Kinolon halkasına altı pozisyonunda florin eklenmesiyle

Transkript

1 Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı Fatma ULUTAN* * Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, ANKARA Kinolon halkasına altı pozisyonunda florin eklenmesiyle ilk florokinolon olan norfloksasinin elde edilmesinden sonra bunu diğer florokinolonlar izlemiş; 1981 yılında siprofloksasin ve 1982 yılında ofloksasinin kullanıma girmesi ile florokinolonlar yaygın olarak kullanılmaya başlanmıştır. Florokinolonlar, uygun farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri, yan etkilerinin azlığı, oldukça geniş bir etki spektrumuna sahip olmaları gibi nedenlerle geniş bir kullanım alanına sahip olmuşlardır. Ancak önemli bir solunum sistemi infeksiyonu (SSİ) etkeni olan Streptococcus pneumoniae için yetersiz antibakteriyel etkinlikleri, SSİ deki kullanımlarını kısıtlamıştır [1]. Son on yılda kinolonlarla ilgili çalışmalarda etki spektrumunun genişletilmesine yönelik araştırmalar üç alanda yoğunlaşmıştır: 1. Gram-pozitif bakterilere karşı etkinliğin [önemli bir SSİ etkeni olan S. pneumoniae ve özellikle metisiline dirençli Staphylococcus aureus (MRSA) için olmak üzere stafilokok] için arttırılması, 2. Anaerop etkinliğin arttırılması, 3. Pseudomonas aeruginosa ve diğer nonfermentatif bakterilere etkinliğin arttırılması [2-5]. New Quinolones and Uses in the Treatment of Respiratory Infections Key Words: New quinolones, Respiratory infections Anahtar Kelimeler: Yeni kinolonlar, Solunum sistemi infeksiyonları Bu çalışmaların sonunda siprofloksasin ile karşılaştırılırsa gram-negatif basillere karşı etkilerinin yanında S. pneumoniae ve S. aureus için daha güçlü bir antibakteriyel etkiye sahip olan klinafloksasin, gatifloksasin, gemifloksasin, grepafloksasin, levofloksasin, moksifloksasin, sitafloksasin, sparfloksasin ve trovafloksasin geliştirilmiştir. Bunlardan klinafloksasin, gatifloksasin, grepafloksasin, moksifloksasin, sitafloksasin, sparfloksasin ve trovafloksasinin ayrıca anaerop bakterilere karşı da etkili olduğu gösterilmiştir. Ancak bu spektrum genişlemesi için yapıda yapılan değişiklikler, birlikte bazı yan etki sorunları getirmiş ve bir kısım kinolonun kullanılmasından vazgeçilmek zorunda kalınmıştır [6,7]. Bunlardan klinafloksasin fototoksisite ve hipoglisemi, grepafloksasin QT uzaması, sparfloksasin fototoksik etki, trovafloksasin de hepatotoksik etki yapması nedeniyle terk edilmiştir. Bu nedenle makalede ülkemizde pazarlanan levofloksasin, moksifloksasin ile henüz pazarlanmayan ama yurtdışında kullanılan gatifloksasin ve gemifloksasin üzerinde durulacaktır. Siprofloksasin, ofloksasin SSİ için gram-negatif etkenler ve atipik pnömoni etkenleri söz konusu olduğunda kullanılabilecek antibiyotikler iken, yeni geliştirilen kinolonlar (levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin ve gemifloksasin) pnömokoklara da etkileri nedeniyle özellikle penisilin ve makrolid dirençli S. pneumoniae nın etken olması söz konusu olduğunda SSİ de yararlı bir alternatif oluşmuştur. Ancak uygun farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri 32 Flora 2003;8(1):32-39

2 Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı Ulutan F. ve oldukça düşük oranda olan yan etkileri olan bu grup antibiyotiklerin, direnç gelişmesi göz önüne alınarak sakınılarak kullanılmaları gerekir [3-5]. Ayrıca kullanıma yeni giren kinolonların yan etkiler için dikkatle izlenilmesinde yarar vardır. YENİ GELİŞTİRİLEN KİNOLONLAR ve SINIFLANDIRILMASI Yeni kinolonların geliştirilmesiyle kullanım alanı artmış olan kinolonlar spektrum ve klinik kullanımlarına göre dört kuşak olarak sınıflandırılmaya başlanmıştır (Tablo 1). Ancak sınıflama henüz tam oturmamış olup farklılıklar olabilmektedir. S. pneumoniae için etkili olan levofloksasin üçüncü kuşakta; S. pneumoniae yanında anaerop bakterilere de etkili olan gemifloksasin, gatifloksasin ve moksifloksasin ise dördüncü kuşakta yer almaktadır. ANTİMİKROBİYAL ETKİ Etki Mekanizması Yeni geliştirilen kinolonların da etki mekanizması yine bakteri topoizomeraz inhibisyonu yolu iledir. DNA giraz (topoizomeraz II) primer hedeftir. Topoizomeraz IV ikinci veya tamamlayıcı hedeftir. Şu ana kadar yapılan çalışmalarda klinafloksasin, sitafloksasin ve gemifloksasin etki spektrumu en iyi olanlar gibi görünmektedir [1-11]. Gatifloksasin, moksifloksasin ve trovafloksasin de oldukça iyi bir etki spektrumuna sahiptir. Gemifloksasin rölatif olarak anaeroplara (gram-negatif anaerop bakterilere daha az etkili) az etkili olma dışında, etki spektrumu hayli geniş bir kinolondur [10]. Gram-Negatif Bakterilere Etki Genel olarak kinolonların gram-negatif bakterilere etkileri iyi olup, etki spektrumları içinde enterobakterler yanında Haemophilus, Neisseria, Brucella, Vibrio, Campylobacter türleri de yer almaktadır. Ancak son yıllarda Klebsiella türleri, Serratia marcescens ve Escherichia coli de başta olmak üzere enterobakterler için daha yüksek minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) değerleri saptanmaktadır. Yeni geliştirilenler de dahil kinolonlar içinde Pseudomonas aeruginosa ya en etkili olan halen siprofloksasindir. Gram-Pozitif Bakterilere Etki Üçüncü ve dördüncü kuşak kinolonlar, daha öncekilere göre penisilin duyarlı veya dirençli S. pneumoniae ya karşı daha etkilidir. Kinolonlar başlangıçta MRSA ve metisiline duyarlı S. aureus (MSSA) için etkili iken, yoğun kullanımları sonunda MRSA larda daha yüksek oranda olmak üzere direnç gelişmiştir. Yeni geliştirilen kinolonların içinde S. aureus için en etkili olan klinafloksasin olup, gemifloksasin, sitafloksasin, moksifloksasin de etkilidir. Tablo 1. Kinolonların sınıflandırılması Birinci kuşak İkinci kuşak Üçüncü kuşak Dördüncü kuşak Nalidiksik asit Lomefloksasin Levofloksasin Trovafloksasin* Oksolinik asit Norfloksasin Grepafloksasin* Klinafloksasin* Sinoksasin Enoksasin Sparfloksasin* Moksifloksasin Ofloksasin Temafloksasin* Gatifloksasin Siprofloksasin Gemifloksasin** Fleroksasin Sitafloksasin** Mikrobiyolojik Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae Enterobacteriaceae etkinlik P. aeruginosa P. aeruginosa (±) P. aeruginosa (±) (siprofloksasin, Atipik Atipik ofloksasin ve mikroorganizmalar mikroorganizmalar fleroksasin atipik + + mikroorganizmalar MSSA MSSA için de etkili) + Anaeroplar MSSA: Metisiline duyarlı Staphylococcus aureus. * Yan etkiler nedeniyle kullanımdan kaldırıldı. ** Klinik çalışmalar devam ediyor. Flora 2003;8(1):

3 Ulutan F. Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı Atipik Pnömoni Etkenlerine Etki Yeni kinolonlar, Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, Chlamydia trachomatis ve Legionella pneumophila ya etkilidir. Anaerop Bakterilere Etki Trovafloksasin, klinafloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, sitafloksasin ve gemifloksasin, yeni geliştirilen kinolonlar içinde anaerop etkisi olanlardır. Mycobacterium tuberculosis e Etki Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, grepafloksasin, trovafloksasin ve gemifloksasin ile yapılan bir çalışmada en etkili olarak levofloksasin, siprofloksasin ve grepafloksasin saptanmış ve ofloksasin de etkili bulunmuştur [12]. FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER [3,8,13] Emilim Genel olarak bütün kinolonların oral absorbsiyonları iyi olup, intravenöz (IV) kullanımdakine yakın serum değerleri elde edilmesi mümkündür. Biyoyararlanım değerleri levofloksasin için %99, moksifloksasin için %86, gatifloksasin için %96 olarak bildirilmiştir. Absorbsiyon oldukça süratli olup, maksimum değerlere ulaşma süresi bir iki saattir. Ancak antiasit, sükralfat, demir, çinko, kalsiyum, magnezyum, alüminyum ve didanozin emilimi azaltacağından, iki saat ara ile kullanılmaları gerekir. Besinlerin emilimlerini azaltması minimal düzeyde olup, plazma konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan (AUC) üzerinde klinik olarak önemli bir etkileri olmadığından, aç veya tok olarak alınabilmektedirler [3,8,13]. Dağılım Genel olarak doku dağılımları iyi olan kinolonların özellikle prostat dokusu, dışkı, safra, akciğerler, nötrofil ve makrofaj içinde ulaştıkları düzey serum konsantrasyonundan daha yüksektir. Tükürük, prostat sıvısı, kemik ve beyin omurilik sıvısı (BOS) nda ise serum konsantrasyonundan daha düşük düzeyde bulunmaktadırlar. Renal yolla atılan diğer kinolonların böbrek dokusu ve idrarda ulaştığı düzey de yüksektir. Yeni kinolonlar ve siprofloksasinin solunum sisteminde sıvı ve dokularda dağılımı karşılaştırıldığında; bronş mukozası, tükürük ve balgamdaki dağılımlarında fark fazla değilken, sırasıyla gatifloksasin, moksifloksasin ve levofloksasinin alveoler makrofajlara penetrasyonunun yaklaşık iki kat fazla olduğu gösterilmiştir. Eliminasyon Grepafloksasin, trovafloksasin ve moksifloksasinin eliminasyonu, pefloksasin ve nalidiksik asitte olduğu gibi karaciğer yolu ile olur. Ofloksasin, levofloksasin, gatifloksasin, sitafloksasin ve klinafloksasinin de başlıca atılım yolu renaldir. Siprofloksasin ve sparfloksasin ise hem renal hem de hepatik yolla atılmaktadır. Yeni kinolonların yarılanma ömürleri öncekilerden uzun olup bu, günde tek doz olarak kullanımlarını mümkün kılmaktadır. Levofloksasinin yarılanma ömrü altı-sekiz saat olmakla beraber günde bir kez daha yüksek dozla yeterli klinik etkinlik sağlanabilmektedir. Moksifloksasinin yarılanma ömrü 12 saat, gatifloksasin ve gemifloksasinin yarılanma ömürleri de sekiz saattir. Kullanım dozu SSİ de levofloksasin için 500 mg/gün, moksifloksasin için 400 mg/gün, gatifloksasin için 400 mg/gündür. Yaşlılarda yeni kinolonların farmakokinetik ve biyoyararlanımları incelendiğinde levofloksasin, moksifloksasin ve gatifloksasin için kayda değer bir değişikliğin olmadığı görülmüştür. Renal yetmezlik halinde renal yolla elimine edilenlerde doz ayarlaması gerekir. Gemifloksasin ve sparfloksasin içinde primer olarak renal yolla elimine edilmedikleri halde ciddi renal yetmezlik halinde (kreatinin klerensi ml/dakika ise) doz ayarlaması gerekir. FARMAKODİNAMİK ÖZELLİKLER Antibiyotiklerin farmakodinamik özellikleri, farmakokinetik özelliklerinin ve in vitro etkilerinin birarada değerlendirilmesi, bir başka deyişle antibiyotiğin in vivo koşullarda antibakteriyel özelliklerinin değerlendirilmesidir. Antibiyotikler bakterisidal etkilerini, süreye bağlı ve konsantrasyona bağlı olmak üzere iki şekilde gösterirler. Beta-laktam antibiyotikler ve glikopeptid antibiyotikler süreye bağlı etki gösterenler olup bu antibiyotikler için MİK üzerinde kalma süresi önemlidir. Kinolonlar ise aminoglikozidler gibi konsantrasyona bağlı etki gösterirler, serum ve infeksiyon bölgesinde yüksek konsantrasyon bakterisidal etkiyi belirler. Bu nedenle bu antibiyotikler için etkinlik iki parametre ile ölçülür. Bunlardan biri serumdaki maksimum antibiyotik yoğunluğunun (Cmaks) MİK değerine oranı (Cmaks/MİK), diğeri ise antibiyotiğin zaman-yoğunluğunun eğrisi altında kalan alanının [Area Under the Curve (AUC 24 )] MİK değerine oranıdır (AUC 24 /MİK). Bu oran eğri altında kalan alan olarak [Area Under the Inhibitör Curve (AUIC)] bilinir. Konsantrasyona bağlı etki gösteren antibiyotikler için AUIC değeri 34 Flora 2003;8(1):32-39

4 Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı Ulutan F. > 125 olmalıdır. AUIC değeri 125 in altında ise gram-negatif infeksiyonlarda tedavi başarısızlığı söz konusudur. Yeni kinolonlarda günde tek doz verilerek yüksek bir AUIC elde edilebilmektedir. Siprofloksasin, ofloksasin, levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin ile gram-negatif enterik bakterilerin çoğu için > 125 gibi bir AUIC değeri sağlanmakta, ancak bunların içinde sadece siprofloksasin ile P. aeruginosa için uygun Cmaks/MİK değeri sağlanabilmektedir. Gemifloksasin, S. pneumoniae için AUIC değeri (> 125) yeni kinolonlar içinde en yüksek olanıdır. Bunu moksifloksasin izlemektedir. Levofloksasin, gatifloksasin ve moksifloksasinin S. pneumoniae için AUIC değerleri < 100 olmakla beraber, bu değerin 25 veya üzerinde olmasının yeterli olduğu düşünülmektedir [3,8,13]. Florokinolonlar için bir diğer önemli farmakodinamik özellik postantibiyotik etki (PAE) dir. PAE antibiyotikle bir iki saat gibi kısa süreli bir temastan sonra, antibiyotik konsantrasyonu MİK düzeyi altına düşse bile, inhibitör etkinin devam etmesidir. Kinolonlarla konsantrasyon arttıkça artan bir PAE elde edilmekte, bu özellik de kinolonların tek doz kullanılabilmesini mümkün kılmaktadır [3,8,13]. YAN ETKİLER Son on yılda çalışmalar sonunda etki spektrumu daha geniş kinolonlar elde edilmiş, ancak bu çalışmaların sonunda geliştirilen yeni kinolonların bazılarının kullanımı, yan etkileri nedeniyle sınırlanmış veya sonlandırılmıştır [14]. Bunlardan trovafloksasinin kullanımı karaciğer toksisitesi nedeniyle 1999 yılından sonra ABD de sadece parenteral olarak ve yaşamsal tehlikeli durumlarla sınırlanmıştır. Grepafloksasin de kardiyak toksisite ile ilişkili bulunduğundan, üretici firma tarafından üretimden kaldırılmıştır. Sparfloksasinin üretimi de QT uzaması gibi kardiyak yan etkiler ve fototoksisitesi nedeniyle askıya alınmıştır. Klinafloksasin de Avrupa da fototoksisite ve hipoglisemi yan etkisiyle kullanımı durdurulan bir diğer kinolondur. Daha önceki yıllarda da temafloksasin, hemolitik üremik sendrom oluşturması nedeniyle klinik kullanımdan çekilmişti. Levofloksasin Yeni geliştirilen kinolonlar içinde yan etkiler açısından en emniyetli olan levofloksasinin yan etkileri daha çok gastrointestinal sistemle ilgili olup, bulantı (%1-3) ve ishal (%1-2) en sık görülenleridir [7,12,15]. Moksifloksasin Bulantı (%8) ve ishal (%6) en sık görülen yan etkilerdir. Baş dönmesi, baş ağrısı (%2), karın ağrısı (%2), kusma (%2), dispepsi (%1) ve tat bozukluğu (%1) görülebilecek diğer yan etkiler olup, QT uzaması ve karaciğer fonksiyon testlerinde bozukluk da bildirilmiştir [7,15]. Gatifloksasin En sık yan etkiler; bulantı (%8), vajinit (%6), ishal (%5), baş ağrısı (%4), baş dönmesi (%3), uykusuzluk (%2), tat bozukluğu (%2) olarak saptanmıştır [7,10,15]. Gemifloksasin Gemifloksasin diğer yeni geliştirilen kinolonlara göre daha az fotosensitiviteye neden olmaktadır (< %1). En sık görülen yan etkiler olarak baş ağrısı (%6-10) bildirilmiştir [7,9,15]. İLAÇ ETKİLEŞİMLERİ Kinolon absorbsiyonunu etkileyen ilaçlara daha önce değinilmişti. Önemli bir diğer etkileşim teofilinledir. Enoksasin, siprofloksasin gibi klinafloksasin ve grepafloksasin de teofilin metabolizmasını yavaşlatarak teofilin kan düzeyinin artmasına neden olur. Gatifloksasin, levofloksasin, moksifloksasin ve trovafloksasin ise teofilin metabolizmasını etkilemediği için teofilin düzeyinin artma riski yoktur [3,15,16]. YENİ KİNOLONLARIN SOLUNUM SİSTEMİ İNFEKSİYONLARINDA KULLANIMLARI Yeni geliştirilen kinolonların sayısının artmasıyla birlikte kullanma endikasyonları ile ilgili sorular da gündeme gelmeye başlamıştır. Kinolonların yeni sınıflamasında üçüncü kuşakta yer alanların gram-pozitiflere etkisinin artmış olması ve dördüncü kuşakta yer alanların buna ek olarak anaerop etkisinin de artmış olması, kinolonlar için eskilere ek olarak yeni kullanım alanları oluşturmuştur. SSİ bunlardan biridir [17]. A. TOPLUM KÖKENLİ SSİ LER ve YENİ KİNOLONLARIN KULLANIMI Toplum kökenli SSİ den antibiyotik tedavisine ihtiyaç duyulanların başlıcaları akut sinüzit, pnömoni ve kronik obstrüktif akciğer hastalığı (KOAH) nın akut alevlenmesi olup bunlarda rol oynayan başlıca mikroorganizmalar da Tablo 2 de gösterilmiştir. Bu mikroorganizmalarda son yıllarda yaşanan direnç sorunları tedavide yeni alternatiflerin araştırılmasına ihtiyaç doğurmuştur. S. pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis son yıllarda direnç sorununun yaşandığı başlıca mikroorganizmalardır. SSİ lerde Etken Mikroorganizmalar ve Antibiyotik Direnç Durumları S. pneumoniae: Penisilin direnci S. pneumoniae nın penisilin bağlayan proteinleri (PBP) nden özellikle PBP 1a, 2b ve 2x de oluşan değişiklik so- Flora 2003;8(1):

5 Ulutan F. Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı Tablo 2. Solunum sistemi infeksiyonlarında en sık etkenler Toplum kökenli KOAH Akut bakteriyel sinüzit pnömoni akut alevlenme H. influenzae S. pneumoniae H. influenzae S. pneumoniae M. pneumoniae S. pneumoniae M. catarrhalis Solunum virüsleri M. catarrhalis S. aureus H. influenzae Enterik bakteriler C. pneumoniae Mycoplasma L. pneumophila Solunum virüsleri Coxiella burnetii S. aureus nunda gelişmektedir. Tüm dünyada özellikle 1980 li yıllarda giderek artış gösteren ve yaygın olarak görülen penisilin direncinin oranı ülkeden ülkeye farklı oranlarda saptanmıştır. Ülkemizde yapılan çeşitli çalışmalarda S. pneumoniae suşlarında penisiline orta derecede direnç %8.3 ten 51 e kadar değişen oranlarda, penisiline yüksek derecede direnç ise %0 ile 17 arasında değişen oranlarda bulunmuştur [18-32]. Çalışılan S. pneumoniae suşlarının kaynağının farklı olması, çalışmalarda farklı oranların saptanmasında rol oynayan bir faktördür. Penisiline dirençli S. pneumoniae infeksiyonlarının daha sık görüldüğü yaş grubu, beş yaşın altındakiler ve 65 yaşın üstündekilerdir. Tedavi veya profilaksi amacıyla tekrarlayan beta-laktam antibiyotik kullanımı, immün sistem baskılanması, bakım evinde kalma, son üç ayda hastanede yatmış olma ve alkolizm, penisiline dirençli S. pneumoniae infeksiyonlarının daha sık görülmesinde diğer risk faktörleri olarak sıralanabilir. Penisiline dirençli suşlardaki bir diğer sorun bunlarda görülen çoklu dirençtir. Penisiline yüksek derecede dirençli suşlarda diğer antibiyotiklere direnç daha yüksek oranda saptanmaktadır. Ülkemizde yakın tarihte yapılan çok merkezli bir çalışmada S. pneumoniae için penisilin direnci, %25.8 izolatta orta derecede ve %3.9 izolatta yüksek derecede saptanmıştır. S. pneumoniae suşlarında azitromisin direnci %2.1, trimetoprim-sülfametoksazol (TMP-SMZ) direnci %55.4 oranında bulunmuştur [33]. H. influenzae: KOAH akut alevlenmede en sık sorumlu bakteri olan H. influenzae başlıca ürettiği TEM-1 ve ROB-1 beta-laktamazları ile olmak üzere aminopenisilinlere direnç geliştirmiştir. Betalaktamaz yapım sıklığı da coğrafi farklılıklar göstermekte ve hastalığın ne olduğu ile ilgili olarak değişmektedir. Özellikle kapsüllü tip b beta-laktamaz direnci daha sık görülmektedir. Beta-laktamaz pozitif suşlara beta-laktamaz inhibitörlü aminopenisilinler, ikinci kuşak sefalosporinler etkilidir. Ülkemizde H. influenzae intrensek olarak eritromisine düşük derecede duyarlıdır. Makrolidler içinde en etkili olan azitromisindir. Ülkemizde yakın tarihte yapılan çok merkezli bir çalışmada H. influenzae suşlarının %7 sinin beta-laktamaz ürettiği gösterilmiştir. Bu çalışmada suşların hepsi sulbaktam-ampisiline, azitromisine ve sefotaksime duyarlı bulunmuştur. Bu suşlarda %23.5 oranında TMP-SMZ direnci saptanmıştır [33]. M. catarrhalis: M. catarrhalis suşlarının %80 den fazlası beta-laktamaz üretmektedir. Sefaleksin ve sefadroksil hariç oral sefalosporinler, betalaktamaz inhibitörlü antibiyotikler, makrolidler ve tetrasiklinler, M. catarrhalis e etkilidir. Ülkemizde yakın tarihte yapılan çok merkezli bir çalışmada, M. catarrhalis suşlarında beta-laktamaz pozitifliği %81 oranında bulunmuş ve %18.4 oranında TMP- SMZ direnci saptanmıştır [33]. C. pneumoniae: C. pneumoniae SSİ de önem kazanan bir patojen olup, diğer patojenlerle birarada SSİ ye yol açabilir. Aminopenisilinler dahil beta-laktam antibiyotiklere ve sefalosporinlere intrensek olarak dirençlidir. Tetrasiklin, makrolidler ve florokinolonlar etkilidir. M. pneumoniae: Bu etkenin tedavisinde yaygın olarak makrolidler ve tetrasiklinler kullanılır. Ancak tedaviye cevap gecikebilir. Son zamanda erit- 36 Flora 2003;8(1):32-39

6 Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı Ulutan F. romisine 23S rrna mutasyonu ile gelişen bir eritromisin direnci bildirilmiş olup, bu mutasyon diğer makrolid-linkozamid-streptogramin antibiyotiklere de direnç gelişmesine yol açabilir [34]. Toplum Kökenli Pnömoni (TKP) ve Tedavide Yeni Kinolonlar TKP lerde mortalite ayaktan tedavi edilebilecek olan hastalarda %1 iken, hastaneye yatırılması gereken olgularda %10 dan %25 e kadar değişen değerlerde saptanabilmektedir. Hastanın yaşının 65 yaş üzerinde olması ve eşlik eden bir diğer hastalığın varlığı mortaliteyi arttırmaktadır. TKP de etken olan mikroorganizmalar Tablo 2 de gösterilmiş ve antibiyotik direnç durumlarına da yukarıda değinilmiştir. Etken mikroorganizmaların saptanmasındaki güçlükler, mortalitenin yüksek seyredebileceği durumlarda erkenden tedaviye başlama zorunluluğu gibi nedenlerle, çoğu kez tedaviye ampirik olarak başlanılmaktadır. Ampirik tedavide etken mikroorganizmaları kapsamak üzere yapılan kombinasyonlar (ikinci kuşak sefalosporin, üçüncü kuşak sefalosporin ve beta-laktamaz inhibitörlü aminopenisilinlere makrolid eklenerek yapılan) yerine yeni geliştirilen ve S. pneumoniae ya etkili kinolonlardan biri ile de (levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin, gemifloksasin) aynı kapsama sağlanabilir. Penisiline dirençli S. pneumoniae, beta-laktamaz salan H. influenzae gibi direnç sorunu olan mikroorganizmaları kapsaması yanında, bu ilaçların günde tek doz olarak kullanımları da ayrı bir avantaj olarak ortaya çıkmaktadır. Yeni geliştirilen kinolonlar ile pnömoni tedavisi için çeşitli çalışmalar yapılmıştır. Bu çalışmalarda klinik tedavi oranları genel olarak standart tedaviler kadar etkili, hatta bazı çalışmalarda daha etkili olarak saptanmıştır. Yeni geliştirilen kinolonlarla atipik pnömoni olgularının da başarı ile tedavi edildiği gösterilmiştir [15]. Levofloksasin, moksifloksasin ve gatifloksasin ile yapılan çeşitli çalışmalarda TKP tedavisinde %90 ve üzerindeki değerlerde başarı oranı saptanmıştır [13,35]. Genel olarak TKP lerin %20 si hastaneye yatırılarak, %80 i ise ayaktan tedavi edilmektedir. Ayaktan tedavide hastalarda yeni geliştirilen kinolonların gereksiz olarak yoğun kullanımı, bu yararlı ilaç grubuna direnç gelişmesine neden olabilir [36]. Bu nedenle bu ilaçların hastaneye yatırılan olgularda penisiline dirençli S. pneumoniae söz konusu veya olası ise, kullanılan antibiyotiğe cevapsızlık varsa, diğer antibiyotiklere allerji durumunda tercih edilmesi önerilmektedir [37-41]. KOAH Akut Alevlenmesinde Yeni Kinolonlar KOAH akut alevlenmesi en sıklıkla mikrobiyal nedenle oluşmakta olup, en sık sorumlu olan etkenler S. pneumoniae, H. influenzae, M. catarrhalis tir. Akut alevlenmeden yaklaşık %70 olguda bu bakteriler, %30 olguda da virüsler sorumludur. Ülkemizde yapılan çalışmalarda da bu üç bakteri KOAH akut alevlenmede en sık izole edilen bakteriler olarak saptanmıştır. KOAH lı bir hastada nefes darlığında artış, balgamın artması, balgamın pürülan hale gelmesi bulgularından en az ikisi varsa bir alevlenme düşünülür ve bu hastalarda yukarıda söz edilen bakterilere etkili bir antibiyotik tedavisi başlanır. KOAH lı hastalarda prognozu olumsuz etkileyen faktörler; ileri yaş, solunum yolu tıkanıklığının ileri olması, kardiyak bir sorunun varlığı, organ yetmezliği ile seyreden bir diğer hastalığın varlığı (diyabet, kronik böbrek veya karaciğer hastalığı gibi) ve steroid kullanımı olarak sıralanabilir. Daha sık alevlenmeleri olan bu hastalarda tekrarlayan antibiyotik kullanımları nedeniyle etken H. influenzae nın beta-laktamaz pozitif olma olasılığı daha yüksek olup, ayrıca bu hastalarda sıklıkla etken olan bakteriler dışında Klebsiella pneumoniae, P. aeruginosa, S. aureus gibi bakteriler de etken olabilir. Penisiline dirençli S. pneumoniae nın da daha sık görüldüğü bu grupta antibiyotik kullanırken bütün bunların dikkate alınması gerekir. Bu durumda ikinci kuşak sefalosporin, üçüncü kuşak sefalosporin ve beta-laktamaz inhibitörlü aminopenisilinlere makrolid eklenerek yapılan kombinasyonlar yerine, tek başına yeni geliştirilen kinolonlardan biri de uygun bir tedavi seçeneği olarak değerlendirilebilir. Levofloksasin, moksifloksasin ve gatifloksasin ile yapılan çalışmalarda ve gemifloksasin ile yapılan sınırlı sayıdaki çalışmalarda tedavi başarısı klasik tedaviler kadar, bazılarında da daha yüksek oranda saptanmıştır. Levofloksasin ile yapılan tedavilerde başarı oranı %79-92 arasında, gatifloksasin için %88-91 arasında, moksifloksasin için %88-96 arasında bildirilmiştir [13,35]. Tedavide bu antibiyotiklerin seçiminde yine korunmaları amacıyla sözü edilen risk faktörlerinin varlığı ve klasik uygulanan antibiyotiklerin kullanılamadığı durumlarda tercih edilmeleri uygun olur. Akut Bakteriyel Sinüzit ve Yeni Kinolonların Kullanımı Akut bakteriyel sinüzit sıklıkla üst solunum yolunun viral infeksiyonları sırasında bir komplikasyon olarak gelişir. Kendiliğinden düzelebilir, ancak semp- Flora 2003;8(1):

7 Ulutan F. Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı tomların beş günden fazla sürdüğü durumlarda antimikrobiyal tedavi gerekir. En fazla sıklıkta etken olan bakteriler H. influenzae, S. pneumoniae ve M. catarrhalis olup, tedavide önerilen antibiyotikler betalaktam antibiyotikler, sefalosporinler ve makrolidlerdir. Bu ilaçlara bir allerji veya yanıtsızlık söz konusu ise yeni geliştirilen ve S. pneumoniae ya etkili kinolonlardan biri de (levofloksasin, moksifloksasin, gatifloksasin, gemifloksasin) kullanılabilir. Yapılan çalışmalarda bu ilaçlarla akut bakteriyel sinüzitin başarı ile tedavi edilebildiği gösterilmiştir. Çeşitli çalışmalarda bu antibiyotiklerle başarı oranları %88-97 arasında değişen değerlerde bildirilmiştir [13,35,42,43]. B. HASTANE KÖKENLİ PNÖMONİ (HKP) TEDAVİSİ ve YENİ KİNOLONLAR HKP de en sıklıkla etken olarak rastlananlar, S. aureus ve gram-negatif enterik basiller olup; K. pneumoniae, E. coli, Enterobacter spp., P. aeruginosa etken olabilecek başlıca mikroorganizmalardır. Bu nedenle antipsödomonal etkisi olan siprofloksasin, ofloksasin ve levofloksasin, HKP tedavisinde yer alabilecek başlıca kinolonlardır. Antipsödomonal etki yeni geliştirilen kinolonlarla da kıyaslanırsa, siprofloksasin kinolonlar içinde Pseudomonas lara en etkili olandır. SONUÇ Yeni geliştirilen kinolonlar (levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin, gemifloksasin), gram-negatif bakterilere etkilerinin yanında solunum yolu infeksiyonu etkeni S. pneumoniae için etkili olmaları, etkilerinin penisiline dirençli S. pneumoniae ve direnç sorunu olan H. influenzae, M. catarrhalis gibi bakterileri, atipik pnömoni etkenlerini kapsaması, uygun farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin olması, günde tek doz kullanım avantajları gibi nedenlerle özellikle toplum kökenli SSİ de uygun alternatifleri oluşturur. Ancak yeni geliştirilen kinolonlardan birisi seçilmeden önce antibakteriyel etki, maliyet, yan etki gibi konular değerlendirilmeli ve ilk tercih edilecek ilaçlar için tedavi yanıtsızlığı, allerji gibi durumlar söz konusu ise, etkenin dirençli bir mikroorganizma olma olasılığı varsa yeni kinolonlar kullanılmalıdır. KAYNAKLAR 1. Appelbaum PC, Hunter PA. The fluoroquinolone antibacterials: Past, present and future perspectives. Intern J Antimicrob Agents 2000;16: Andriole VT. The quinolons. Prospects. In: Andriole VT (ed). The Quinolons. 2 nd ed. New York: Academic Press, 1998: O Donnell JA, Gelone SP. Fluoroquinolones. Infect Dis Clin North Am 2000;14: Owens RC, Ambrose PG. Clinical uses of the fluoroquinolones. Infect Dis Clin North Am 2000;84: Hooper DC. New uses for new and old quinolones and the challenge of resistance. Clin Infect Dis 2000;30: Ball P. Quinolone generations: Natural history or natural selection? J Antimicrob Chemother 2000;46(Topic T1): Lipsky BA, Baker CA. Fluoroquinolone toxicity profiles. A review focusing on newer agents. Clin Infect Dis 1999;28: Blondeau JM. Expanded activity and utility of the new fluoroquinolones. A review. Clin Ther 1999;21: Lowe MN, Lamb HM. Gemifloxacin. Drugs 2000;59: Blondeau MJ. Gatifloksasin: A new fluoroquinolone. Exp Opin Invest Drugs 2000;9: Davis R, Bryson HM. Levofloxacin. A review of its antibacterial activity, pharmacokinetics and therapeutic efficacy. Drugs 1994;47: Ruiz-Serrano MJ, Alcala L, Martinez L, et al. In vitro activities of six fluoroquinolones against 250 clinical isolates of Mycobacterium tuberculosis susceptible or resistant to first line antituberculosis. Antimicrob Agents and Chemother 2000;44: Zhanel GG, Ennis K, Vercaigne L, et al. A critical review of the fluoroquinolones, focus on respiratory tract infections. Drugs 2002;62: Ball P, Mandell L, Niki Y, Tillotson G. Comperative tolerability of the newer fluoroquinolone antibacterials. Drug Safety 1999;21: Stahlman R, Lode H. Safety overview. Toxicity, advers effects, and drug interactions. In: Andriole VT (ed). The Quinolons. 2 nd ed. San Diago: Academic Press, 1998: Oliphant MC, Green GM. Quinolones: A comprehensive review. Am Fam Physician 2002;65: Read CR. Evidence-based medicine. Empiric antibiotic therapy in community-acquired pneumonia. J Infect 1999;39: Tunçkanat F, Akan Ö, Gür D ve ark. Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin direnci. Mikrobioloji Bülteni 1992;26: Gür D, Tuçkanat F, Şener B, Kanra G, Akalın HE. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey. European J of Clin Microbiol and Infect Dis 1994; 13: Sümerkan B, Gökahmetoğlu SD, Aygen B, Karagöz B. Klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae suşlarının çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları. Mikrobioloji Bülteni 1997;31: Mülazımoğlu L, Erdem I, Taşer B, Semerci I, Korten V. Nasopharengial carriage of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae (pen RSP) at day-care centers in İstanbul. In. 7 th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases, Vienna, March Abstract No Flora 2003;8(1):32-39

8 Yeni Kinolonlar ve Solunum Sistemi İnfeksiyonlarında Kullanımı Ulutan F. 22. Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M, Gürler N, Töreci K. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in İstanbul. Clin Microbiol and Infect Dis 1995;1: Kılıç D, Altay G. Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin duyarlılığı. Mikrobiyoloji Bülteni 1996;30: Çavuşoğlu C, Hoşgör M, Tünger A, Özinel MA. Streptococcus pneumoniae suşlarında penisilin duyarlılığının araştırılması. Mikrobiyoloji Bülteni 1997;31: Sümerkan B, Gökahmetoğlu SD, Aygen B, Karagöz B. Klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae suşlarının çeşitli antibiyotiklere duyarlılıkları. Mikrobiyoloji Bülteni 1997;31: Yaman A, Taşova Y, Dündar İH, Aksungur P. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae isolated in the Balcalı Hospital in Adana. Turkey J Infect 1998;36: Yıldırmak T, Gür D. Huzurevi yaşlılarında orofarengeal Streptococcus pneumoniae taşıyıcılığı ve penisilin direnci. ANKEM Dergisi 1998;12: Gönüllü N, Berkiten R. Çeşitli klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae suşlarının penisilin ve sefotaksim MIK değerleri. Türk Mikrobiol Cem Derg 1999;26: Öncül O, Çavuşoğlu Ş, Özsoy F, Altunay H, Yenen OŞ. Pnömokok suşlarında penisilin direncinin araştırılması. Klimik Dergisi 1999;12: Kılıç A, Başustaoğlu A, Özyurt M, Güney Ç, Aydoğan H. Klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae suşlarının penisilin direnci ve diğer antibiyotiklere duyarlılıkları. İnfeksiyon Dergisi 2001;15: Tunger Ö, Özbakkaloğlu B, Ecemiş T. Huzurevinde kalan yaşlılarda taşıyıcılığı ve bu kökenlerde penisilin direnci. İnfeksiyon Dergisi 2001;15: İnce E. Pnömokoklarda penisilin direnci ve pnömokok infeksiyonlarının tedavisi. ANKEM Derg 2002;16: Gür D, Özalp M, Sümerkan B, et al. Prevalance of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pyogenes results of multicentre study in Turkey. International J Antimicrobial Agents 2002;19: Lucier TS, Heitzman K, Liu SK, Hu PC. Transmission mutations in the 23 rrna of erytromicin-resistant isolates of Mycoplasma pneumoniae. Antimicrob Agents Chemother 1995;39: Lode H, Garau J. Improving care for patients with respiratory tract infections. J Chemother 2002;14(Suppl 2): Weiss K, et al. A nosocomial outbreak of fluoroquinolone-resistant Streptococcus pneumoniae. CID 2001; 33: Anonymous. ERS Task Force Report. Guidelines for management of adult community-acquired lower respiratory tract infections. European Respir Soc, Eur Respir J 1998; Arseven O, Özlü T, Ekim N ve ark. Toplum Kökenli Pnömoni Tanı ve Tedavi Rehberi. Toraks 2002;3(Ek 3): British Thoracic Society quidelines for the management of community-acquired pneumonia in adults. Thorax 2001;56(Suppl 4): Heffelfinger JD, Dowell SF, Jorgense JH, et al. Management of community-acquired pneumonia in the era of pneumococcal resistance: A report from the Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group. Arch Intern Med 2000; 160: Rhew DC. Recent guidelines for the management of the community-acquired pneumonia. JCOM 2002;9: Rakkar S, Roberts K, Towe BF, et al. Moxifloksacin versus amoxycillin clavulanate in the treatment of maxillary sinusitis: A primary care experience. IJCP 2001;55: Kleinkauf N, Ackermann G, Schaumann R, Rodloff AC. Comparative in vitro activities of gemifloxacin, other quinolones, and nonquinolone antimicrobials against obligately anaerobic bacteria. Antimicrob Againts Chemother 2001;45: Yazışma Adresi: Prof. Dr. Fatma ULUTAN Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Bakteriyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Beşevler-ANKARA Makalenin Geliş Tarihi: Kabul Tarihi: Flora 2003;8(1):