ONTARGET. ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial

Transkript

1 ONTARGET: The ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial

2 Gerekçe ACE-inhibitörleri (örn; HOPE çalışmasındaki ramipril), ventriküler fonksiyon bozukluğu ya da kalp yetmezliği olmayan KVH veya DM hastalarında KV ölümler, Mİ, inme ve kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyonu azaltır. ACE-inhibitörleri hastaların %15 ila %25 inde tolere edilmez. Bir ARB (telmisartan) aynı derecede etkili olabilir mi ve daha iyi tolere edilebilir mi? Kombinasyon üstün müdür?

3 Sorular: 1.Telmisartan, en az ramipril (noninferior) kadar etkili mi? 2.Kombinasyon, ramiprilden üstün müdür? Sonuç: 1.Primer: KV ölüm, Mİ, inme, konjestif kalp yetmezliğine bağlı hospitalizasyon (CHF Hosp) 2.Kilit sekonder: KV ölüm, ME, inme (HOPE çalışması sonucu) Tasarım: Tek kör tedaviye alım (n=29,018) 41 ülkede 733 merkezde randomize, çift kör, çift plasebolu çalışma yürütülmüştür. (n=25,620) %99.8 kesin sonuç 56 ay takip

4 Study Organization Çalışma Organizasyonu Çalışma Study Design: tasarımı: Large Yeterince Randomized güçlendirilmiş, Controlled Büyük Clinical Randomize Trial, Kontrollü sufficiently Klinik powered Çalışma (15% (%15 RRR, RRR, 80-90% %80-90 CI). GA) Popülasyon: Population: kardiyovasküler subjects at high hastalık risk for gelişme developing riski cardiovascular yüksek hastalar disease. (Yaklaşık (Approximately %35 i diyabetik). 35% diabetics). Katılan Participating merkezler: Centers: 40 ülkeden 733 from merkezi, countries, bütün every kıtalar inhabited continent globally. Organizasyon: McMaster Üniversitesi (Hamilton, Ontario) Organization: Coordinated by PHRI/CCC at McMaster PHRI/CCC tarafından iki bölgesel merkez (Oxford ve Auckland) University (Hamilton, Ontario) in conjunction with two regional ile centres bağlantılı (Oxford olarak and koordine Auckland) edilmiştir. Sponsor: Boehringer-Ingelheim, Almanya Germany

5

6 Etnik Köken Güney Asya 1% Çin 9% Bl Afr Diğer Asya 2% 5% Other 2% Diğer Latin 6% Latin SthAs 2% Güney Asya BlAfr 2% Other 1% Diğer Çin Chin 0% OthAs 0% Diğer Asya Latin 9% Avrupalı Avrupalı European ONTARGET/TRANSCEND HOPE

7 Kabul Edilme Kriterleri Dahil edilme: Aşağıdakilerden biriyle birlikte 55 yaş ve üzeri hastalar Koroner arter hastalığı Periferik arter hastalığı Serebrovasküler hastalık Hedef organ hasarı bulunan yüksek riskil diyabet Dışlanma: Devam edememe, ACE inhibitörleri veya ARB ye aşırı duyarlılık ya da intolerans Semptomatik CHF; anlamlı primer valvular ya da dışa akış kanal tıkanıklığı; konstriktif perikardit; nedeni bilinmeyen senkop, CABG veya PCI <3 ay, kontrol edilemeyen hipertansiyon Anlamlı renal arter stenozu; karaciğer fonksiyon bozukluğu Diğer tıbbi durumlar ya da sosyal sebepler

8 Kilit Başlangıç Özellikleri Ramipril Telmisartan Kombinasyon N Yaş % Kadın % CAD % İnme/TIA % Diyabet Kan basıncı 141.8/ / /82.1 Statinler Antiplatelet β-bloker

9 Kan Basıncında Değişim (mmhg) Ramipril Telmisartan Kombinasyon Sistolik Diyastolik

10 İstatiksel Değerlendirmeler HOPE çalışmasında ramipril v plasebo için risk oranı : th persantil : plasebo/ramipril için aşırı risk : 1.26 Yukarıdakilerin yarısı : 1.13 Non-inferiorite için (Telmisartan v ramipril) tek taraflı % 97.5 GA 1.13 ün altında olmalıdır. Hesaplanan yıllık olay oranı % 3.97, her gruptaki 7800 hastanın 4,5 yıl takibiyle: - NI için % 89 güç (T v R) - Üstünlük için % 93 güç (T + R v R) sağlanmıştır. Total randomize: 18 ayda 25,620

11 Çalışma İlaçlarının Titrasyonu Tedaviye alım (Tek kör) Gün 1-3 Ram 2.5 mg + Tel Plasebo Gün 4-10 Ram 2.5 mg + Tel 40 mg Gün Ram 5.0 mg + Tel 40 mg Randomizasyon (Çift kör) 2 hafta Ram Plasebo + Tel 80 mg Ram 5 mg + Tel Plasebo Ram 5 mg + Tel 80 mg Daha sonra 3 kol için tam dozlar (Tel 80 mg günlük, Ram 10 mg günlük)

12 Hastaların Randomize Edilmeme ONTARGET Sebepleri % Tedaviye alımı tamamlayan (n=29,018) Randomize edilmeyen Kreatinin yükselmesi Potasyum yükselmesi Kalıcı semptomatik hipotansiyon Ölüm Toplam Medikal Nedenler Uyum <75% Diğer nedenler Toplam Hasta Nedenleri

13 Çalışma İlaçları Vizitlerde Uyum (%) Randomize 1 Yıl 2 Yıl 4 Yıl Son Vizit Ramipril çalışmasında Telmisartan çalışmasında

14 Çalışma İlacının Kalıcı olarak Bırakılmasına Kadar Geçen Süre Cumulative Kümülatif Risk Hazard Oranları Rates # at Risk Yr Yıl 1 1 Yr Yıl 22 Yr Yıl 3 Yr Yıl 4 Yr Yıl 4.54,5 T R Telmisartan Ramipril Years Takip of Follow-up yılı

15 Çalışma İlaçlarının Kalıcı olarak ONTARGET Bırakılmasının Nedenleri Ram. Tel. Tel vs. Ram N=8576 N=8542 RR P Hipotansiyon Senkop Öksürük < Diyare Anjiyoödem Renal yetmezlik Herhangi bir tedaviyi bırakma

16 SONUÇLAR

17 Primer Sonuçlar & HOPE Primer Sonuçları Ram N (%) Tel N (%) Tel vs Ram RR (95% GA) P (non-inf) N Primer Sonuçlar KV Ölüm, ME, İnme, kalp yetmez. hosp (16.46%) 1421 (16.64%) 1.01 ( ) (SBP ye göre ayarlanmış) 1.02 ( ) HOPE Primer Sonuçları KV Ölüm, ME, İnme 1210 (14.11%) 1188 (13.91%) 0.98 ( ) (SBP ye göre ayarlanmış) 0.99 ( )

18 Non-Inferiorite ONTARGET Karşılaştırması Primary Primer Composite Bileşen (p = ) Non-inferiority Margin CV Death KV Ölüm/ / MI ME/ / Stroke İnme (HOPE (HOPE Composite) Bileşeni) (p = ) Telmisartan daha iyi Telmisartan better Ramipril better Ramipril daha iyi RR (95% CI) Sonuçlar Note that güven the outcomes aralığıare ile presented hesaplanan as point noktalar estimates olarak with sunulmuştur. confidence intervals. %95 GA nı The gösteren solid line düz çizgi 1,96 SS is the 95% CI sunmaktadır representing ve 1.96 %97,5 SD and GA nı the dashed gösteren line kesik is the 97.5% çizgi, ayarlanmış CI representing GA nı the adjusted sunmaktadır. CI for each outcom

19 Non-Inferiority ONTARGET Non-Inferiorite ONTARGET Comparison Karşılaştırması CV KV Death Ölüm MI ME Stroke İnme CHF Hosp K. Y. Bağlı Hospitalizasyon All Death Bütün ölümler Telmisartan daha iyi Telmisartan better Ramipril daha iyi Ramipril better RR (95% CI) Sonuçlar Note güven that aralığı the outcomes ile hesaplanan are presented noktalar as olarak point estimates sunulmuştur. with %95 confidence GA nı gösteren intervals. The düz solid çizgi line 1,96 SS is the 95% CI representing 1.96 SD for each sunmaktadır outcome

20 Cumulative Kümülatif Hazard Risk Oranları Rates Primer Sonuca Kadar Geçen Süre Riskli hasta sayısı Yıl 1 Yr Yıl 2 Yr 2 Yıl 3 Yr 3 Yıl 4 Yr 4 Yıl 4,5 Yr 4.5 T R Telmisartan Ramipril Years of Takip Follow-up yılı

21 Önceden belirlenmiş Altgrup Analizi Ramipril Grubunda Hasta sayısı %Primer Sonuç Primer Bileşen KVH için Hx KVH için Hx sayısı SBP < > Diyabet Diyabet yok Düşük Risk Orta Risk Yüksek Risk Yaş < > Erkek Kadın Telmisartan daha better iyi Ramiprilbetter daha iyi Telmisartan Grubunda RR (95% GA)

22 Telmisartan ve Plasebonun İndirekt Karşılaştırılması & Ramipril in Korunan Etkilerinin Yüzdesi HOPE Sonuçları h R /h P = 0.77 (95% GA = ) ONTARGET Sonuçları h T /h R = 1.02 (95% GA = ) Telmisartan ve Plasebonun İndirekt Karşılaştırılması h T /h P = 0.79 (95% GA = ) Ramipril in Telmisartan ile Korunan Etkilerinin Yüzdesi 93.9% (95% GA = 82.5% ila 105.4%)

23 Yorumlar: Telmisartan vs. Ramipril (1) 1. Telmisartan ramiprile göre açık bir şekilde noninferior dur. Primer bileşen sonucu (p=0.0045) HOPE primer sonucu (p=0.001) Ramiprilin faydalarının çoğu (>90%) korunmuştur. 2. İstikrarlı sonuçlar: Sekonder sonuçlar Altgrup

24 Yorumlar: Telmisartan vs. Ramipril (2) 3. Her protokol yaklaşımında kullanılan duyarlılık analizi bunu doğrulamıştır 4. Telmisartan daha üstün tolerabilite göstermiştir Daha az öksürük ve anjiyonörotik ödem Daha hafif hipotansif semptomlar, ancak senkop gibi şiddetli hipotansif semptomlarda fark yoktur.

25 Cumulative Kümülatif Hazard Risk Oranları Rates Çalışma Time to İlacının Permanent Kalıcı Olarak Discontinuation Bırakılmasına Ramipril Tel. & Ram. Kadar Geçen Süre of Study Medication Riskli # hasta at Risk sayısı Yr Yıl 11 Yıl Yr 2 Yıl Yr 3 3 Yıl Yr 4 4 Yıl Yr 4,54.5 R T&R Years Takip of Follow-up yılı

26 Çalışma İlaçlarının Kalıcı olarak Bırakılmasının Nedenleri Ram Ram + Tel Ram + Tel vs. Ram N=8576 N=8502 RR P Hipotansiyon < Senkop Öksürük Diyare Anjiyoödem Renal yetmezlik Herhangi bir tedaviyi bırakma <0.0001

27 Renal Yetmezlik Diyaliz & İlişkili Ölümler Ram (n=8576) % Ram + Tel (n=8502) % Ram + Tel v Ram RR (95% GA) P değeri Herhangi bir renal fonksiyon bozukluğu* ( ) < Kreatinin x ( ) Potasyum >5.5 mmol/l ( ) < CAO renal bozukluk ( ) Diyaliz ihtiyacı ( ) Renal yetmezlik sonrası ölüm ( ) *yerel terim

28 Primer Sonuca kadar Geçen Süre Riskli hasta # at Risk sayısı Yr Yıl 1 1 Yr Yıl 2 2 Yr Yıl 3 3 Yıl Yr 4 Yr Yıl 4.5 4,5 Cumulative Kümülatif Hazard Risk Oranları Rates R T&R Ramipril Tel. & Ram Years of Takip Follow-up yılı

29 Etkinlik Karşılaştırması Bileşen Composite (p = ) CV KV Ölüm Death ME MI İnme Stroke K.Y. Bağlı CHF Hosp Hospitalizasyon Ramipril +Telmisartan + better daha iyi Ramipril better daha iyi RR (95% CI) Sonuçlar güven Note aralığı that the ile outcomes hesaplanan are presented noktalar as olarak point sunulmuştur. estimates with Düz confidence çizgi, her intervals. sonuç The için solid %95 line GA nı göstermektedir. is the 95% CI for each outcome

30 Tel + Ram v Ram: Önceden belirlenmiş Altgruplar Ramipril Incidence Grubunda of Hasta sayısı Primer Primary Sonuçların Outcome İnsidansı Primer Bileşen KVH için Hx KVH için Hx sayısı SBP <= < SBP <= 150 SBP > Diyabet Diyabet yok HOPE Düşük Risk Skoru HOPE Orta Risk Skoru HOPE Yüksek Risk Skoru Yaş < <= Yaş < 75 Yaş >= Erkek Kadın Ramipril & Telmisartan daha iyi Ramipril daha iyi Ramipril & Telmisartan Grubunda Relatif Risk (95% Güven Aralığı

31 Yorumlar: Telmisartan artı Ramipril ONTARGET vs. Ramipril 1. Kombinasyon tedavisi, tek başına ramiprile kıyasla primer sonuçta büyük bir azalma oluşturmamıştır. 2. Daha yüksek advers olay oranı: -hipotansiyon ile ilişkili, senkop gibi -renal yetmezlik, diyaliz gibi

32 İkincil son noktalar % Ramipril Telmisartan Birleşik Ramipril Telmisartan Birleşik Revaskülarizasyon 16 HOPE

33 İkincil son noktalar Ramipril Telmisartan Birleşik % Ramipril Telmisartan Birleşik HOPE Angina nedeniyle hastaneye yatma

34 İkincil son noktalar Ramipril Telmisartan Birleşik % Ramipril Telmisartan Birleşik Yeni ya da kötüleşen angina

35 İkincil son noktalar Ramipril Telmisartan Birleşik % ( Ramipril Telmisartan Birleşik HOPE HOPE PL Yeni diyabet tanısı

36 İkincil son noktalar Ramipril Telmisartan Birleşik 7 % Ramipril Telmisartan Birleşik Herhangi kalp yetersizliği

37 İkincil son noktalar Ramipril Telmisartan Birleşik % Ramipril Telmisartan Birleşik Yeni atriyum fibrilasyonu

38 İkincil son noktalar Ramipril Telmisartan Birleşik ( ) 13.5 % Ramipril Telmisartan Birleşik Böbrek yetersizliği

39 İkincil son noktalar % Ramipril Telmisartan Birleşik 1.37( ) Ramipril Telmisartan Birleşik Böbrek yetersizliği

40 İkincil son noktalar ONTARGET TRANSCEND HOPE Hypertension (%) Myocardial Infarction (%) Stable Angina (%) Stroke / Transcient Ishaemic Attack (%) Intermittent Claudication (%) Diabetes (%) Current Smoker (%)

41 İkincil son noktalar ONTARGET TRANSCEND HOPE ACE Inhibitors (%) ARBs (%) Beta-Blockers (%) Diuretics (%) Dilitazem or Verapamil (%) Other Calcium Channel Blockers (%)