Bakteriler İmmün Sistemden Nasıl Kaçar? Prof.Dr.Vedat BULUT

Transkript

1 Bakteriler İmmün Sistemden Nasıl Kaçar? Prof.Dr.Vedat BULUT

2 ÖĞRENİM HEDEFLERİ İnsan konaklarda bakterilerin immün sistemden kaçış stratejilerimekanizmaları Kompleman Sistemi Antikorlar Fagositik öldürme İmmün sistemin bütünü (regulasyonu)

3

4

5 Bakteriler vs. İnsanlar Matematiksel modelleme: (tahminen) < 2 milyon (Okyanuslar, sular) > 4 milyon (karalar) > 4 milyon (atmosfer)

6 Ewen Callaway: bakteri türüymüş, 10 milyon bakteri türüymüş ne önemi var? -Eğer bakterilerden yeni ilaçlar keşfetmeyle ilginiz varsa ki ilaç firmalarının buna ilgisi kesinlikle varbakterilerin dünyasında neler oluyor önemsersiniz Prof. Slava Epstein (Northeastern University, Boston, MA U.S.A.) (NovoBiotic Pharmaceutical)

7 Antikorlar KOMPLEMAN SİSTEM BAKTERİ Mq N

8 Bakteriler vs. İnsanlar Konakta uygun üreme alanları bulurlar Kompleman yolaklarına direnirler Antijenlerini değiştirirler Doğal immün yanıta direnç gösterirler Proteaz salgılama Fagositik hücrelerde ürerler Konağın immün sistemini değiştirirler SIVISAL İMMÜN YANIT HÜCRESEL İMMÜN YANIT

9 Doğal immün yanıta direnç Antimikrobiyal peptitlere direnç geliştirirler (defensin, katelisidin, trombosidin) Karbonhidrat kapsülle fagositoza direnirler (Pnömokoklar, meningokoklar, Haemophilus influenzae) Konağın proteinlerini yüzeylerine sıvarlar (S. aureus: Protein A yı yüzeylerine alırlar ve antikorların Fc parçasını bağlayarak fagositozu azaltırlar)

10 Konakta uygun üreme alanları bulma Konağın immün yanıtından uzak alanlar-korunmuş alanlar bulurlar Barsak lümeninde ürerler (C. difficili) Safra kesesinde ürerler (S. typhi) Sıvısal immün yanıt henüz etkinleşmeden hızla non-fagositer hücre içine girerler (intraselüler, Tip III Salgı Sistemi = İnjektozom)

11 T3SS İğne

12 Tip III Salgı Sistemi (T3SS) Gram Neg bakterilerde 1993 yılında tespit edildi T3SS iğne yapısı Konak hücresi aktin yapısını modifiye ederler Efektör moleküller konak hücreyi hazırlar Bakteriler uygun hücreiçi ortam ve reseptörleri hazırlandıktan sonra non-fagositer hücrelere giriş yapar

13 İğne Yapılar Shigella (IpaB, IpaC, IpaD) Salmonella (SipA, SipB, SipC, SipD) Escherichia coli (EspA, EspB, EspD) Vibrio Yersinia (LcrV, YopB, YopD) Chlamydia Pseudomonas (Hrp, Hrc)

14 T3SS-1 T3SS-2 Epitele Giriş Doku içerisinde Hücrelerde yaşam sürdürme

15 M. leprae a-dg LR Schwann hücreleri

16 Listeria monocytogenes InIa InIb gc1qr E-cadherin İntestinal, plasental engelleri aşar BOS?

17 KAN BOS Hücreiçinden geçiş S. agalactiae S. Pneumoniae E. coli N. meningitidis Hücreler arasından geçiş Borrelia sp Treponema pallidum Fagositler içerisinde geçiş (Truva atı) Mycobacterium tuberculosis L. monocytogenes

18 Kaufmann S.H.E. Nature May 15;453: Figure: Courtesy of Volker Brinkmann, Core Facility Microscopy, Max Planck Institute for Infection Biology, Berlin

19

20 Fagositik hücrelerde üreme Fagositler tarafından yutulma için stratejileri vardır Listeria monocytogenes ve Mycobacterium tuberculosis Fc ve kompleman reseptörlerini kullanır

21 FcR MR Mq

22 FcR MR C3R gc1qr Mq

23 Fagositin Susturulması FcR MR gc1qr C3R GTPaz Aktivasyonu (Rac, Cdc42) GTPaz Aktivasyonu (Rho) JNK P38 MAPK Mq JNK P38 MAPK Makrofaj Aktivasyonu Bakteri ölümü Makrofaj Susturulur Bakteri ölümü olmaz Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes Mycobacterium spp

24

25 Listeria (LLO) Rickettsia Shigella F tularensis (IgIC) Mq

26 F tularensis: Aktinden zengin bir membran çöküntüsü ile yutulur (looping fagositoz), Fagozomların olgunlaşmasını durdurur, asidifiye ortam oluşumunu engeller Atipik bir LPS yapısı içerir (enterobakterilere kıyasla 1000 kat daha az TLR4 uyarısı yapar

27

28 Listeria Shigella

29 Salmonella (SpiC) Mycobacteria (TACO) Mq

30 Mycobacterium tuberculosis

31 FAGOSİTİK ÖLDÜRMEDEN KAÇIŞ Fagozom olgunlaşmasını engelleme, ROİ ne ve lizozomal enzimlere direnç Fagolizozom oluşmasını engelleme, ROİ ne ve defensinlere direnç Mycobacterium tuberculosis Mycobacterium leprae Salmonella typhi/s.paratyphi Lizozomal enzimlere direnç Brucella sp. Fagolizozom oluşmasını Legionella pneumophila engelleme, ROİ ne direnç

32 FAGOSİTİK ÖLDÜRMEDEN KAÇIŞ Fagolizozom oluşmasını engelleme Siderofor üretimi Rickettsia sp. Chlamydia trachomatis Chlamydia psittaci Chlamydia pneumoniae Pseudomonas sp. Enterobacter sp. Serratia marcescens Bacillus subtilis Bacillus anthracis Escherichia coli Vibrio cholerae vb.

33 Endojen triptofan üretimini artırma Fagozomlardan sitoplazmaya kaçış Tüm bakteriler (Chlamydia sp. hariç) Listeria monocytogenes Rickettsia Shigella F tularensis

34 Kompleman Sistemi Klasik Yolak Ag/Ab Kompleksleri MB-Lektin Yolağı Patojen-lektin bağlanması Alternatif Yolak Patojen Yüzeyleri KOMPLEMAN ETKİNLEŞMESİ Yangı hücrelerinin göçü Opsonizasyon Patojenlerin öldürülmesi

35 C1qrs Ag-Ab C4 Klasik Yolak Lektinler C2 C3 Lektin Yolak C3 H O 2 Properdin Faktör B C3 Alternatif Yolak MAC C5C6 C7C8 C5C6 C7 C5C6 C5 Ortak Yolak

36

37 KOMPLEMAN SİSTEMİNDEN KAÇIŞ MAC in membrana gömülmesini engelleme Faktör H bağlayan moleküller üretmek Faktör H ve C4bp bağlama C1 ve C3b bağlanmasını engelleme Salmonella Neisseria Borrelia burgdorferi Moraxella catharralis Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae (Hic) Streptococcus pyogenes (M protein) Leptospira sp. Streptococcus pneumoniae

38 KOMPLEMAN SİSTEMİNDEN KAÇIŞ DAF (CD55) ve CD46 molekülleri aracılığıyla konak hücrelerine tutunma Siyalik asit içeren yapıları artırma C5a yı parçalama Proteazlarla kompleman sistem moleküllerini parçalama Neisseria Escherichia coli Streptococcus pyogenes (M protein) Streptococcus agalactiae (type III) Neisseria Streptococci sp. Leptospira sp.

39 KOMPLEMAN SİSTEMİNDEN KAÇIŞ Kompleman yolaklarının susturulması Kompleman reseptörü CR3 e (CD11b/CD18) bağlanarak hücre içine giriş Staphylococci sp. (Staphylococcal complement inhibitor- SCIN) Mycobacterium tuberculosis

40 ANTİKORLARDAN KAÇIŞ Hücre içine kaçış Uygun üreme alanı seçme -Diş çürükleri -GİS -Safra kesesi Hücre içi patojenler (Brucella, Listeria, M. leprae, Yersinia, Shigella, E. coli M.tuberculosis vd.) Streptococcus mutans Vibrio cholerae Salmonella typhi

41 ANTİKORLARDAN KAÇIŞ Uygun niş alanı oluşturma Decorin bağlayan protein A (DbpA) üretimi Fibronektin sıvanma Koagülaz ve ClfA üretimifibrinle sıvanma Antijenik yapı değiştirme (M protein, pilin) Borrelia burgdorferi Treponema pallidum Staphylococcus aureus Neisseria gonorrhoeae Streptococcus pyogenes Borrelia sp.

42

43

44 ANTİKORLARDAN KAÇIŞ Moleküler taklit (mimicry) Ortama çözünür antijen dökme (mop up) -Kapsül polisakkaritleri Streptococcus pneumoniae Neisseria meningitidis -Protein A Ig proteazlar üretme Staphylococcus aureus Neisseria gonorrhoeae N. meningitidis Haemophilus influenzae Streptococcus pneumoniae Streptococcus mutans

45 ANTİKORLARDAN KAÇIŞ Antikorların aglutinasyonu Porphyromonas gingivalis Staphylococcus aureus (Protein A)

46 İMMÜN SİSTEMİ DÜZENLEME İL-2 azaltırlar TGF-b ve İL-10 üretimini artırma Th1/Th2 plastisitesini değiştirirler Mycobacterium leprae Mycobacterium tuberculosis MRSA Mycobacterium leprae

47

48 Gecikmiş tip aşırı duyarlılık, sitotoksisite Sıvısal immünite T hücre güdümlü otoimmünite, yama reddi Alerji, antikor güdümlü otoimmünite, immün hoşgörü Th1 Hücre Th2 Hücre Th1 ve Th2 Kutuplaşması

49

50 Makrofaj Plastisitesi Salmonella Mq1 Mq2 Th2 Doku Yıkımı Th1 Tümörisidal Mikrobisidal Doku Yapılanması Tümör lehine İmmün Sistem Düzenleyicisi Anjiyojenezis

51 Makrofaj Plastisitesi Mq1 Mq2 İL-12 high, İL-23 high, İL-10 low, ROİ, RNİ, TNF high, İL-1 high, M1 kemokinler (CXCL10) İL-12 low, İL-23 low, İL-10 high Arginaz-1, İL-1Ra high, TNF low, Kaspaz1 low M2 kemokinler (CCL22)

52 HÜCRESEL UNSURLARA KARŞI DİĞER SAVUNMA STRATEJİLERİ Fenolde çözünür modulin üretimi ve Lökositlerin lizisi İL-8 i parçalama ve Nötrofillerin alana göçünü engelleme MHC tarafından antijenleri sunulamaz Staphylococci sp.(mrsa) Streptococci sp.

53 Kaynaklar Du Clos TW, Mold C. Complement and complement deficiencies, In Clinical Immunology: Principles and Practice, The 3rd Ed., eds. Rich R., Fleisher T., Shearer W., Schroeder H., Frew A. and Weyand C. 2008, pp Kaufmann SHE, Collins HL, Schaible UE. Immune responses to intracellular bacteria. In Clinical Immunology: Principles and Practice, The 3rd Ed., eds. Rich R., Fleisher T., Shearer W., Schroeder H., Frew A. and Weyand C. 2008, pp Stuart L.M., Ezekowitz R.A.. Phagocytosis: elegant complexity. Immunity 2005, 22: Henderson B, Oyston PCF. Bacterial evasion of host immune responses. 2003, Cambridge University Press, London.

54 AKLIMIZDA KALSIN Bakteriler birden fazla kaçış mekanizmasına sahip olabilir İmmün sistemden kaçış mekanizmalarını araştırmak Tedavi geliştirmede önemli Aşı Ar&Ge çalışmalarında önemli

55

56