Tetrasiklikler: Maprotilin ve Mianserin. Dr. Tunç ALKIN DEÜTF

Transkript

1 Tetrasiklikler: Maprotilin ve Mianserin Dr. Tunç ALKIN DEÜTF

2 MAPROTİLİN HİDROKLORİD Bir tetrasiklik antidepresandır, ancak farmakolojik özellikleri trisikliklere benzer Noradrenalin geri alımını bloke eder. Presinaptik α-2, inhibitör oto- ve hetero-adrenoreseptörleri bloke ederek santral noradrenerjik etkinliği arttırır.

3 Maprotilin ve diğer reseptörler Serotonin üzerine bir etkisi yoktur. Ama, antikolinerjik etkinlik gösterir. Maprotilin aynı zamanda, ılımlı bir periferik α 1 adrenerjik antagonist etkiyle ortostatik hipotansiyon yapar. Histamin H 1 reseptörlerini güçlü biçimde inhibe eder. Bu da ilacın sedatif etkilerine yol açar. Serum ghrelin düzeyini arttırmakta ve adiponektin düzeyini düşürmektedir.

4 Maprotilin??? Antinoziseptif Antiinflamatuar Antibakteriyel Antiproliferatif

5 Maprotilinin farmakokinetiği Yoğun olarak metabolize edilir. Maprotilin hepatik yoldan, N-demetilasyon, deaminasyon, alifatik ve aromatik hidroksilasyon ile metabolize olur. Yavaşça farmakolojik olarak aktif olan desmetilmaprotiline, dönüşür sonra da maprotilin-noksite dönüşür. %83 ü CYP2D6 ve %17 si CYP1A2 ile demetillenir, CYP2D6 inhibitörleriyle birlikte kullanıldığında dikkatli olunmalıdır.

6 Maprotilinin farmakokinetiği Plazma zirve konsantrasyonlarına 12 saatte ulaşılır Yarı ömrü; ~ 51 saat (27-58 saat) %88 i proteinlere bağlanır

7 Etkinliği Birçok RKÇ var noradrenerjik/trisiklik ajanlar (amitriptilin, imipramin, doksepin vb), MAOİ leri (braforamin, moklobemid), serotonin gerialım inhibitörleri (fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin ve sitalopram), ve diğer antidepresanlar ile (viloksazin, mianserin) karşılaştırılmış ve eşit etkinlikte olduğu gösterilmiştir.

8 Endikasyonları Major depresif bozukluk Distimik bozukluk Özellikle ilacın sedatif etkisinin yararlı olacağı «uyku bozukluklarının eşlik ettiği» ya da «anksiyetenin ön planda» olduğu depresif durumlarda düşünülmelidir Melankolik özellikli depresyonlar (!) Geriyatrik depresyonda trisikliklerden daha güvenli

9 DOZ Başlangıç dozu 75 mg/gün. İki hafta içinde 25 mg lık arttırımlar ile etkin doz olan, 150 mg/gün düzeyine çıkın Ağır ya da yatan hastalarda dikkatlice, en çok 225 mg/güne çıkılabilir. İdame: belirtiler kontrol altına alındıktan sonra dozu mg/güne indirin.

10 İlaç etkileşimleri Antikolinerjik ve sempatomimetik ilaçlarla birlikte maprotilin kullanımında dikkatli olunmalı. MAOİ leri ile birlikte kullanılmaz. Fenotiazinler ile birlikte kullanıldığında ya da birlikte kullanılan benzodiazepinler hızla kesildiğinde nöbet riski artmaktadır. Simetidin, risperidon ve fluoksetin maprotilinin plazma düzeylerini arttırmakta, buna karşılık barbituratlar ve fenitoin düşürmektedir.

11 Maprotilin yan etkileri Sersemlik/sedasyon (%16) Ağız kuruluğu (%22) Kabızlık (%6) Halsizlik/yorgunluk (%4) İdrar yapma güçlüğü, sık idrara çıkma Bulanık görme Cinsel yan etkiler İştah ve kilo değişiklikleri Aşırı terleme Bulantı Kabuslar Konvulsiyon eşiğini düşürür; Grand mal nöbetler yapar. ~ 1/100 den az. Yüksek dozlarda daha sık. Epilepsi tanısı kontrendikasyondur. Ortostatik hipotansiyon Gebelik kategorisi: B (kabul edilebilir risk) Laktasyon: emzirirken maprotilinden kaçınılmalı

12 Maprotilin yan etkileri Fluoksetin, maprotilin, venlafaksin, mirtazapin, bupropion. N=7007, 89 RKÇ. En az yan etkili olan ilaç maprotilin (?) Ren J ve Wei L, Human Value 2014.

13 Maprotilin yan etkileri DOZ AŞIMI TEHLİKELİDİR motor huzursuzluk, kusma, kaslarda seyirme ve rijidite, tremor, ataksi, vertigo, konvulsiyonlar, hiperpireksi, midriasis, hipotansiyon, taşikardi, kardiyak aritmiler, şok, solunum depresyonu ve koma.

14 MİANSERİN

15 MİANSERİN Tetrasiklik yapıda bir piperazino-azepin bileşiğidir. İkinci nesil antidepresanların ilklerinden

16 Mianserin, İnhibitör etkili olan α-2, oto- ve hetero-adrenoreseptörleri bloke ederek, nöronlardan noradrenalin ve serotonin salınımını arttırmaktadır. Başka bir deyişle serotonin ve noradrenalin disinhibitörüdür TSA lardan farklı olarak monoamin gerialımına etkisizdir.

17 Mianserin ve diğer reseptörler Antidepresan etkisine doğrudan katkıda bulunmayan, ancak postural hipotansiyon ve sedasyon gibi yan etkilerini oluşturan α-1 adrenoreseptör ve H1 reseptörlerini de bloke etmektedir. Bunun dışında postsinaptik 5HT 2 reseptörlerine güçlü; 5HT 1 ve 5HT 3 reseptörlerine zayıf bir inhibitör etkisi de vardır ve bu özelliği mianserinin anksiyolitik etkisine ve düşük oranlı bir GİS yan etki profiline katkıda bulunur. Hayvan deneylerinde opioid reseptörler üzerinden ağrıyı azalttığı bildirilmiştir Schreiber ve ark Leonard 1999.

18 Mianserin farmakokinetiği Oral yoldan kolayca emilir. Yoğun olarak metabolize olur. Yalnızca %5 i değişmeden atılmaktadır. Metabolizmasında CYP2D6 enzimi major rol oynamaktadır Sabit plazma konsantrasyonları 14 gün sonra oluşmaktadır. Yarı ömrü yaklaşık 17 saattir. Metabolitleri olan desmetilmianserin ve 8-hidroksimianserinin de antidepresan özellikleri vardır. Metabolitlerinin yarı ömrü saattir. Rotzinger ve ark

19 Mianserin depresyonda endikedir Çoğu 70 li yıllarda yapılmış olan RKÇ ler ile depresyon tedavisinde plasebodan üstün, amitriptilin ve imipramin kadar etkin olduğu anlaşılmıştır. Antikolinerjik yan etkilerinin az olması, kardiyotoksik olmaması nedeniyle TSA lara yeğlenmiştir. Demansı olan ya da olmayan yaşlı depresyon hastalarında kullanımının etkin ve güvenli olduğu gösterilmiştir. Peet ve Behagel 1978, Karlsonn ve ark

20 Hemen tüm SSGİ lerle karşılaştırılmıştır, SSGİ ve mianserin ile yapılmış 15 RKÇ yi de (n=1292) içeren büyük bir SNGİ ler / SSGİ ler metaanalizinde mianserinin de SSGİ lere ılımlı bir üstünlüğü (NNT=24) olabileceği belirtilmiştir Papakostas ve ark Bir sistematik derlemenin sonuçlarına göre, kanserli hastalarda gelişen depresif durumların tedavisinde yeri olabileceğine dair klinik kanıtlar vardır. Gill ve Hatcher 1999.

21 Klinikte Antidepresan tedaviye yanıt vermeyen ya da kısmi yanıt veren hastalarda, Sedasyon gerektiren durumlarda, Uyku bozukluğunun baskın olduğu depresyon hastalarında; bir başka antidepresanla (SSGİ ya da SNGİ) mianserin kombinasyon/augmentasyon stratejisi işe yarayabilmektedir Stahl 2009, Papakostas 2009.

22 Şizofrenide mianserin 5HT 2A antagonizması yapma özelliğinden ötürü şizofrenide yararlı olacağı düşünülmüştür. İki küçük ölçekli çalışmada şizofreni hastalarında antipsikotik tedaviye mianserin eklenmesinin anksiyeteyi ve şizofreninin çekirdek belirtilerinin şiddetini azalttığı, bilişsel performansı arttırdığı bildirilmiştir Grinshpoon ve ark. 2000, Poyurovsky ve ark Mirtazapin ve mianserinin birlikte incelendiği iki meta analizde bu ilaçların «negatif belirtiler ile nörokognisyona» olumlu etki yaptığı ve «şizofrenide ilaca yanıt oranlarını» yükselttiği bildirilmiştir. Kishi ve Iwata 2014, Teresnikov ve ark

23 SSGİ lere bağlı cinsel işlev bozuklukları Süregiden başarılı bir SSGİ tedavisine eklenen mg/gün dozlarındaki mianserin hastaların cinsel işlevlerinde düzelmeler yapmıştır. Dolberg ve ark

24 Doz Tedaviye başlangıç dozu 30 mg/gün dür. Alınan yanıta göre 3-4 günde bir doz arttırılarak, mg/gün olan terapötik doz aralığına getirilir. Toplam doz hastanın gece uykusu ve gün içi sedasyonu göz önünde tutularak, bölünmüş dozlarda ya da gece tek doz verilebilir.

25 İlaç etkileşimleri Mianserin, CYP2D6 ile yoğun olarak metabolize edilmekteyse de farmakokinetik ilaç-ilaç literatüründe bu tür etkileşimler bildirilmemiştir Alkolün merkezi sinir sistemi üzerindeki etkisini arttırabileceğinden hastalara tedavi sırasında alkol almamaları önerilmelidir. MAOİ leri ile birlikte kullanılmaz. Rotzinger ve ark

26 Tolerabilite ve istenmeyen etkiler Klinik açıdan en önemli yan etki sedasyon ve somnolanstır. Tedavinin ilk dönemlerinde uyuklama, psikomotor performansta bozulmalar olabilir. Sedatif etkisi zamanla azalmaktadır. Karlsonn ve ark

27 Tolerabilite ve istenmeyen etkiler Kardiyovasküler yan etkiler yoktur. TSA lardaki kadar sık ve şiddetli olmamakla birlikte, periferik antikolinerjik etkiler de görülebilir. En sık görülen yan etkileri: baş dönmesi, görme bulanıklığı, kabızlık, sedasyon, ağırlık ya da somnolans, ağız kuruluğu, iştah artması ve sonuçta da kilo almadır. Nadiren bradikardi bildirilmiştir.

28 Agranulositoz Genellikle tedavinin haftalarında kendisini granulositopeni ya da agranulositoz olarak gösteren kemik iliği depresyonu görülebilir. Yaşlılarda gelişmesi daha sıktır. Çoğu kez ilacın kesilmesiyle geri dönüşlüdür. Bu nedenle mianserin kullananlarda yüksek ateş, boğaz ağrısı ve stomatit gelişiminde kan sayımı yapılması gereklidir.

29 Doz aşımı: Yüksek dozlarda kardiyotoksik değildir. Myokard enfarktüslü hastalarda kullanıldığında da kardiyak işlevleri olumsuz etkilememektedir. Yalnızca mianserinle gelişen doz aşımında oluşan uyuşukluk/somnolans genel tıbbi önlemlerle geriye döner

30 TEŞEKKÜRLER

31