalp debisinin ihtiyaçları karşılayamayacak kadar azalmasıdır. En sık rastlanan KY şekli miyokardın kasılma bozukluğu nedeni ile meydana gelen pompa yetersizliği durumudur. Bununla beraber kalbin gevşeme kabiliyetinin bozulması, genişleyebilme yetersizliği, kapakların yapısal-işlevsel bozuklukları, vasküler ve endokrin hastalıklar KY nedeni olabilirler. Hangi nedenle meydana gelirse gelsin mevcut KY kalp ve kalp dışı dengeleme mekanizmaları ile düzeltilmeye çalışılır. Kalbin uyum mekanizmaları Sol Ventrikül (SV) atım hacmini normal sınırlar içinde tutmaya yöneliktir. Miyokart akut ön yük ve art yük artışına Frank-Starling mekanizması ile kasılmasını artırarak yanıt verir. 17 Kronik basınç yüklenmesi önce 4

16 hipertrofiye neden olur ve daha sonra dilatasyon eklendiğinde dengelenme başlar. Kronik hacim yüklenmesinde ise ventrikül dilatasyonu meydana gelir ve ilerleyen dönemde basınç yükü eklenerek ventrikül hipertrofiye uğrar. Başlangıçta ventrikül verimini artıran bu patofizyolojik süreç zamanla kalp veriminde azalmaya ve KY belirtilerinin ortaya çıkmasına neden olur. Şekil 1. Kalp Yetersizliği Patofizyolojisi. 17 Miyokart verimindeki ve Ejeksiyon Fraksiyonun(EF) daki ilerleyici azalma sonucu sistol ile diyastol sonu hacimde artış meydana gelir. Ventrikül hacimlerindeki artış ise ventrikülün koniden küresel bir geometriye gidişine neden olur. Bu süreç ventriküler yeniden biçimlenme (remodeling) olarak isimlendirilir. Ventrikül dilatasyonu ile birlikte yeniden şekillenme, papiller kasların pozisyonunda değişikliğe, atriyoventriküler halkada genişlemeye ve kapak yetersizliklerinde artışa neden olur. Bu süreç kötü prognoz ve kardiyak verimde ileri derecede azalmaya yol açar. 18 Akut miyokart enfarktüsü sonrası yeniden biçimlenme enfarkt alanından başlar. Günler ve aylar içinde enfarkt bölgesinde başlayan incelme ile dilatasyon zamanla tüm ventrikülde gözlenir. Hipertansif hastalarda yeniden biçimlenme ise korunmuş SV işlevi ve kavitesi ile beraber kalınlaşmış ventrikül duvarları (konsantrik SV hipertrofisi) ile karşımıza çıkmaktadır. 14 5

17 Kalp dışı uyum mekanizmaları intravasküler hacim ve vasküler direnci değiştirir. Bu uyum mekanizmaları sempato-adrenal sistem, renin-anjiyotensinaldosteron sistemi (RAAS), natriüretik peptitler, arginin-vasopresin, prostaglandinler, nitrik oksit ve sitokinler gibi birçok farklı mekanizma ile etkili olurlar. 15,16 Şekil 2. Kalp yetersizliğinde nörohormonal aktivasyon Kalp Yetersizliği Sınıflandırması Kalp yetersizliğinin prognozu hakkında bilgi veren ve işlevsel kapasiteyi değerlendirmede kullanılan NYHA sınıflandırması hastanın öyküsüne göre belirlenen bir sınıflandırmadır. Buna göre hastalar semptom oluşana kadar yapabildikleri efor düzeyine göre grup I'den grup IV'e kadar olan sınıflara ayrılır. NYHA sınıflarına uygun özgül aktivite çizelgesi yapılabilmektedir (Tablo 2) 17. 6

18 Sınıf I Sınıf II Sınıf III Sınıf IV Tablo 2. New York Kalp Birliği işlevsel sınıflaması ve özgül aktivite ölçeği. 17 Kalp hastalığı olup fiziksel aktivite kısıtlılığı Hastalar 7 metabolik eşdeğer (METS) olmayan hastalardır. Sıradan bir fiziksel enerji gerektiren aktiviteleri rahat yaparlar aktiviteyle nefes darlığı ya da yorgunluk Basketbol, kayak, hentbol, 5 mil/saat oluşmamaktadır yürüme gibi Hastalar 5 METS enerji gerektiren Kalp hastalığı olup fiziksel aktivite açısından aktiviteleri rahat yaparlar hafif bir kısıtlılığı olan hastalardır. Dinlenme Dans, bahçe işi, cinsel aktivite, 4 mil/saat sırasında asemptomatiktirler. Ancak sıradan bir yürüme fiziksel aktivite nefes darlığı ya da yorgunluk Hastalar 7 METS enerji gerektiren oluşturmaktadır aktiviteleri yapamazlar Kalp hastalığı olup fiziksel aktivite açısından Hastalar 2 METS enerji gerektiren belirgin derecede kısıtlanmış olan hastalardır. aktiviteleri rahat yaparlar Dinlenme sırasında asemptomatiktirler. Ancak Durmaksızın duş alma ve giyinebilme, basit sıradan bir fiziksel aktiviteden daha az aktivite ev işleri, golf oynama ve 2.5 mil/saat bile nefes darlığı ya da yorgunluk yürüme oluşturmaktadır Hastalar 5 METS enerji gerektiren aktiviteleri yapamazlar Kalp hastalığı olup herhangi bir fiziksel Hastalar 2 METS enerji gerektiren aktiviteyi rahatsızlık hissetmeden sürdüremeyen aktiviteleri kesin yapamaz hastalardır. Kalp yetersizliği semptomları Hastalar sınıf III kalp yetersizliğinde dinlenme sırasında da vardır belirtilen hiçbir aktiviteyi gerçekleştiremez METS: Metabolik ekivalan değeri Amerikan Kalp Cemiyeti/Amerikan Kardiyoloji Koleji (AHA/ACC) NYHA sınıflandırmasını da içine alacak şekilde yeni bir sınıflandırma tanımlamıştır. Bu yeni sınıflandırma büyük ölçüde hastaların klinik durumuna dayalıdır ve hekimlerin tedavilerini özgül hasta alt gruplarına odaklanmış biçimde yönlendirmesine izin vermektedir (Tablo 3). Hastalar genelde bu sınıflandırmada ileriye doğru gidiş gösteriyor gibi olsalar da bazen D den C ye gerileme görülebilir. 18 7

19 Tablo 3. ACC/AHA kalp yetersizliği sınıflandırma sistemi. 18 Evre Tanım Örnek Kalp yapılarında saptanan bir anormallik Sistemik hipertansiyon, kardiyotoksik ajan A olmamasına rağmen kalp yetersizliği kullanımı, koroner arter hastalığı, alkol gelişimi için yüksek riskli olan hastalar kullanımı Kalp yetersizliği gelişimi için yüksek risk Asemptomatik kapak hastalığı, kardiyak B taşıyıp yapısal anormallik gelişen ancak hipertrofi-fibrozis, kardiyak dilatasyon, kalp yetersizliği semptom ve bulguları hipokontraktilite ve eski miyokart enfarktüsü gelişmeyen hastalar Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile Nefes darlığı veya egzersize intoleransı olan C beraber geçmişte veya halen kalp hastalar, asemptomatik olup geçmiş yetersizliği semptomları olan hastalar semptomları için tedavi alan hastalar Đleri yapısal kalp hastalığı olan ve Sık hastaneye yatan veya güvenli biçimde D maksimal ilaç tedavisine rağmen dinlenme sırasında bile kalp yetersizliği semptomları olan hastalar taburcu edilemeyen hastalar, transplantasyon adayları, yardımcı kalp cihazları olanlar Kalp yetersizliğine bağlı gelişen belirtiler ile fizik bakı bulguları akciğer ödemine, sistemik venöz göllenmeye ve düşük kalp debisine bağlı olarak ortaya çıkar. Buna rağmen SV sistolik işlev bozukluğu (EF<% 40) olan hastaların % 20 sinde klinik KY belirti ve bulgularının olmadığı bildirilmiştir. Farmakolojik tedavinin yararlarına rağmen KY hastalarının yaklaşık % 20 sinde ise orta-ileri derecede belirtiler devam etmekte ve bu hastalarda yıllık mortalite % 50 ye kadar ulaşmaktadır Kalp Yetersizliği Tanı Yöntemleri Kalp yetersizliği tanısı kılavuzlarda belirtildiği gibi uygun bir algoritma ile özetlenmektedir (Şekil 3 ) 19. 8

20 Şekil 3. Kalp Yetersizliği Tanı Algoritması Öykü ve Fizik Bakı Kalp yetersizliği klinik bir tanıdır. Dikkatli bir öykü ve fizik bakı ile tanı konur, yardımcı laboratuvar yöntemleri ile de desteklenir. Hastanın öyküsünden faydalanarak yapılan NYHA sınıflandırması ile saptanan işlevsel kapasite ile hastalığın prognozu hakkında bilgi edinilebilir. Kalp yetersizliğinde görülen belirti ve bulgular Tablo 4 te gösterilmiştir. Nefes darlığı, ayak bileği ödemi ve yorgunluk KY nin önemli belirtileridir. Egzersizle oluşan nefes darlığı, KY hastalarında en sık görülen belirtilerinden biridir. 20 Paroksismal gece gelen nefes darlığı ise KY için daha özgün bir belirtidir. Sol ventrikül diyastol sonu basınç artışıyla ortaya çıkar. 20 Ortopne, hastanın yatışından birkaç dakika sonra nefes darlığı ve sıkıntı nedeni ile oturur duruma geçmesidir. Ortopne sol ventrikül diyastol sonu basıncı artışıyla pulmoner göllenmenin gelişmesine bağlıdır. 20 Kalp yetersizliği olan hastalarda görülen öksürüğün nedeni pulmoner göllenmedir. Eforla gelişen kuru öksürük, nefes darlığının eşdeğeri olarak kabul edilir. 20 Bitkinlik, yorgunluk ve iştahsızlık gibi sık görülen bulgular kronik KY ye özgül değildir ve kalp dışı nedenlerden de kaynaklanabilmektedir. 9

21 Akciğerdeki göllenmenin başlıca fizik bakı bulgusu pulmoner rallerdir. Periferik ödem, artmış venöz basınç ve hepatomegali sistemik venöz göllenmenin karakteristik bulgularıdır. Göllenmeye bağlı gelişen belirtiler iyi tedavi edilmiş hastalarda genelde bulunmamaktadır. Bununla beraber periferik ödem ve hepatomegali, jugüler venöz basınç yüksekliği olmadığında düşük tanısal değer taşırlar. Taşikardi de KY için özgül değildir. Đleri derecede KY olan ve özellikle beta bloker ile tedavi edilen hastalarda bulunmayabilir. Üçüncü kalp sesinin duyulması ileri derecede KY varlığını düşündürmelidir. 21 Kardiyak fizik bakıda duyulan üfürümlerin kaynağı ve tanıdaki yeri araştırılmalıdır. Fizik bakı bulguları tanıda yardımcı olmakla beraber genellikle duyarlılıkları düşüktür. Yetersizlik bulgularının olmayışı ile tanı dışlanamaz. 21 Bu nedenle genellikle KY olduğu düşünülen hastalarda kesin tanıyı koymak için ek tetkikler önerilmektedir. Tablo 4. Kalp yetersizliğinde belirti ve bulgular. 20,21 Nefes darlığı Akciğer dinleme bulguları (krepitan raller) Eforla oluşan nefes darlığı Periferik ödem Ortopne Boyun ven dolgunluğu Paroksismal gece gelen nefes darlığı Hepatomegali Ayak bileği ödemi Hepatojügüler reflü Yorgunluk, halsizlik Taşikardi Öksürük S 3 galo Đştahsızlık Kalp üfürümleri Çarpıntı Kalp büyümesi Nörolojik yakınmalar (baş dönmesi, uykusuzluk, Santral venöz basınçta artma senkop ve konfüzyon) Pulsus alternans 10

22 Laboratuvar Testleri Kalp yetersizliği belirti ve bulguları hafif veya orta derecede ise rutin laboratuvar testleri genellikle normaldir. Ciddi KY olan hastalarda serum elektrolit düzeyleri yakından izlenmelidir. Prerenal azotemi düşük kardiyak debiyi ve böbrek kan akımındaki azalmayı gösterirken, artmış kreatinin düzeyleri birincil ya da kalp yetersizliğine ikincil olarak gelişen böbrek işlev bozukluğunu gösteriyor olabilir. Hastalığın ilerlemesiyle beraber genellikle kansızlığın ortaya çıktığı bilinmektedir. Karaciğerde göllenmeye bağlı karaciğer işlev testlerinde artış görülebilir. Ayrıca ciddi KY olan hastalarda miyokart doku yıkımını gösteren serum troponin T düzeylerinde de yükselme olduğu bildirilmiştir. 10 Biyokimyasal testler kalp yetersizliğinin etiyolojisi hakkında bazı bilgiler verebilir. Koroner arter hastalığının değerlendirilmesi için lipit profili, homosistein, ürik asit ve kan şekeri düzeyleri incelenmelidir. Özellikle atriyal fibrilasyonla sık birlikteliği olduğu bilinen hipertiroidi de tiroit fonksiyon testlerinin değerlendirilmesi gerekmektedir. Ayrıca son zamanlarda, KY ayırıcı tanısında sıklıkla kullanılmaya başlanan BNP, diyastol sonu basınç ve hacim artışına yanıt olarak ventriküllerden salgılanır. B tipi natriüretik peptit hastanın klinik durumu hakkında önemli bilgiler verir. 13 Kalp yetersizliği belirtileri ortaya çıkmadan BNP düzeyinin yükselmeye başlaması bu peptidin tanısal açıdan duyarlılığını arttırır. Konjestif KY nin tanısında, yönetiminde, tedaviye yanıtın değerlendirilmesinde, mortalite ve morbiditeyi öngörmede önemli bir yere sahiptir. 22 Kalp yetersizliğinde aşırı dozda kullanılan diüretik, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri ve bazen potasyum tutucu diüretikler böbrek işlev bozukluğuna neden olabilmektedir. Hiponatremi ve böbrek işlev bozukluğu, kalp yeterzisliğinde kötü prognoz değişkenleri olarak bilinmektedir. 10 Đdrar analizi, proteinüri ve glikozürinin saptanmasında yararlıdır. Hekime altta yatan diyabet ve böbrek sorunlarının varlığı açısından uyarıcı olmaktadır. Karaciğer enzimlerinde yükselme artmış hepatik göllenme ilişkili olabilir. Tirotoksikoz nedeniyle olan KY sıklıkla yüksek ventrikül yanıtlı atriyal fibrilasyonla ilişkilidir. 11

23 edilir. 10 Ekokardiyografiyle atriyum ile ventrikül boyutları, işlevleri ve bölgesel duvar Elektrokardiyografi (EKG), Egzersiz Testi, Holter EKG ve Telekardiyografi Koroner arter hastalığı, sol ventrikül hipertrofisi, sağ ventrikül hipertrofisi, perikart efüzyonu ve intraventriküler ileti anormaliklerinde EKG faydalıdır. Đntraventriküler ileti gecikmeleri, QRS süresi ve QT süresi prognozla ilişkili EKG bulgularıdır. Egzersiz testi, z i r v e egzersizde oksijen ihtiyacının tespiti, işlevsel kapasitesinin belirlenmesi ve EKG yanıtının değerlendirilmesi açısından önemlidir. Zirve oksijen ihtiyacı 14 ml/kg/dak altında olan ve/ya da yaşa göre beklenen egzersiz kapasitesi % 50 nin altında olan, 6 dakikalık submaksimal yürüme testinde 300 metrenin altında mesafe alınması kötü prognostik belirteç olarak kabul edilmiştir. 23 Holter EKG, çarpıntıya neden olabilecek aritmilerin tanımlanması için uygulanabilen bir yöntemdir. 24 Kardiyomegali, intertisyel pulmoner ödem, pulmoner venlerin genişlemesi, Kerley A ve B çizgileri KY nin radyolojik bulgularıdır Ekokardiyografi Kalbin değerlendirilmesinde en yararlı girişimsel olmayan tanı yöntemidir. Kalbin anatomisi ve işlevi hakkında bilgi verir. Kalp yetersizliği ile başvuran hastaların ilk değerlendirilmesinde SV EF, SV boyutlarını, duvar kalınlıkları ile kapak yapılarını değerlendirmek amacıyla iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografi yapılmalıdır. 1 Ekokardiyografi yokluğunda ise radyonüklit ventrikülografi ile EF ve hacim durumu değerlendirilebilir. 1 Ekokardiyografi maliyetinin düşük olması, hızlı değerlendirilebilir olması ve radyasyon içermemesi nedeniyle yaygın olarak kullanılmaktadır. Đki boyutlu ekokardiyografi ile genel anlamda kalbin anatomik ve işlevsel durumu hakkında bilgi edinilir. Modifiye Simpson yöntemi ile her iki ventrikül EF si ölçülmektedir. Đstirahat SVEF değerinin % in üzerinde olması korunmuş SV sistolik işlevi olarak kabul hareket bozuklukları değerlendirilebilir. Ayrıca perikardda sıvı varlığı, konstriktif perikarditte bulunan kalınlaşma ve kalsifikasyonlar da saptanabilir. Đnfiltratif ya da restriktif kardiyomiyopatide görülen miyokarda ait tipik özellikler görülebilir. Buna ek 12

24 olarak ekokardiyografide bulunan Doppler özelliği sayesinde kaçak akımlar izlenebilir, kalp boşlukları arasındaki basınç farkları ve geri kaçan hacim miktarları hesaplanabilir. Önemli bir başka nokta ise kalbin diyastolik işlevinin ekokardiyografi ile saptanabiliyor olmasıdır Radyonüklit Anjiyografi Sol ve sağ ventrikül hacimlerini ve sistolik işlevi değerlendirmede kullanılan bir yöntemdir. Đşlem sırasında radyoaktif izotop ile işaretli alyuvarlar kullanılır. Radyonüklit ventrikülografi ejeksiyon fraksiyonunun daha doğru ve güvenilir olarak ölçülebilmesini sağlar. Ancak ölçüm yönteminin pahalı olması, işlem sırasında radyasyona maruz kalınması ve sol ventrikül duvar kalınlıklarını kısıtlı olarak değerlendirebiliyor olması bu yöntemin dezavantajlarıdır. Yöntem, 99mTc-perteknetat ile işaretlenmiş homolog alyuvarların kalp boşlukları ve büyük damarlardaki dağılımının görüntülenmesi ile gerçekleştirilir. Görüntü alınırken EKG yardımı ile bir kalp atımı zamanı R-R dalgası arasında adet eş zamanlı görüntü olmak üzere 5-15 dakika boyunca kayıt alınır. Bu şekilde sistol ve diyastol sonu görüntüleri elde edilir. Ventriküller ve atriyumlar morfolojik olarak değerlendirilir. Ventrikül hacimleri hesaplanarak ejeksiyon fraksiyonu, ventrikül dolum hızı, ejeksiyon hızı gibi sistolik ve diyastolik işlev değişkenleri nicel olarak hesaplanabilir. Ventriküler işlevin değerlendirilmesi gereken tüm hastalıklar radyonüklit ventrikülografinin endikasyonları içindedir. Ayrıca diyastolik işlev bozukluğu bu yöntemle daha erken dönemde tanımlanabilir Girişimsel Tanı Yöntemleri Kalp yetersizliği tanısını koymak için girişimsel incelemelere gereksinim yoktur. Ancak KY nin etiyolojisini belirlemek amacıyla girişimsel işlemler kullanılabilmektedir

25 Koroner Anjiyografi Kronik kalp yetersizliği olan hastalarda iskemik nedenle olduğu düşünülen akut göllenme ve kardiyojenik şok gibi klinik durumlarda ilaç tedavisi yetersiz ise koroner anjiyografi uygulanmalıdır. 10 Ayrıca koroner anjiyografi, idiyopatik dilate kardiyomiyopati düşünülen hastalarda koroner arter hastalığının dışlanmasında da yararlıdır Hemodinamik Değerlendirme Akut dekompanse kalp yetersizliğinde, dinamik mitral yetersizliğinde ve tedaviye dirençli KY ile kronik akciğer hastalığının ayırıcı tanısının yapılmasında hemodinamik izlem (Swanz-Ganz katater) faydalı bir incelemedir. 10 Rutin sağ kalp kateterizasyonu KY tedavisinin düzenlenmesi açısından önerilmemektedir Endomiyokardiyal Biyopsi Nedeni belirlenemeyen kalp yetersizliği olan hastalarda kullanılabilir. Biyopsi ayrıca restriktif kardiyomiyopati ve konstriktif perikardit arasında ayırım yapılmasında yardımcıdır. 10 ACC/AHA kılavuzunda KY olan hastalarda özgül ve tedaviyi etkileyebilecek bir nedenden kuşkulanıldığında endomiyokardiyal biyopsi uygulanması önerilmekte ancak KY de rutin endomiyokardiyal biyopsi önerilmemektedir Elektrofizyolojik Đzlem Senkop, presenkop ve resüsitasyon öyküsü olan hasta grubunda aritmi tespiti açısından elektrofizyolojik tetkikler önemlidir. Kalp yetersizliği hastalarında ventriküler aritmiler çok sık olmakta ve bu hastaların % 50 sinde ani kalp ölümü meydana gelmektedir. Özellikle holter izlemi ve elektrofizyolojik inceleme ile saptanan ventriküler aritmilerin tedavisinde Đntrakardiyak Defibrilatör (IKD) 14

26 kullanılmasıyla prognozda iyileşmeler sağlanmıştır. Kalp yetersizliğinde artmış QT dispersiyonu, T dalgasının ters dönmesi, anormal sinyal ortalamalı EKG ile azalmış kalp hızı değişkenliği mortalite ve ani ölümle ilişkilidir Kalp Yetersizliğinde Tedavi Kalp yetersizliği tedavisi evresine göre belirlenir. Ventrikül hasarının ön planda olduğu başlangıç aşamasında altta yatan etiyolojinin ve uygun tedavinin belirlenmesi önemlidir. Kalp yetersizliği tedavisi ilaç dışı, ilaçla, mekanik destek ve cerrahi tedavi şeklinde sınıflandırılabilir Kalp Yetersizliğinde Đlaç Dışı Tedavi Son yıllarda kalp yetersizliği tedavisindeki ilaçla tedavi ve girişimsel yaklaşımlarda kaydedilen önemli gelişmelere karşın ilaç dışı yaklaşım ilkeleri halen önemini korumaktadır. Bu yaklaşım ilkelerinin başlıcaları hasta ve ailenin eğitimi, kilo izlemi, ideal kilonun sağlanması/korunması, diyet ve egzersizdir. Bu ilaç dışı yaklaşımlar bazen hasta uyumunun düşük olacağı düşüncesiyle gözardı edilebilmektedir. Ancak unutulmaması gereken bir nokta, bu yaklaşımlara uyumu düşük olan hastaların ilaç tedavisine de uyumlarının düşük olacağıdır. Kalp yetersizliğinin tedavisinde ilaç dışı yaklaşımlar: Sigaranın bırakılması Fazla kiloların verilmesi Hipertansiyon, hiperlipidemi ve diyabetin kontrolü Alkolün bırakılması Günlük tuz alımının 3 gramı geçmemesi Yapabileceği kadar fiziksel etkinliğe izin verilerek fiziksel kondüsyonun korunması ve düzeltilmesi Enfeksiyonlara karşı aşılanmak Đleri kalp yetersizliği olan hastalarda günlük sıvı alımı 1,5-2 litre/gün ile 15

27 sınırlandırılması Nonsteroit antienflamatuvar ilaçlar, sınıf I antiaritmikler, kalsiyum kanal blokerleri (verapamil, diltiazem, kısa etki süreli dihidropridinler), trisiklik antidepresanlar, kortikosteroitler ve lityum benzeri ilaçlardan kaçınılması Kalp Yetersizliğinde Đlaçla Tedavi Anjiyotensin Dönüştürücü Enzim Đnhibitörleri Kalp yetersizliği ilerlemesinin ve mortalitenin en önemli nedeni olan nörohormonal aktivasyonu baskılayan vazgeçilmez ilaç gruplarından biridir. Avrupa Kardiyoloji Cemiyeti (ESC) nin 2005 kılavuzu anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörlerini, SVEF<% olan NYHA sınıf I den IV e kadar tüm hastalara önermektedir. 13 Sıvı birikimi olmayan hastalara başlangıç tedavisi olarak, sıvı birikimi olan hastalara ise diüretik tedavi ile beraber verilmelidir. Akut miyokart enfarktüsü sonrası yeniden enfarktüs ve KY sıklığını azaltması nedeniyle erken dönemde başlanmalıdır. 10 Hastalar için ADEĐ çalışmalarda elde edilen sonuçlara uygun olacak şekilde düşük doz ile başlanmalı, çıkılabilen en yüksek doza kadar çıkılmalı ve hastaların klinik düzelmesine göre doz ayarlanmalıdır Diüretikler Konjestif kalp yetersizliği olan hastaların tedavisinde ilk adım sıvı birikmesinin kontrol altına alınmasıdır. Diüretikler sıvı yüklenmesine bağlı pulmoner ve periferik göllenmesi olan hastaların belirtili (semptomatik) tedavisinde vazgeçilmez ilaçlardır. Diüretik kullanımı ile hastaların nefes darlığının hızlı bir şekilde düzelmesi ve egzersiz toleransının artması nedeniyle sıvı yükü olan hastalara rutin olarak önerilmektedir. 10,29 Bu ilaçların yaşam süresi üzerine olan etkileri ile ilgili yapılan çalışma olmamakla beraber, ADEĐ ve beta bloker kullanan hastalara tolere edilebildiği ölçüde verilmelidir. 16

28 Aldosteron Reseptör Blokerleri Avrupa kalp cemiyetinin kılavuzunda NYHA sınıf III-IV ve SV işlev bozukluğu olan hastalarda önerilmektedir. NYHA sınıf III-IV kalp yetersizliği olan hastalarda ADEĐ ve diüretiklere eklenen spironolakton tedavisinin mortaliteyi azalttığı gösterilmiştir. 13 Daha önceki yıllarda sadece spironolakton tedavisi (RALES çalışması) önerilerken, miyokart enfarktüsü sonrası SV sistolik işlev bozukluğu olan hastalarda eplerononun faydasının gösterilmesi ile (EPHESUS çalışması) bu ilaç da kılavuzlardaki yerini almıştır Beta Blokerler Kalp yetersizliğinde dolaşan katekolaminlerin ve buna bağlı sempatik uyarı artışının ortaya çıktığı ve bu durumun KY nin patofizyolojisini kötü etkilediği bilinmektedir. 30 Beta blokerler iskemik ya da iskemik olmayan kardiyomiyopati ve SVEF si azalmış tüm hasta gruplarında diğer tedavilere ek olarak, sakınca görülmediği sürece önerilmektedir. Bu yararlı etkileri farklı yaş, cinsiyet, işlevsel sınıf, SVEF si azalmış olan hastalarda benzer olarak ortaya çıkmaktadır. 10 Miyokart enfarktüsü sonrası SV sistolik işlev bozukluğu olan hastalarda KY belirtilerinden bağımsız olarak verilen beta blokerler ADEĐ leri gibi mortalitede belirgin azalma sağlamaktadır. 31 KY de önerilen beta blokerler bisoprolol, karvedilol, metoprolol süksinat ve nebivololdur Anjiyotensin II Reseptör Blokerleri Anjiyotensin II reseptör blokerleri (ARB) belirtili olan KY hastalarda mortalite ve morbidite azaltıcı özelliklerinin olması nedeniyle ADEĐ ni tolere edemeyen hastalarda önerilmektedir. 10 ARB ve ADEĐ miyokart enfarktüsü sonrası gelişen KY ve SV sistolik işlev bozukluğunda mortaliteyi azaltmada benzer etkilere sahiptir. ADEĐ almasına karşın belirtisi olan hastalarda mortaliteyi azaltmak amacıyla ADEĐ ile birlikte 17

29 ARB kullanılması önerilmektedir. Ayrıca bu azalma da sağlanmaktadır. 10 tedavi ile hastaneye yatış sıklığında Kalp Glikozitleri Kalp glikozitleri atriyal fibrilasyon varlığında KY nin tüm evrelerinde yararlıdır. 10 Atriyal fibrilasyon varlığında beta bloker ile birlikte digoksin kullanımı bu ilaçların tek kullanımından daha etkili bulunmuştur. 10 Digoksin tedavisi sinüs ritminde olan hastalarda mortaliteyi azaltmamaktadır. Ancak tüm ilaçların kullanıldığı KY tedavisine rağmen belirtileri gerilemeyen hastalarda hastaneye yatış sıklığını azaltması ve belirtileri geriletmesi nedeniyle önerilmektedir Vazodilatatör Tedavi Vazodilatatör tedavinin KY de bazı özel durumlar hariç özgül bir rolü yoktur. Ancak ADEĐ ve ARB kullanılamayan durumlarda hidralazin/isosorbit dinitrat bileşimi kullanılabilmektedir. Nitratların tek başına kullanımı genellikle önerilmez. Ancak nefes darlığı ve göğüs ağrısı yakınması olan hastalarda yardımcı tedavi olarak kullanılabilmektedir. 10 Alfa blokerlerin KY de kullanımı ise önerilmemektedir. Sistolik işlev bozukluğuna bağlı KY olan hastalarda kalsiyum kanal blokerleri kesinlikle önerilmemektedir. Hatta verapamil ve diltiazem kullanımı sakıncalıdır Pozitif Đnotropik Đlaçlar Tekrarlayıcı ya da uzun süreli oral pozitif inotropiklerle yapılan tedavi mortalite artışına neden olduğundan önerilmemektedir. Pozitif inotropik olarak sık olarak kullanılan dobutamin tedavisinin prognoz üzerine olan etkisi net bilinmemektedir. Fosfodiesteraz inhibitör olan milrinon, beta bloker kullananlarda daha iyi bir tercih olabilir. Yeni kullanılmaya başlanan ve etkisini kalsiyum duyarlılaştırıcı özelliği ile gösteren levosimendan kronik KY nin akut dekompanzasyonunda kullanışlı bir 18

30 tedavidir. Levosimendan tedavisi sistolik işlev bozukluğuna bağlı semptomatik KY si olan ancak hipotansiyonu olmayan hastalara önerilmektedir Antiaritmik Tedavi Kalp yetersizliğinde beta bloker haricinde diğer antiaritmik ilaçların genel olarak endikasyonu yoktur. Atriyal fibrilasyon, devamlı ya da devamlı olmayan ventriküler taşikardi gibi durumlarda antiaritmik tedaviye gereksinim olabilir. Sınıf I anti-aritmik ilaçlar mortaliteyi artırması, hemodinamik bozukluğa ve yeni aritmilere neden olabildiğinden önerilmemektedir. 10 Sınıf II antiaritmik olan beta blokerlerin, ani ölümü azaltması nedeniyle tek ya da amiadaron ile birlikte kullanılması önerilmektedir. 10 Sınıf III antiaritmik olan amiadaron, atriyal fibrilasyonda sinüs ritminin sağlanması ve sürekli ya da süreksiz ventriküler taşiaritmilerde kullanılabilir. Ancak KY de aritmi yoksa rutin amiadaron tedavisi önerilmemektedir Mekanik Destek ve Cerrahi Tedavi Đleri derecede belirtili NYHA sınıf III-IV KY olan, EF<% 35 ve QRS süresi >120 ms olan hastalarda mortalite ve morbiditeyi azaltmak amacıyla yerleştirilebilen kardiyoversiyon defibrilatörü (ICD) ile iki ventriküllü kalp pili önerilmektedir. ICD tek başına ani kalp durması öyküsü olan yada sürekli ventriküler taşikardi ile beraber SV sistolik işlevi bozuk olan hastalara da önerilmektedir. 10 Kalp transplantasyonu ise uygun koşul ve verici varlığında son dönem KY de optimal ilaç tedavisine rağmen belirtili olan hastalara önerilmektedir Kalp Yetersizliğinde Prognoz Tüm kalp yetersizliği hastalarının 5 yıllık mortalitesi yaklaşık % 50 iken, son dönem KY de 1 yıllık mortalite % 75 e çıkmaktadır. 32,33 Framingham Kalp 19

31 Çalışmasının 1946 ile 1988 yılları arasındaki verilerinde KY tanısından sonra ortalama yaşam süresi erkeklerde 1,7 yıl ve kadınlarda 3,2 yıl olmakla beraber, yeni çalışmalar kadın ve erkeklerde bunun benzer oranda olduğunu göstermektedir. 34,35 Sol ventrikül sistolik işlevi korunmuş olan hastaların prognozu, sistolik işlevi bozuk olanlardan daha iyidir. 36 Ölümlerin % 90 dan fazlası kardiyovasküler kökenlidir. Sıklıkla ilerleyici KY ve ani kalp ölümü ile hastalar kaybedilmektedir. Kalp yetersizliği hastalarında mortalite ile ilişkili birçok önemli etmen bulunmaktadır. 37,38 Bunlar klinik (egzersiz/işlevsel ve demografik özellikler), yapısal (ventrikül işlevi), hemodinamik, biyokimyasal (nörohormonal), elektrofizyolojik ve tedavi ile ilişkili etmenler olarak sınıflandırılabilir. 37,38 Son 20 yılda elliden fazla değişken mortalite ile ilişkilendirilmiştir. Ancak tüm bu mortalite belirleyicilerinin birarada değerlendirildiği çalışma bulunmamaktadır. Bununla beraber birçok çalışmanın çok değişkenli analizinde mortalite ile ilişkili bulunan değişkenler güçlü derecede mortalite belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Bazı çok değişkenli analizlerde ve tüm tek değişkenli analizlerde mortalite ile ilişkili bulunan değişkenler orta derecede mortalite belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Bazı tek değişkenli analizlerde mortalite ile ilişkili bazılarında ilişkisiz bulunan değişkenler ise zayıf derecede mortalite belirleyici olarak kabul edilmektedir. 38 Bununla beraber derecelendirmeye alınmayan ve bazı çalışmalarda mortalite ile ilişkili bulunan değişkenler ise kanıtlanmamış mortalite belirleyicisi olarak sınıflandırılmaktadır. NYHA işlevsel sınıfı yaşam süresini belirlemede sıklıkla kullanılmaktadır. Ancak mortalite çalışmalarında değişik çeşitliklere rastlanmaktadır. Bu çeşitliliğin nedeni NYHA sınıfının öznel olarak belirlenmesi ve günden güne değişebilmesidir. Ayrıca bu sınıflama hekimlere göre farklılık gösterebilmektedir. 38 Đlaçla tedavinin yararlarına rağmen KY hastalarının yaklaşık % 20 sinde orta-ileri derecede belirtiler devam etmekte ve bu hastalarda yıllık mortalite % 50 ye kadar ulaşmaktadır. Ölüm sıklıkla pompa yetersizliği ve aritmi nedeniyle olmaktadır. MERIT-HF çalışmasında NYHA sınıf II olan hastalar daha çok ani ölüm (% 64) nedeniyle kaybedilirken, NYHA sınıf IV hastalarında ise ani ölüm daha azdır (% 33) ve hastalar ağırlıklı olarak pompa yetersizliği nedeniyle kaybedilmektedir (Tablo 5)

32 Tablo 5. Kalp yetersizliği evrlerinin mortalite ile ilişkisi. 37 ACC/AHA NYHA Yıllık mortalite Yıllık hastaneye yatış Evre Evre A I-II % 2-5 <0,25 B II-III % ,25-0,75 C III-IV % ,75-2 D IV >% 25 > Kişisel Özellikler Kalp yetersizliği etiyolojisinin prognoz üzerine etkisi bilinmektedir. Đskemik kardiyomiyopati gelişen hastaların prognozu, iskemik olmayan dilate kardiyomiyopatiye göre daha kötüdür. Đleri yaş, yaşam süresi tayininde güçlü bir belirleyicidir. Framingham Kalp Çalışması ve NHANES çalışmasında yaşın yaşam süresinin en önemli belirleyicisi olduğu bulunmuştur. 39,40 Benzer şekilde Framingham Kalp Çalışması ve NHANES çalışmasında cinsiyet yaşam süresini belirlemede önemli olup, kadınlarda yaşam süresi erkeklerden fazla bulunmuştur. 39,40 Yapılan çalışmalarda diyabet varlığının KY prognozunu kötü yönde etkilediği gösterilmiştir. Diğer demografik etmenlerden hastalık süresi, alkol kullanma, sigara içme öyküsü, hipertansiyon varlığı, koroner köprüleme ameliyatı öyküsü, kalp kapak cerrahisi, obezite, böbrek yetersizlik ve S 3 varlığının yaşam süresi için güçlü belirleyici olduğu bulunmuştur. 3 21

33 Tablo 6. Prognostik değeri olan kişisel özellikler. 38 Prognostik değeri Güçlü Orta Zayıf Kanıtlanmamış Değişken Đleri yaş Erkek cinsiyet Diyabet varlığı Kalp yetersizliği nedeni S3 varlığı Hipertansiyon varlığı Kan üre azotu ve kreatinin yüksekliği Semptom süresi Alkol ve sigara içme öyküsü Koroner köprüleme ameliyatı öyküsü Kalp kapak cerrahisi Obezite Ventrikül Đşlevi ve Hemodinamik Değişkenler Literatürde kalp yetersizliğinde yaşam süresini belirleyen en önemli ve tek değişkenin SVEF olduğu görülmektedir. 38 Orta derecede KY olan hastalarda değişik ölçülerde SVEF ye rastlanmaktadır. Yapılan çalışmalarda özellikle % 35 in altındaki değerler mortalite için belirleyici olmakla beraber, genel olarak % arasındaki ortalama değerler mortalite için bağımsız belirleyici olarak bulunmuştur. 41 Sol ventrikül EF sini düzelten ya da koruyan ilaçların mortaliteyi azaltması EF nin önemini göstermiştir. Sol ventrikül hacimleri, patolojik yeniden şekillenme gelişiminin önemli bir belirleyicisidir. Bu nedenle SV diyastol ve sistol sonu hacim ve boyutlarının prognoz üzerinde etkileri vardır. Ancak bu değişkenler genellikle tek değişkenli analizlerde önemli birer gösterge olmasına rağmen, çok değişkenli analizlerde prognoz ile bağımsız ilişki saptanamamıştır. 42,43,44 Bununla beraber kardiyotorasik oranın SV diyastol sonu haciminden daha güçlü bir prognostik gösterge olduğu bildirilmiştir. 41 Sağ ventrikül verimi, KY prognozu açısından sistemik vasküler dirençten daha önemlidir. 38 Birçok çalışmada istirahat ve egzersiz sonrası Sağ Ventrikül 22

34 Ejeksiyon Fraksiyonu (SağVEF) nun yaşam süresi ile ilişkili olduğunu göstermiş olmakla beraber bu bulgu geniş ve ileriye dönük çalışmalarla desteklenmemiştir. 45,46 Kullanılan ekokardiyografik ölçüm yöntemleri ile SağVEF nin saptanmasında sorunlar mevcuttur. Sağ kalp kateterizasyonu ile elde edilen pulmoner kapiller uç basıncının (PCWP) tek değişkenli ve çok değişkenli analizlerde yaşam süresi ile ilişkisi saptanmıştır. Ancak pulmoner arter, sağ ventrikül ve sağ atriyum basınçları ile kardiyak indeksin yaşam süresi ile ilişkisi bulunmamıştır. 42,47 Restriktif tip mitral dolum örneği çok değişkenli analizlerde prognozu belirlemede önemli bir değişkendir. 44,48 Bu örnek genel bir isim olması nedeniyle mitral kapak E ve A dalgası oranındaki artışın kötü prognostik bir belirteç olduğu ortaya konmuştur. 78 Sol ventrikül kütle indeksi KY de artmaktadır ve SOLVD çalışmasında ölüm ve kardiyovasküler nedenle hastaneye yatışı belirlemede EF den daha anlamlı bulunmuştur ,47 Tablo 7. Prognostik değeri olan ekokardiyografik ve hemodinamik değişkenler. Prognostik değeri Güçlü Orta Zayıf Kanıtlanmamış Değişken Sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu Pulmoner kapiller uç basıncı Sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu Egzersizde sağ ventrikül ejeksiyon fraksiyonu KTO>0.5 Restriktif tip mitral dolum örneği SV diyastol ve sistol sonu hacmi Kardiyak indeks Pulmoner arter basıncı Sol ventrikül diyastol sonu basıncı Sol ventrikül kütle indeksi Sistemik vasküler direnç E/A oranı artışı Kalp hızı Ortalama kan basıncı Mitral yetersizlik varlığı Sol ventrikül kütle/hacim oranı Pulmoner vasküler direnç 23

35 Nörohormonal Değişkenler Tüm nörohormonal değişkenlerden kardiyak norepinefrin düzeyinin yaşam süresini belirleyen en önemi belirteç olduğu bildirilmiştir. 51 Yapılan V-HeFT I-II ve CONSENSUS çalışmalarında plazma norepinefrin düzeyi ile prognoz arasında EF ye benzer güçlü bir ilişki bulunmuştur. 38 KY de artmış sempatik aktivite ve azalmış parasempati aktiviteyi saptamada kullanılan diğer bir yöntem de kalp hızı değişkenliğidir. 38 Azalmış kalp hızı değişkenliğinin, plazma norepinefrin düzeyinden daha az olmakla birlikte, prognoz belirlemede iyi bir belirteç olduğu bildirilmiştir. 52 Ayrıca plazma epinefrin düzeyi sadece tek değişkenli analizlerde prognostik bir gösterge olarak bulunmuştur. 52 Renin anjiyotensin aldosteron sistem aktivasyon göstergelerinden olan plazma renin aktivitesi, anjiyotensin II, aldosteron ve serum sodyum düzeyi ile KY prognozu arasında yakın ilişki saptanmıştır. 41 Plazma renin aktivitesi prognozu belirlemede norepinefrinden daha az anlamlı bulunmuştur. 41 Natriüretik peptit sistemi üyesi olan A Tipi Natriüretik Peptit (ANP) ve BNP nin birçok yönden farklı özellikleri vardır. ANP atriyal basınçta değişime bağlı olarak salınır ve mortaliteyi belirleyici özelliği vardır. 47,53 Buna karşın BNP birincil olarak ventrikülden salgılanır ve yarı ömrü daha uzundur. Yapılan bir çalışmada BNP düzeyinin plazma ANP ve norepinefrin düzeyinden daha güçlü prognoz belirleyicisi olduğu bulunmuştur. 47 Tümör nekroz faktör alfa (TNF-alfa) ve interlökin-6 (IL-6) KY hastalarında artar ve patofizyolojisinde de önemli rol oynar. 53,54 Bu sitokinler orta derecede prognostik değere sahiptirler. Kalp yetersizliğinde artış gösteren endotelin düzeyi ile NYHA sınıfı ilişkili bulunmuş ve tek değişkenli analizlerde endotelin düzeyinin mortaliteyi belirlemede önemli olduğu bildirilmiştir. 53 Diğer kanıtlanmamış nörohormonal değişkenler ise intraselüler adezyon molekülü-1 (ICAM-1), plazma nöropeptit Y ve arjinin-vazopresin düzeyidir. 38 (Tablo 8) 24

36 Tablo 8. Prognostik değeri olan nörohormonal değişkenler. 38,41,47 Prognostik değer Güçlü Orta Zayıf Kanıtlanmamış Değişken Plazma norepinefrin düzeyi Kardiyak norepinefrin B-Tipinatriüretikpeptit NT-ProBNP Azalmış kalp hızı değişkenliği Plazma anjiyotensin II Aldosteron Renin Sodyum Atriyal natriüretik peptit NT-ProANP Endotelin I Troponin T Epinefrin Tümör nekroz faktör alfa Arjininvasopresin Đnterlökin-6 Đntrasellüler adezyon molekülü-i Nöropeptit Y Elektrofizyolojik Özellikler Kalp yetersizliği hastalarının yaklaşık 1/3 ünde ani ölüm meydana gelir. Ani ölüm NYHA evre II hastalarında, ileri evrelere göre daha sık görülür. Hastaların % ında ventriküler aritmi meydana gelir. Belirtili ve sürekli aritmisi olanlarda ani ölüm riskinde artış vardır. 41 Ancak asemptomatik ve devamsız ventriküler taşikardinin prognoz üzerinde etkisi net değildir. 41 Diğer elektrofizyolojik değişkenlerden interventriküler ileti gecikmesi, atriyal fibrilasyon ve flatter yaşam süresi ile yakından ilişkili bulunmuştur. 42 Düzeltilmiş QT (QTd) aralığının uzaması ve T dalga alternansı da prognostik önemi olan diğer değişkenlerdir

37 Tablo 9. Prognostik değeri olan elektrofizyolojik değişkenler. 41,42 Prognostik değeri Güçlü Orta Zayıf Kanıtlanmamış Değişken Ani ölüm öyküsü Kompleks ventriküler aritmi Ventrikül içi iletim gecikmesi Atriyal fibrilasyon ve flatter T dalga alternansı QTd dispersiyonu Tedavi ile Đlişkili Özellikler Kalp yetersizliğinde beta blokerler, ADE inhibitörleri, ARB ve aldosteron reseptör blokerlerinin birçok çalışmada prognoz üzerine olumlu etkileri olduğu gösterilmiştir. Sınıf I antiaritmikler mortaliteyi artırıcı etkisi nedeniyle önerilmemektedir. Amiadaron tedavisinin bazı çalışmalarda özellikle beta bloker tedavi ile beraber prognoz üzerinde olumlu etkileri bulunmakla beraber, diğer çalışmalarda bu bulgu desteklenmemiştir. 38 Yeni çalışmalarda semptomatik ventriküler aritmisi olan hastalarda ICD tedavisinin faydalı olduğu gösterilmiştir. Kalp transplantasyonu yaşam süresini uzatan önemli bir tedavi şeklidir

38 Tablo 10. Prognostik değeri olan tedavi ile ilişkili özellikler. 38 Prognostik değer Tedavi Güçlü Anjiyotensin dönüştürücü enzim inhibitörü Anjiyotensin II reseptör blokeri Beta bloker Spironolakton Yerleştirilebilen kardiyoversiyon defibrilatörü Kalp transplantasyonu Orta Hidralazin/isosorbit dinitrat Yüksek riskli hastalarda statin tedavisi Đki ventriküllü kalıcı kalp pili Zayıf Amiodaron Kanıtlanmamış Pıhtı önler tedavi 2.3. Arteriyel Sertlik Biyofizikte elastisite teorisi bir cisime uygulanan kuvvet ve meydana getirdiği biçim değişikliği ile ilgilenir Birim alana düşen kuvvete stress denir. Meydana gelen biçim bozukluğunun orijinal haline oranına ise strain adı verilir. Strain-stress ilişkisinin eğrisi elastik katsayı (modulus) olarak adlandırılır. Arteriyel damarların biyolojisinde mekanik stres basınç olarak, strain ise çapta meydana gelen değişiklik olarak temsil edilir. Aralarındaki ilişki doğrusal olmadığı için, verilen basınçtaki eğrinin eğimi elastisite ya da tam tersi damar sertliğini yansıtır. Elastisite ve sertliğin her ikisi de nitel terimlerdir. Nicel karşılıkları uyum (kompliyans) ve esneklik (distensibilite) dir. Uyum, gerilebilir bir tüpte ya da arterde uygulanan bir basınç değişikliği sonucunda görülen hacim değişikliğinin oranıdır. Đster sert ister elatik olsun büyük çaplı bir arterde basınç artışıyla meydana gelen hacim uyumu küçük bir arterden daha fazladır. Bu değişiklik arteriyel uymlardaki değişikliklerin karşılaştırılmasında yanlış yönlendirici olabilir. Esneklik ise uyumda meydana gelen kısmi değişikliklere karşılık gelen çaptaki ya da hacimdeki değişikliklerdir. Esenklik değişik boyutlardaki arterleri karşılaştırmada faydalıdır. Arteriyel sertlik sigara içimi, hiperkolesterolemi, diyabet, hipertansiyon gibi bilinen aterosklerotik risk etmenlerinin artışı ve yaşlanmanın sonucu olarak gelişir

39 Artmış arteryel sertlik ya da azalmış gerginlik (distensibilite) damar sisteminin yaygın aterosklerotik tutulumunun göstergesidir Arteriyel sertlik mortalitenin bir göstergesi olmasının yanısıra; böbrek hastalğı, inme, demans, kalp yetersizliği ve miyokart enfarktüsü gibi damarsal hastalıklar için de belirleyici öneme sahiptir Son zamanlarda Safar ve ark. 66 arteriyel sertliğin stresle ve istirahatte olan enerji tüketimine, yalnızca katkıda bulunmakla kalmayıp, aynı zamanda yaşlılarda ortostatik hipotansiyon ve daha fazla nefes darlığı oluşumuna katkıda bulunduğunu rapor etmişlerdir Arteriyel Sertlik Göstergeleri (indeksleri) (56,68-70) Arteriyel sertlik göstergeleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir (Tablo 11). Nabız Dalga Hızı Tablo 11. Arteriyel sertlik göstergeleri. 56,68-70 Arteriyel kesim (segment) boyunca yayılan nabzın hızı Uzaklık / zaman farkı(cm/sn) Arteriyel Gerilebilirlik (Distensibilite) Arteriyel Uyum (Kompliyans) Elastik Katsayı (Modulus) Basınç artışına göre çaptaki nispi değişim Çap farkı / basınç farkı x çap Basınç artışına göre çapta meydana gelen mutlak değişim Çap farkı/basınç farkı Bazal çapın % 100 artması için gerekli basınç Basınç farkı x hacim / hacim farkı x duvar kalınlığı 28

40 Arteriyel Sertliğin Mekanizmaları Arteriyel sertlik, damar duvarındaki gözesel (hücresel) ve yapısal elementlerdeki değişikliklerin, dinamik ve karmaşık etkileşimi ile gelişir (Şekil 1). Bu damarsal değişiklikler glikoz düzeyinin seviyesi, tuz ve hormonlar gibi dışsal etmenlerden olduğu kadar, hemodinamik güçler tarafından da etkilenirler. 71 Sertlik damar ağacının her yerinde aynı değildir, periferik damarlardan daha çok santral damarlarda meydana gelir Şekil 4. Arteriyel Sertliğin Oluşum Mekanizmaları

41 2.3.3.Arteriyel Sertliğin Yapısal Bileşenleri Kolajen ve elastin damar duvarının yapı iskeletini oluşturan iki önemli proteindir. Damar duvarının esnekliği, uyumu (kompliyansı) ve kararlılığı bu proteinler tarafından sağlanır. Bu proteinler damar duvarının yapısını kararlı kılar. Ancak, bu dinamik süreç üretim ve yıkım şeklindedir. Bu dengenin bozulmasında esas olarak enflamatuvar çevrenin uyarımı, olağan dışı aşırı kolajen üretimi ve olağan elastin kalitesinin azalması rol oynar. Sonuçta bu etkenler, arteriyel sertliğe katkıda bulunur. 76 Artmış lüminal basınç ya da hipertansiyon, aşırı kolajen üretimini uyarır. 77 Histolojik incelemelerde, sertleşmiş damarların intimasında sitokinler, göze içi adezyon molekülleri, tümör büyüme faktörü (TGF)-B, artmış matriks metalloproteinazlar, mononükleer gözeler, makrofajlar, infiltratif damar düz kas gözeleri, kırılgan elastin molekülleri, artmış kolajen, anormal ve bozulmuş endotel gözeleri ortaya çıkarılmıştır. 78 Damar duvarındaki göze dışı matriks (ESM); proteoglikan, glikoprotein, elastin ve kolajenden oluşur. Elastikiyet ile bütünlüğü sağlayan elastin ve kolajen, yıkıcı (katabolik) matriks metalloproteinazlar (MMP) tarafından düzenlenir. Vasküler gözeler, polimorfonükleer, nötrofiller ile makrofajlar gibi enflamatuvar gözeler, kolajenazlar (MMP-1, MMP-8, MMP-13) ve elastazları (MMP-7 ve serin proteaz) üretirler. Ayrıca, kemotaktik ajanların uyarımı ve göze dışı bazal membran yıkımı, jelatinaz (MMP-2 ve MMP-9) aktivitesi ile meydana gelir. 71,80 Enzim aktivitesi, reaktif oksijen türleri, trombin, plazmin, MMP-MMP etkileşimi, pro-mmp proteinlerinin bölünmesi ile aktive olan posttranslasyon ve kalıtlık (gen) anlatımının (ekspresyonunun) artışı tarafından düzenlenir. 81,82 Kondroitin sülfat depozitleri, heparin sülfat, proteoglikanlar ile fibronektin damar duvarındaki göze dışı matriksin sertleşmesinden ve kalınlaşmasından sorumludur. Kolajen molekülleri damar duvarında güçlü gerilim sağlar, çözünmez hidrolitik enzimler bilgileri sunulduktan sonra karşılıklı olarak bağlanırlar. Bu moleküller arası bağlantıların bütünlüğünün bozulması kolajen matriksin çözülmesine neden olur. Bu durum kolajen içeriğin artmasına yol açar. Sonuçta, daha fazla organize olmamış ve işlevi bozulmuş fiber dağılımı ortaya çıkar. Elastin molekülleri, izodezmozin ve dezmozinin karşılıklı bağlantısı ile karalılığı sağlanır. Üstelik değişik 30

42 metalloproteaz ürünleri elastin moleküllerini kırar ve hasara uğratır. 73 Arteriyel sertlik glukatyon son ürünlerinin ilerlemesine (advanced glycation and products (AGE) ) sebep olur. Kolajen gibi proteinlerin glutatyona uzun süre karşılıklı olarak, enzimatik olmayan (nonenzimatik) şekilde geri dönüşümsüz olarak bağlanması ile sonuçlanır. Glukatyon son ürünlerinin kolajene bağlantısı hidrolitik dönüşümü daha da azaltır. Neticede yapısal olarak yetersiz kolajen molekülleri birikir. 74 Benzer şekilde, elastin molekülleri duvardaki elastik matriksi azaltır, AGE karşı zincir bağlantısına yatkın hale getirir. AGE ayrıca nitrikoksit tarafından sağlanan endotelyal göze işlevini etkiler ve peroksinitrit gibi oksidan türlerini arttırır. 75 Đmmunglobülin süper ailesi reseptörlerine rağmen, AGE damar adezyon moleküllerini, büyüme faktörlerini, proenflamatuar sitokinleri, oksijen radikallerinin oluşumlarını, NF-kB, p12 (ras) anlatımının (ekspresyonunun) artışını, enflamatuvar cevapları ve stresi uyarır. Bu gibi aracılar MMP lar yoluyla arteriyel sertliği arttırırlar ve böylece endotelyal işlev bozukluğuna da katkıda bulunurlar. Sonuçta endotelyal işlev bozukluğu, artmış düz kas tonusu, akım aracılı dilatasyonda azalma, damar endoteli hasarına yetersiz cevap, anjiyogenezde azalma ve aterosklerotik plak oluşumunda artışa sebep olur Aterosklerotik lezyonların gelişmesi ve damar duvarındaki lipid depozitlerinin yalnız başına arteriyel sertliğe katkıda bulunması çok açık değildir. Đzole hiperkolesterolemili genç insanlarda arteriyel uyum (kompliyans) artmış ya da normaldir. Đlerleyen yaşla birlikte, düşük yoğunluklu lipoprotein (LDL) ile arteriyel uyum (kompliyans) arasındaki ilişki negatiftir ve endotelyal işlev bozukluğunun gelişiminde daha fazla etkilidir Arteriyel Sertlikte Gözelerin Rolü Damar düz kas göze tonusu (DDGT) ve endotel gözeleri arteriyel sertlik gelişiminde etkilidirler. Düz kas göze tonusu mekanostimülasyon tarafından ayarlanır. Bu mekanostimülasyon, nitrik oksit (NO), anjiyotensin II, endotelin, oksidatif stres gibi parakrin mediyatörler, kalsiyum değişiklikleri ve gözesel gerginlik tarafından düzenlenir. Endotelyal işlev bozukluğu asetilkoline bozulmuş vazodilatör yanıtın bir 31

43 ifadesidir. Bu oksijenazlar (ör. siklooksijenaz, NADPH, ksantin oksidaz) kasılmada etkili hormonlar, hiperporalizasyondan türeyen endotelyal etmenler ve NO arasındaki dengesizlikten kaynaklanır. Arteriyel sertlik ile bağlantılı olan asimetrik dimetilarginin, doğal NO sentaz inhibitörlerinin anlatımı (ekspresyonu) azalır, tersine NO anlatımı artar. 74 Nitrik oksit bioyararlanımı, olası AGE ler, hormonlar ve stresin neden olduğu reaktif oksijen türlerinin etkinleşmesi ile azaltılabilir Arteriyel sertlikte, endotelyal işlev bozukluğunu rolü gösterilmesine rağmen, bazı çalışmalarda bu gösterilememiştir Arteriyel Sertlik ve Kalıtsallık Arteriyel sertlik ile protein ve hormonların yakından ilişkili olduğu belirlenmiştir. Kalıtsallık (genetik) çok biçimliliğinin (polimorfizmin) artmış arteriyel sertlik ile birlikteliği şaşırtıcı değildir. Son yıllarda Framingham Kalp Çalışması kapsamındaki geniş ölçekli genom çalışmasında, Destefano ve ark. 83 artmış kronik arteriyel nabız basıncının hafif-orta ölçüde kalıtsallığa sahip olduğunu bildirmişlerdir. Kalıtlıkların (genlerin) nabız basıncına olan katkısını gündeme getirmişlerdir. Bu kalıtlılarla ilgili birkaç bölge tespit edilmiştir. Bunlar 15. kromozomun 122 cm bölgesi, 8. kromozomun 164 cm bölgesi (aldosentaz kalıtlığına yakın) ve 7. kromozomun 70 cm bölgesi gibi alanlardır. Kalıtlık analizinde arteriyel sertliğin ölçülmesi için çift bölge tanımlanmıştır. Örneğin; değişik damar sertliği modelleri IGF 1, fibrillin 1, kolajen 1a1, endotelin A ve B reseptör, anjiyotensin tip 1 reseptör ya da anjiyotensin-dönüştürücü enzim polimorfik kalıtlıkları ile ilişkilidir Ancak, bu çalışmalar, görece küçük çalışma grupları nedeniyle, gerçek topluluğa (popülasyona) genellenemez Arteriyel Sertliğin Temel Prensipleri Günümüz alışılagelen Kardiyovasküler Sistem (KVS) klinik değerlendirmesi 32

44 nabız hızı ile karakterinin incelenmesi, kan basıncı ölçümü ve dinleme bulgularından oluşmaktadır. Kardiyovasküler sistem tahribatı çok sayıda hastalık için son ortak yol olup, hasalık ve ölüm oranının en sık nedenidir. Bu nedenle, KVS etkilenmesinin geri döndürülebilir safhada tanınması için daha erken dönemde etkilenmenin patofizyolojisini açıklayabilecek kadar daha detaylı bilgi gerekmektedir. Ekokardiyografi ve girişimsel yöntemler KVS hakkında alışılagelen incelemeye göre daha detaylı bilgi sağlayabilir. Ancak herkes tarafından kolayca ulaşılamazlar. Đşlem ve değerlendirme zorluğu, temel patolojik durumu her zaman erkenden ortaya koyamamaları bu yöntemlerin handikaplarıdır. Bu nedenle basit, girişimsel olmayan, güvenilir, kolay kullanılabilen ve yukarda bahsedilen zorlukları aşabilecek bir tanı yöntemine ihtiyaç duyulmaktadır. Bu noktada, arteriyel nabız dalgası şeklinin kan basıncı değerlerine ilaveten başka hemodinamik bilgiler içerdiğinin fark edilmesi ile nabız dalgası analizi gündeme gelmiştir. Arteriyel nabız dalgasının grafiksel kaydı ilk kez 1800 lü yılların son dönemlerine doğru yapıldı. Fredrick Akbar Mahomed, de sphygmograph adlı cihazla el bileğinden nabız kaydı yaparak hipertansiyon ve yaşlanmayla birlikte arteriyel nabız dalgasının şeklinde değişim olduğunu ilk kez tanımladı. Takip eden dönemde, büyük arterlerin mekanik davranışlarının aşırı derecede karmaşık olduğu, tam olarak ortaya konmasında hem teorik hemde teknik yönlerde ciddi zorluklar olduğu tespit edildi. Arterlerde belirgin eşyönsüzlük (anizotropi) olduğu, doğrusal olmayan viskoelastik özellikler sergiledikleri ve güçlü uyarlayıcı mekanizmalara sahip oldukları gösterildi. 87, Modeller ve Basınç Ölçümü Arteriyel sistemin incelenmesi için 2 farklı örnek (model) ortaya atılmıştır. Windkessel örneğinde, arteriyel sistem yangın hortumu sistemine benzetilir. Büyük arterlere benzetilen ters çevrilmiş hava dolu bir kubbe aralıklı çalışan bir pompa tarafından üretilen akım pulsasyonlarını tamponlar. Geniş kalibreli yangın hortumu bir kanal olarak hareket eder ve hortumun ucundaki ağızlık periferik arteriyollere benzer. 87,89 Bu örnek arteriyel ağacın iletim ve tamponlama işlevlerini 33

45 ayırır. Sadece direnç arttığı zaman sistolik ve diyastolik kan basıncında eşit derecede artışla birlikte ortalama kan basıncı artar. Bununla birlikte, esneklikte ek bir azalma olduğunda ortalama kan basıncı aynı miktarda artar. Fakat kan basıncı dalgalanmaları (osilasyonlarını) artarak sistolik kan basıncını orantısız biçimde artırırken diyastolik kan basıncında belirgin bir değişim olmaz. 89 Bununla birlikte Windkessel örneği 2 önemli sınırlamaya sahiptir. 9 0 Birincisi, arteriyel sistemin tamponlama ve iletim işlevleri ayrı değildir. Aorta ve ana dalları her iki özelliğede eş zamanlı sahiptir. Ek olarak, en elastik arter aortadan daha musküler ve daha az elastik periferik arterlere doğru gidildiğinde tamponlama işlevi ilerleyici bir şekilde azalır. Ancak iletim işlevinde belirgin artış olur. Đkincisi, Windkessel örneği nabız dalgası hızının (pulse-wave velocity ) sonsuz bir değere sahip olduğunu varsayar. Arteriyel sistem boyunca basınç dalga hızı (velosite) çoktürel (heterojenite) olduğu için bu varsayım gerçekleşmeyebilir. Bu çoktürelliği ise bitişik arteriyel bölümlerdeki ayrı ayrı iletim ve tamponlama miktarları belirler. Özellikle sağlıklı kişilerde periferik arterler santral arterlerden daha serttir. Bu fenomen periferden kalbe doğru gidildikçe damarlardaki basınç dalgasının genliğinde artışa yol açar. Bu durum basınç artışı (amplifikasyonu) olarak bilinir. Öte yandan, bir arter boyunca taşınan nabız dalgası genliğinin sınırlı bir değer olduğunu varsayan yaylım örneğini (propagatif modeli) arteriyel sisteme uygulamak daha doğru bir yaklaşımdır. Bu örnek, periferik direnç noktalarında sonlanan ve değişken elastik özellikleri olan distensible (gerilebilir) basit bir tüpden oluşur. 87,88 Tüpün dağılmış elastik özellikleri ileri yönlü nabız dalgası oluşumuna izin verir. Böylece tüpün sonundan direnç noktasından ve çok sayıda dallanma noktasından yansıyan nabız dalgası oluşur. Oluşan nabız dalgasının yayılımı arteriyel tüpün gerilebilirliği (distensibilitesi) ile ters yönlü ilişkilidir. 90 Bu örnekler üzerinde daha fazla çalışılınca, tüpün sonunun yüksek bir dirence sahip olduğu, ileri yönlü dalgaların bu yüksek direnç noktalarından yansıdığı ve geriye doğru dalgaların üretildiği gösterildi. 87,88 Đnsan vucudundaki dalga geri yansımaları (refleksiyonları) iletim arterlerinin periferik çatallanma noktaları ve daha küçük musküler arterler farklı özellikteki damar yapılarından kaynaklanabilir. Normal bir arteriyel sistemde, sol ventrikül ejeksiyonu ile birlikte tüm sistem boyunca ileri yönlü yayılan sistolik bir nabız dalgası oluşur. Bu dalga 34

46 periferden yansıyarak diyastolde geri döner ve ikincil dalgalanmalar (fluktuasyonlar) oluşturur. Bu sayede diyastol esnasında da santral (aort kökü) basınç belirli bir seviyede tutulmuş ve koroner perfüzyon desteklenmiş olur. Arteriyel sertlik arttığı zaman arteriyel sistem boyunca yayılan nabız dalgasının hızı artar. 9 0 Bu ise nabız dalgasının perifere daha hızlı ulaşmasına ve daha erken yansımasına yol açar. Yansıyan dalganın kalbe ulaşması zamanla diyastolden sistole kayar. Bu dalgalar ileri yönlü dalgalarla birleşirler ve sistolik basınç artar. Öte yandan diyastolik dalgalanmaların (fluktasyon) azalması nedeni ile kan basıncında diyastolde keskin bir düşüş olur. Sonuç olarak, arteriyel sertliğin artışı, aort kökündeki basıncın (santral aort basıncı) geç sistolde artmasına (afterload), diyastolde azalmasına ve ortalama arteriyel basıncın artmasına sebeb olur Arteriyel Sertliğin Ölçüm Yöntemleri Arteriyel nabız dalgası analizinin gündeme geldiği ilk yıllardan beri nabız dalgası kaydı ve analizi uzun süre girişimsel olarak yapılmıştır. Daha sonra ultrason ve manyetik rezonans görüntüleme gibi ileri teknolojik gelişmeler sayesinde çeşitli kansız yöntemler ortaya çıkmıştır. Yapılan kapsamlı araştırmalar sonrası bu yeni yöntemlerin geçerliliği ispatlandıktan ve artmış arteriyel sertliğin önemi anlaşıldıktan sonra kullanımları daha yaygınlaşmıştır. Girişimsel olmayan yöntemler sayesinde alışılagelen fızık bakı esnasında da arteriyel sertliğin değerlendirilmesinin önü açılmıştır. Arteriyel sertlik analizi klinik olarak birbirini tamamlayan iki farklı yöntemi içerir. a) Arteriyel sertlik saptanması 1. Bölgesel sertlik 2. Yerel (lokal) sertlik 3. Sistemik sertlik b) Yansıyan nabız dalgası (dalga refleksiyon) analizi 35

47 Sistemik arteriyel sertlik sadece dolaşım örneklerinden tahmin edilebilir. Bunun tersine bölgesel ve yerel arteriyel sertlik arteriyel sistem boyunca farklı yerlerden direkt ve kansız yöntem ile ölçülebilir. Dalga geri yansıması (refleksiyonu) analizi periferik bir arterden (genellikle radiyal, karotis ve brakiyal arter) kansız yöntem ile nabız dalgası kaydı ile yapılır. Bu dalgadan santral nabız dalgası elde edilirek çeşitli analizler yapılır. Bu analizlerde nabız dalgasının farklı özelliklerini (basınç, distansiyon, doppler vb.) ölçen çok sayıda girişimsel olmayan cihaz kullanılmaktadır Arteriyel Sertliğin Bölgesel Değerlendirilmesi Bölgesel arteriyel sertlik saptanmasında en sık olarak aorta kullanılır. Torasik ve abdominal aorta arteriyel tamponlama işleve en büyük katkıyı yapar ve aortik nabız dalga hızı (pulse-wave velocity) çok çeşitli topluluklarda sonuçların bağımsız öngördürücüsüdür. 91 Bununla birlikte, bütün arteriyel alanlar değerlendirmede kullanılabilir. Bölgesel sertlik için kullanılan yöntem nabız dalga hızı ölçümüdür Arteriyel sertlik ve nabız dalga hızı (pulse wave velocity): Arteriyel vuru, kalp kasılmaları ile atılan kanın periferik arterler boyunca yarattığı dalgalanmadır. Sol ventriküldeki kan aort kapağı aracılığı ile perifere boşalırken, arteriyel ağacın çap, basınç ve akım özellikleri ile etkileşir. Sol ventrikül kasılması ile kanın çıkan aortaya atılması tüm vücuttaki arter duvarlarında bir basınç dalgası oluşturur. Bu basınç dalgası arterlerin yapısına ve kalbe olan uzaklıklarına bağlıdır. Vücudun çeşitli bölgelerindeki arterlere farklı hız, genlik ve yapıda ulaşır. Bu basınç dalgası girişimsel kateterler ya da dışsal (eksternal) basınç transdüserleri ile kaydedilebilir. Girişimsel olmayan basınç transdüserlerinin en önemli avantajları arteriyel ağacın birçok yerinden kayıt alabilmeleridir. 92,93 36

48 Periferik basınç dalgası (Şekil 1) gerçekte üç ayrı dalganın birlikteliği (süperempozisyonu) ile oluşmaktadır: (i) sistolde kalpten perifere gelen ilk dalga, (ii) diyastolde özellikle vasküler dallanma bölgelerinden köken alan periferden kalbe yansıyan dalga ve (iii) kalpte aort kapak bölgesinde oluşan diyastolik yansımalar. Son iki dalga tek bir yansıyan dalga gibi ele alınabilir. Đlk dalganın karakteri (sistolik bileşen) sol ventrikül ejeksiyonuna ve arteriyel sertliğe bağlıdır. Đkinci dalganın karakteri (diyastolik bileşen) ise dalga yansımasının gerçekleştiği yere ve arteriyel sertliğe bağlıdır. 93 Şekil 5. Radyal arterden yapılan basınç dalgası kaydı ve bileşenleri ( i, ii ve iii metinde anlatılmıştır. 93 Sol ventrikülün kasılması ile kanın çıkan aortaya atılması aortu dilate eder ve arteriyel ağaca belli hızlarda yayılım gösteren bir nabız dalgası oluşturur. Bu dalganın yayılım hızı arteriyel sertliğin bir ölçütü olan nabız dalga hızıdır (PWV). Hız ne kadar yüksekse arteriyel sertlik o kadar fazla ve arteriyel genişleyebilme kabiliyeti (distensibilite) o kadar zayıftır. Genişliyebilirlik (distensibilite) belirli çapta oluşan 37

49 basınç değişikliğine cevap olarak gelişen rölatif çap/hacim, uyum (kompliyans) ise mutlak çap/hacim değişikliği olarak tanımlanabilir. Elastisite genişliyebilirliğin kantitatif ölçümüdür. Sertlik ise uyum ve genişliyebilirlik kavramlarına anlamca zıt özgün olmayan bir kavramdır. 93 Şekil 6. Karotis ve radiyal arterden eş zamanlı basınç dalgası kaydı. 94 Nabız basıncı (NB) sol ventrikül ejeksiyonu ile oluşup, arter duvarının elastik ve geometrik özellikleri ile kanın yoğunluğuna bağlı bir hız ile arteriyel sisteme dağılır. Nabzın belli uzunluktaki arteriyel segmentteki hareket hızı olarak tanımlanan PWV, nabız basıncı kaydının yapıldığı iki bölge arasındaki uzaklık ve aradaki zaman farkı ile ilişkilidir (Şekil-6). PWV nin esas belirleyicileri arter duvarının ve arter lümeninin özellikleridir Geri Yansıma (Refleksion) Dalgaların Kansız Yöntemle Değerlendirilmesi Daha önceden açıklanıldığı gibi arteriyel dalga ventrikül kasılmasına bağlı gelişen ileriye doğru dalgadan ve geri yansıma dalgalarından oluşmaktadır. Dalgalar çoğunlukla periferde ve dallanma noktalarında geriye yansır. Elastik damarlarda PWV küçük olduğu için yansıyan dalgalar diyastol sırasında aort köküne daha geç varırlar. Sertliğin artmış olduğu durumlarda PWV yüksek olduğu için geri yansıma dalgası aort köküne diyastolde daha erken ulaşır. Đleriye doğru olan dalgaya eklenerek (süperempoze) olarak dalganın genliğinde ve sistolik basınçta artmaya neden olur. Bu fenomen augmentasyon indexi kullanılarak hesaplanabilir

50 Aix, yüksek PWV dışında geri yansıma noktalarındaki değişikliklerden de etkilenir. Klinik araştırmalarda yalnızca diyastolik kan basıncı ile birlikte yaş ve PWV nin d e Aix in önemli belirleyicilerinden olduğu gösterilmiştir. 96 Arteriyel basınç dalga analizi asendan aorta gibi santral düzeyde analiz edilmelidir. Çünkü geniş santral arterler sol ventrikül ve arter damarlarına binen yükü daha doğru olarak yansıtır. Aort basınç dalgaları radiyal ve brakiyal arter dalgalarından ya da kommon karotid arter dalgalarından analiz edilebilir Radiyal ve kommon karotid arterdeki dalgalar kurşun kalem boyutundaki problarla, brakiyal arterden ise kola manşon bağlanarak yapılan bir ölçüm ile elde edilebilir Santral Nabız Basıncı, Augmentasyon Đndeksi ve Arteriyel Sertlik Brakiyal arterden ölçülen ve periferal basınçları gösteren sistolik ve nabız basınçlarla, karotis arterden ölçülen ve santral basıncı gösteren basınçların birbirleriyle karıştırılmaması gerekmektedir. Periferal arterlerde geri yansıma (refleksiyon) noktaları santral arterlerden daha yakındır ve geri yansıma dalgaları periferal arterlerde santrale göre daha hızlı ilerler. Amplifikasyon fenomenine göre basınç dalgasının genliği periferal arterlerde santral arterlere göre daha büyüktür. Bu yüzden genç hastalarda brakiyal arterler yoluyla ölçülen sistolik ve nabız basınçları, santral basınçları daha yüksek gösterir. 100 Santral basınçlar ve Aix ilerleyen dalganın hızına, yansıyan dalganın genliğine, yansıma noktasına, ejeksiyon süresine, kalp hızı ile kasılmasına bağlımlıdır. Oysa ki PWV intrinsik olarak arteriyel sertliğin bir göstergesidir. Ayrıca patofizyolojik durumlar, ilaçlar PWV yi değiştirmeden santral basınçları ve Aix i değiştirebilir. 101 Bunlara ek olarak Aix, PWV ye göre kalp hızına daha duyarlıdır

51 Santral Dalganın Analizi Santral nabız kayıtlarında, sistol esnasında zirve akım ile zirve basınç çoğunlukla eş zamanlı olmaz. Zirve basınç daha geç ortaya çıkar. Bu durumlarda nabız dalgasının çıkan kolunda (sistol) zirve akımla eş zamanlı bir omuzlanma olur (P1) ve sonra basınç artışı devam ederek zirve sistole ulaşır (P2). Bu iki basınç noktası arasına augmentasyon basıncı denilmektedir. Santral nabız dalgası şeklinde, ilk sistolik bükülme P1 i gösterirken, sistolik zirve de P2 olarak adlandırılır. P2 ve P1 arası fark (AP) augmentasyon basıncını göstermektedir.(şekil 7) Ayrıca, augmentasyon indeksi, ejeksiyon süresi, subendokardiyal viyabilite oranı (SEVR), gerilim zaman indeksi (tension time index, TTI) gibi birçok değişken santral nabız dalgasından türetilebilir. Augmentasyon basıncının eşitlenmesi augmentasyon indeksi ile yapılır. Aix, üç farklı şekilde hesaplanabilir ve yüzde değer olarak ifade edilir. 103,104,105 Aix = Augmentasyon basıncı (P2-P1) / Nabız basıncı = P2-P1 / P1 = Nabız basıncı / P1 Şekil 7. Karotid nabız dalgasında augmentasyon basıncının şematik gösterimi P1: Erken sistolik çentik; P2: Geç sistolik çentik; P sistolik ve diyastolik basınç farkı

52 Subendokardiyal viyabilite orani (SEVR), sistol ve diyastolde santral nabız eğrisinin altında kalan alanın oranıdır. 106 ve normal durumda yüksektir (~ % ). Bu oranın % 100 ün altında olması subendokardiyal perfüzyonun yetersiz olduğunu bildirir. Sistolik alan, kalbin çalışmasını ve oksijen tüketimini gösterir ve gerilim zaman indeksi (tension time index, TTI) olarak bilinir, diyastolik alan ise koroner kanlanmanın süresini ve basıncını dolayısıyla da enerji desteğini gösterir. Arteriyel sertliğin değerlendirilmesinin iki ana yöntemi PWV ve augmentasyon indeks ölçümüdür Arteriyel Sertliği Etkileyen Değişkenler Arteriyel sertliği etkileyen değişkenler demografik, klinik ve yaşam şekli özellikleri olmak üzere üçe 105 ayrılabilir. Yaş (özellikle 55 yaş sonrası) kardiyovasküler risk faktörlerinden ve kan basıncından bağımsız olarak geniş elastik arterlerin sertliğini belirleyen temel unsurdur. Çünkü yaşla birlikte arteriyel duvarda elastik bileşenlerin yeniden biçimlenmesi (remodelingi) ve bozunması (dejenerasyonu) meydana gelmektedir. Yaş ile birlikte erkek ve kadınlarda arteriyel sertlikte artış gözlenmektedir, ancak kadınlarda aynı yaştaki erkeklere göre daha düşük sertlik artışı olmaktadır. Bunun cinsiyet hormonlarının etkisinden kaynaklanabileceği düşünülmektedir. 105,106 Birçok kardiyovasküler risk etmeni ve hastalıkları arteriyel sertliği etkilemektedir. Bunlardan başlıcaları hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi ve metabolik sendromdur. Bunların dışında koroner arter hastalığı ve kalp yetersizliğinde de dalga geri yansımalrında (refleksiyonlarında) artış izlenmektedir. Hem koroner arter hastalığında hem de kalp yetersizliğinde endotel işlev bozukluğu olmaktadır. 105,106 Yaşam tarzına bakıldığında uzun süreli sigara kullanımı ve uzun süreli kafein alınması eş etkinlik (sinerjistik) etki ile arteriyel sertliği arttırmaktadır. Obezite ve diyetle alınan tuz miktarı da arteriyel sertliği etkilemektedir. Ayrıca düzenli egzersiz yapanlar ile hareketsiz (sedanter) yaşam sürenlere bakıldığında 41

53 hareketsiz yaşam sürenlerde arteriyel sertlik artmış olarak gözlenmiştir. 105, Arteriyel Sertliğin Klinik Anlamı ve Önemi Framingham risk skorlamasına göre esansiyel hipertansiyonu olan hastalarda artmış arteriyel sertliğin, aterosklerotik hastalığın yaygınlığı ve kardiyovasküler hastalık riski ile bağıntılı olduğu tespit edilmiştir. 107 Yaşlılarda artmış aortik sertlik bilinç bozukluğunun bağımsız bir belirteçidir. 108 Daha genç hastalarda ise artmış dalga geri yansımaları koroner arter hastalığını gösterebilmektedir. 109 Dalga geri yansımaları aterosklerotik hastalığı olan hasta grubunda kardiyovasküler risk ile bağıntılıdır. 110 Nabız basıncı, ventriküler volüme dayanan basit bir arteriyel sertlik değişkenidir ve düşük riskli asemptomatik erkek hastalarda kardiyovasküler ve özellikle koroner mortalite ile ilişkili olduğu gösterilmiştir. 111 Framingham Çalışmasında kardiyovasküler hastalık kanıtı olmaksızın, orta yaşlı ve yaşlı toplumlarda nabız basıncı koroner arter hastalığının bağımsız risk etmeni olarak gözlenmiştir. 42

54 Tablo 12. Arteriyel sertliği etkileyen değişkenler Yaş 2. Cinsiyet 3. Kardiyovasküler hastalıklar ve risk etmenleri Hipertansiyon Koroner arter hastalığı Periferikarter hastalığı Kalp yetersizliği Kardiyak sendrom Endotel işlev bozukluğu 4. Endokrinolojik ve metabolik bozukluklar Diyabet Bozulmuş glikoz toleransı Dislipidemi Metabolik sendrom Hipotiroidizm Hiperhomosisteinemi 5. Beslenme ve yaşam tarzı 6. Diğer nedenler Yüksek oranda tuz tüketimi Obezite Sigara Kahve, kafein Kronik alkol tüketimi Sedanter yaşam tarz Genetik Menapoz Enflamasyon Son dönem böbrek hastalığı Uyku apne sendromu Ailesel aterosklerotik hastalık 43

55 Sağlıklı yaşlılarda, arteriyel sertlik koroner arter hastalığı, inme ve toplam mortalitenin öngördürücüsüdür. Özellikle >70 yaş insanlarda arteriyel elastikiyet toplam mortalitenin bağımsız öngördürücüsüdür. 112 Arteriyel sertlik artışı santral kan basıncı değerlerinde değişiklikler yapar. Artan dalga geri yansıması sonucu olarak sistolik kan basıncı (afterload) artar. Bu durum hem direkt olarak kalp yetmezliğine zemin hazırlar, hem de sol ventrikül hipertrofisine (SVH) yol açar. Sol ventrikül hipertrofisi ise kalp yetersizliği, koroner arter hastalığı ve inme için risk etmenidir. 113 Diğer yandan, sertlik artışı diyastolik basıncı ve diyastol süresini azaltarak koroner kanlanmanın bozulmasına yol açar. Bu da anjina ve akut koroner sendromlara sebeb olabilir. Sonuç olarak, arteriyel sertlik artışının böbrek hastalığı, inme ve miyokart enfarktüsü gibi vasküler hastalıklarda da hedef organ hasarı ile ilişkili olduğu ve klinik sonuçları iyi bilinmektedir. 44

56 3. GEREÇ ve YÖNTEM 3.1. Hasta Grubu Çalışmaya Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Kardiyoloji kliniğinde ileri evre KY tanısı ile izlenen ya da yeni tanı almış kalp yetersizliği olan, ekokardiyografik olarak Simpson yöntemi ile SV ejeksiyon fraksiyonu % 35 ve altında, NYHA evre III- IV olan 87 hasta (71 erkek, 16 kadın ve yaş ortalaması 59,4±11,6 yıl) alındı Hasta Dışlama Kriterleri Kalp yetersizliği ile beraber atriyal fibrilasyon, sık ventriküler ekstra vuru, ileri böbrek yetersizliği (serum kreatinin >2.0 mg/dl), hipotiroidi, hipertiroidi, solunum sistemi hastalığı (KOAH, kronik bronşit, pulmoner emboli), primer pulmoner hipertansiyon, son 2 ay içerisinde akut koroner sendrom, izole sağ KY, konjenital kalp hastalığı ve ileri derecede kapak hastalığı (mitral darlığı, aort darlığı ve aort yetersizliği) tanısı olan hastalar çalışmaya alınmadı Öykü Çalışmaya dahil edilen tüm hastaların, yaş, cinsiyet, hipertansiyon, diyabet, hiperlipidemi, koroner arter hastalığı, sigara kullanımı, ailede kalp hastalığı öyküsü gibi risk faktörleri ve kullandıkları ilaçlar kaydedildi. Hastaların, nefes darlığı, göğüs ağrısı ve çarpıntı yakınmaları sorgulanıp buna yönelik ek incelemeler yapıldı. Klinik bilgilerine göre NYHA sınıflandırmaları yapıldı. Bu sınıflandırma ve klinik bulgularına göre tedavileri son KY kılavuz bilgileri göz önünde bulundurularak uygun şekilde düzenlendi. Tüm hastalara çalışma hakkında bilgi verildi ve 45

57 bilgilendirilmiş onam formları alındı. Çalışma Çukurova Üniversitesi Tıp Fakültesi Etik Kurulu tarafından onaylandı Fizik Bakı Hastaların genel görünümleri incelenerek, deride solukluk, ekstremitelerde soğukluk, periferik siyanoz, kardiyak kaşeksi gibi işlevsel kapasite yetersizliğini gösteren bulgulara bakıldı. Boyun ven dolgunluğu, hepatomegali, hepatojuguler reflü, asit, pretibiyal ödem, göllenme bulgusu olarak kayıt edildi. Kardiyak üfürümler, üçüncü ve dördüncü kalp sesleri, artmış adorukal vuru ise kalple ilgili patolojik fizik bakı bulguları olarak kabul edildi. Alt ve üst ekstremite nabız muayenesi yapıldı. Taşikardisi olan hastalar tespit edilerek buna yönelik ek inceleme yapıldı. Hastaların boy ve kiloları ölçülerek vücut kitle indeksi (VKĐ), ağırlık (kg)/boy (m²) formülü ile hesaplandı. Göbek hattı üzerinden geçecek şekilde bel çevresi ve kalçanın en dış noktası alınacak şekilde kalça çevreleri ölçüldü. Civalı sfigmomanometre yardımıyla kan basınçları ölçüldü. Nabız sayıları bir dakika boyunca sayılarak kayıt edildi Kan Basıncı Ölçümü Hastalar en az 5 dakika dinlenme sonrası ve son 30 dakika içerisinde sigara veya kafeyinli içecek almamış olacak şekilde, sırtları arkaya dayalı olarak bir sandalyeye oturtuldu. Manşon kolu tamamen saracak şekilde bağlandı. Kol alttan desteklenerek, kalp seviyesinde olacak şekilde, civalı sfigmomanometre ile manşon basıncı palpe edilen radiyal nabızın kaybolması ile belli olan sistolik düzeyden 20 mmhg daha yüksek düzeye çıkartılarak, manşon indirilirken sesin (Korotkoff) ilk ortaya çıktığı nokta sistolik kan basıncı, kaybolduğu nokta ise diyastolik kan basıncı olarak kabul edildi. Sağ ve sol koldan kan basınçları 2 dakika ara ile 2 kez ölçülerek ortalama sistolik ve diyastolik kan basıncı değerleri bulundu. 46

58 3.6. Laboratuar Đnceleme Hastaların 12 derivasyonlu elektrokardiyogramları çekilerek, geçirilmiş miyokart enfarktüsüne ait patolojik Q dalgaları, dal blokları, atriyal fibrilasyon, ventriküler aritmiler, ST segment ve T dalga değişiklikleri olanlar belirlendi. Telekardiyografileri çekilerek kalp boyutları, sınırları, akciğer özekdokusu, pulmoner damar yapıları, anormal yoğunluklar ve plevral sıvı varlığı incelendi. Tam kan sayımı, açlık kan şekeri, kan üre azotu, kreatinin, serum sodyum, potasyum düzeyleri, HDL, LDL, total kolesterol, trigliserit düzeyleri, albümin, total protein, karaciğer, BNP, yüksek duyarlıklı CRP (hs-crp) ve tiroit fonksiyon testleri ölçümleri yapıldı Ekokardiyografik Đnceleme Hastalara Acuson Sequoia C 256 model cihaz (Acuson Corporation, Mountain View, CA, USA) ve 3,5 mhz prob kullanılarak ekokardiyografik inceleme yapıldı. Ekokardiyografik inceleme, hasta sırt üstü yatar pozisyonda veya sol yana yatar şekilde, uygun ekokardiyografik pencereler kullanılarak M-mod, iki boyutlu, renkli Doppler, nabız dalgalı Doppler ekokardiyografi yöntemleri kullanılarak yapıldı. M-mod ekokardiyografi: Amerikan Ekokardiyografi Derneğinin önerilerine uygun parasternal uzun eksen görüntülerinden elde edildi. 40 Bu yöntemle SV sistol ve diyastol sonu boyutları ve ejeksiyon fraksiyonu, diyastol sonu septum ve arka duvar kalınlıkları ve sol atriyum diyastol ve sistol sonu boyutları ölçüldü. Sol ventrikül kütlesi Penn formüllü kullanılarak hesaplandı (1,04x[(SVd+IVSd+ADd)³-(SVd)³]-13,6). Sol ventrikül kütlesinin vücut yüzey alanına (VYA) bölümü ile SV kütle indeksi (SVKĐ) bulundu. Đki boyutlu ekokardiyografi: Her iki ventrikül duvar hareketleri, kapak yapı ve işlevleri, perikardiyal patolojiler incelendi. Hastaların çoğunluğunda SV duvar hareket kusuru olması nedeniyle sistolik işlev iki boyutlu ekokardiyografi yöntemi ile elde edilen ejeksiyon fraksiyonu ile belirlendi. Hasta hafif sol yana yatırılarak uygun adorukal dört- 47

59 boşluk görüntüleri elde edildi. Sol ve sağ ventrikülün sistol ve diyastol sırasındaki en küçük ve en geniş olduğu görüntüler saptandı. Daha sonra ekokardiyografi cihazındaki mevcut program ile modifiye Simpson kuralına göre otomatik olarak SV ve sağ ventrikül sistol ve diyastol sonu hacimleri ve ejeksiyon fraksiyonu hesaplandı. Nabız dalgalı Doppler ekokardiyografi: Adorukal-dört boşluk görünümünde mitral kapak uçlarına örnek hacim konularak SV doluş örneği incelendi. Sol ventrikül diyastolik erken (SV-E) ve geç (SV-A) akım zirve hızları, bu iki dalganın oranları (SV- E/A) ile SV global diyastolik işlevleri değerlendirildi. Doku Doppler ekokardiyografi: Hastaların doku Doppler incelemesi 3.5 mhz transdüser ile doku Doppler programında yapıldı. Duvar filtresi ve kazanç en düşük düzey, sıkıştırma ve istenmeyen görüntülerin yansıma ayarı ise en yüksek düzeyde tutuldu. Nyquist limit cm/s ye getirilerek örnekleme hacim genişliği 2 mm 2 olarak ayarlandı. Örnekleme hacminin miyokart üzerinde olmasına dikkat edildi. Doku Doppler görüntüleri 100 m/s hızla kayıt edildi. Ultrasonografik ışınların lateral mitral anülüse paralel olmasına özen gösterildi. Nabız dalgalı doku Doppler ile miyokart hareketlerini gösteren pozitif sistolik (S m ), negatif erken diyastolik (E m ) ve negatif geç diyastolik (A m ) dalgadan oluşan ekokardiyografik görüntü elde edildi. Sol ventrikül sistolik işlevlerini değerlendirmek için sol ventrikül ejeksiyon süresine ait pozitif ilk S m dalgasının büyüklüğü ölçüldü. 3.8 Arteriyel Sertlik Ölçümü Ölçüm için TensioMed marka arteriyograf cihazı kullanıldı. Hastalar en az 5 dakika dinlenme sonrası ve son 30 dakika içerisinde sigara ya da kafeinli içecek almamış olacak şekilde, ölçüm için ayrılmış sessiz bir odada dış uyaranlardan uzak duracak şekilde bir sedyeye yatırıldı. Hastaların jugüler çentik ve simfizis pubisi arasındaki mesafe ölçülerek veri cihazın program kısmına kaydedildi. Aygıt ile basınç ölçümü yapıldıktan sonra manşon güncel olarak tespit edilen sistolik basınç değerinin üstünde şişirildi (en az 35 mmhg). Böylece brakiyal arter oklüzyonu gerçekleştirildi ve ölçüm süresi boyunca (yalnızca 8-20 saniye, ortalama 8 saniye) işlem koşulu olarak 48

60 kan akımı durduruldu. Bu çok özel durumda (stop-flow condition) akımın durduğu yerde şişirilmiş manşonun üst sınırında brakiyal arterde bir membran oluşmaktadır. Santral basınç değişiklikleri ile erken (direkt, P 1 ) ve geç (geriye akseden P 2 ) sistol dalgalar ile diastolik dalga oklüzyonun olduğu yere ulaştıklarında tıpkı atan kanın bir zara vurması gibi diafragmanda sezilir hale gelmektedir. Üst kol dokusu aktarıcı bir ortam gibi akan sıvının bası etkisiyle oluşan küçük fakat sezilebilir değişiklikleri deri ve manşon sınırı boyunca manşona aktarıp generalize hale gelmelerini sağlar. Bu küçük, zayıf basınç değişikliklerini arteriografın yüksek çözünürlükteki basınç sensörleri sezebilecek güçtedir ve bunu takiben de özel bir tonometre ile bunlar güçlendirilip taranmaktadır. Tonometer aracılığıyla elde edilen sinyaller kızı ötesi, kablosuz iletişim ağı ile bilgisayara aktarıldı. Bilgilerin işlenmesi bu amaçla geliştirilen software ile Aix ve PWV değerleri basınç dalgalarıyla birlikte kaydedildi (Şekil 8). Şekil 8. Arteriyel sertlik ölçümü 49