STABİL KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALARINDA İNFLAMATUAR BELİRTEÇLER; C-REAKTİF PROTEİN, FİBRİNOJEN ve LÖKOSİT

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI YEDİKULE GÖĞÜS HASTALIKLARI VE GÖĞÜS CERRAHİSİ EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ŞEF DOÇ. DR. ESİN TUNCAY STABİL KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALARINDA İNFLAMATUAR BELİRTEÇLER; C-REAKTİF PROTEİN, FİBRİNOJEN ve LÖKOSİT (Uzmanlık Tezi) DR.YASEMİN ALTÜRK TORAMAN İSTANBUL-2006

2 ÖNSÖZ...3 KISALTMALAR...4 GİRİŞ VE AMAÇ...5 GENEL BİLGİLER...6 KOAH...6 TANIM 6 EPİDEMİOLOJİ..6 RİSK FAKTÖRLERİ...7 KOAH TA EVRELER PATOGENEZ TANI YÖNTEMLERİ MATERYAL VE METOD HASTA SEÇİMİ: YÖNTEM: VERİ ANALİZİ: BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ VE ÖZET REFERANSLAR

3 ÖNSÖZ Asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her zaman ilgi, anlayış ve desteğini gördüğüm, mütevaziliği, dürüstlüğü ve yardım severliği ile bize örnek olan değerli hocam, Klinik Şefim Sayın Doç.Dr.Esin Tuncay a teşekkür ederim. Hastanemiz başhekimi Doç.Dr.Sedat Altın a, klinik şeflerimiz Doç.Dr. Filiz Koşar, Doç.Dr.Güngör Çamsarı ya, Dr.Emel Çağlar a, Dr.Saadettin Çıkrıkçıoğlu na, Doç.Dr.Veysel Yılmaz a, Doç.Dr.Pınar Silahtaroğlu na, Göğüs Cerrahisi Klinik Şeflerimiz Dr. Mehmet Ali Bedirhan a, Doç.Dr. Atilla Gürses e, Dr.İbrahim Dinçer e, Rotasyonlarım sırasında bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi 5. Dahiliye Klinik Şefi Dr.Fuat Şar a, Şef Yardımcısı Doç.Dr.Rümeyza Kazancıoğlu na, Radyodiyagnostik Klinik Şefi Dr.Murat Ulusoy a, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Doç.Dr.Paşa Göktaş a, Asistanlığım süresince bilgi ve deneyimlerini bizlere aktaran değerli uzmanlarımız; Dr.Esin Yentürk e, Dr.Nezihe Alkan a, Dr.Dilek Kanmaz a, Birlikte asistanlık yaptığımız sevgili uzman arkadaşlarım Dr.Filiz Polat a, Dr.Melike Demir e, Asistanlığım süresince birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarım Dr.Yasemin Bahar a, Dr.Derya Yenibertiz e, Dr.Barış Yılmaz a ve Dr.Selma Altun a, Birlikte uyum içinde çalıştığımız başta servisimiz olmak üzere tüm hastane hemşire, sekreter ve personeline, Her zaman sevgi ve destekleriyle yanımda olan ailem, eşim Cihangir ve oğlum Deniz Efe ye, En içten duygularımla, teşekkür ederim. Dr. Yasemin Altürk Toraman 3

4 KISALTMALAR KOAH ATS WHO ERS GOLD AAT TNF IL ECM BMI 6MWT SGRQ LBP NF-κB MMP ECP EPO TGF SLPI : Kronik Obstrüktif Akciğer Hastalığı : American Toracic Society : World Health Organization : European Respiratory Society : Global Initiative for Chronic Obstructive Lung disease : Alfa-1 Antitrypsin : Tumor Necrosing Factor : Interleucin : Extracellular matrix : Body Mass Index : 6 Minute Walking Test :San George Respiratory Questionnare :Lipopolysaccharide Binding Protein : Nükleer factor-κb : Matrixmetalloproteinaz : Eozinofilik Katyonik Protein : Eozinofilik Peroksidaz : Transforming Growth Factor : Sekretuar Lökoproteinaz Inhibitor 4

5 GİRİŞ VE AMAÇ KOAH tüm dünyada önemli bir kronik morbidite ve mortalite nedenidir. Günümüzde KOAH dünyada en sık görülen ölüm nedenleri içinde 4. sırada yer almaktadır (14) ve önümüzdeki yıllarda hastalığın prevalansında ve mortalitesinde ciddi artışlar olacağı tahmin edilmektedir. GOLD un tanımına göre KOAH tam olarak geri dönüşü olmayan hava akımı sınırlaması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı kısıtlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir (1). KOAH a ait sistemik bulgular arttıkça KOAH tanımında bazı değişikliklerin olması muhtemeldir. Yakın bir gelecekte KOAH zararlı gaz ve partiküllere karşı, solunum yolları, alveol duvarı, parankim ve akciğer damar yatağını tutan sistemik inflamatuar bir hastalıktır. Solunum yolları, akciğer parankimi ve çizgili kaslardaki değişiklikler ilerleyicidir. Solunum yollarındaki hava kısıtlanması geri dönüşsüzdür diye tanımlanacaktır (15). Biz de bu çalışmamızda stabil KOAH hastalarında inflamatuar proçesin devam edip etmediğini, inflamatuar mediyatörlerin hava akımı kısıtlılığı ile ilişkisini araştırmayı amaçladık. 5

6 GENEL BİLGİLER KRONİK OBSTRÜKTİF AKCİĞER HASTALIĞI Tanım GOLD un tanımına göre KOAH tam olarak geri dönüşü olmayan hava akımı sınırlaması ile karakterize bir hastalıktır. Hava akımı kısıtlanması genellikle ilerleyicidir ve zararlı partikül ve gazlara karşı akciğerlerde gelişen anormal inflamatuar yanıtla ilişkilidir (1). Amerikan Toraks Derneği KOAH ı kronik bronşit ve amfizeme bağlı progresif hava akımı kısıtlanması olarak tarif etmektedir. KOAH lı olgularda kronik bronşit ve amfizemden biri veya çoğunlukla ikisi bir arada yer alır. Kronik bronşit klinik bir tanımlama olarak karşımızda yer alırken amfizem tanımı ise patolojik-anatomik bir tanımlamadır (22). Kronik bronşit birbirini izleyen iki yıl ve her yıl en az üç ay süre ile öksürük, balgam çıkarma yakınmalarının varlığı olarak tanımlanır. Bu yakınmalara sebep olacak başka bir hastalık bulunmaması gerekir. Buradaki hava akımı kısıtlılığının temel nedeni çapları 3 mm den küçük olan hava yollarının hastalığıdır. ATS küçük hava yolu hastalığını; terminal ve respiratuar bronşiollerde inflamasyon, hava yolu çapında daralma ile birlikte fibrozis ve bronşial epitelde goblet hücre metaplazisinin mevcudiyeti olarak tanımlamıştır (16). Amfizem ise terminal bronşiollerin distalindeki hava yollarının, belirgin fibrozis olmaksızın, duvar harabiyeti ile birlikte anormal ve kalıcı genişlemesidir (16). Epidemiyoloji Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre tüm dünyada yaklaşık 600 milyon KOAH hastası bulunmaktadır ve her yıl 2,3 milyon kişi KOAH nedeniyle ölmektedir (17). WHO ve Dünya bankasının desteği ile yapılan Küresel Hastalık Yükü çalışması nda 1990 yılında tüm dünyada KOAH prevalansı 9,34/1000, kadınlarda 7,22/1000, erkeklerde 9,34/1000 olarak tahmin edilmektedir. Ancak bu 6

7 tahminler tüm yaş gruplarını içermekte ve ileri yaşlardaki gerçek KOAH prevalansını olduğundan daha düşük olarak öngörmektedir (18,22). Türkiye de 1976 yılında Etimesgut bölgesinde yapılan bir çalışmada, 40 yaş üstü KOAH prevalansının % 13,6 olduğu (erkeklerde % 20,1, kadınlarda % 8,2) ortaya konmuştur (22). Sağlık Bakanlığı verilerine göre ülkemizde yaklaşık 3 milyon KOAH hastası vardır. Hastanelerdeki ölüm nedenleri sıralamasında 11. sırada yer almaktadır (19). KOAH erkekler arasında yaygındır ve yaşla insidansı artmaktadır. Sağlık Bakanlığı ve WHO nın 2000 yılında yürüttüğü bir çalışmada KOAH Türkiyedeki ölüm nedenleri içinde 3. sırada yer almaktadır. Bu tüm ölümlerin % 5,8 ini oluşturmaktadır. Hastalık erkeklerde 3. ölüm nedeni (tüm ölümlerin % 7,8 i) kadınlarda ise 5. ölüm nedenidir (tüm ölümlerin % 3,5 i). Bu veriler ülkemizde her yıl yaklaşık 26 bin kişinin KOAH nedeniyle hayatını kaybettiğini göstermektedir (22). KOAH ın dünyadaki mortalitesi erkeklerde % 0,455, kadınlarda % 0,419 dur. Avrupa ülkelerinde KOAH, astım ve pnömoniden oluşan hastalık grubu ölüm nedenleri içinde 3. sırayı alırken, ABD de KOAH tek başına 4.ölüm nedeni olarak izlenmektedir (20). RİSK FAKTÖRLERİ Tablo 1. KOAH ta risk faktörleri Çevresel faktörler Sigara İçimi Aktif sigara içimi Pasif sigara içimi Annenin sigara içim Mesleki karşılaşmalar Hava kirliliği Dış ortam İç ortam Sosyoekonomik faktörler/yoksulluk Diyetle ilgili faktörler Yüksek tuzlu diyet Diyette antioksidan vitaminlerin azlığı Diyette doymamış yağ asitlerinin azlığı Enfeksiyonlar 7 Konakçı ile ilgili faktörler Alfa-1 antitripsin eksikliği Genetik faktörler Aile öyküsü Etnik faktörler Yaş Hava yolu aşırı cevaplılığı Atopi Düşük doğum ağırlığı Semptomlar (aşırı mucus yapımı vb.)

8 A)Konakçı ile ilgili faktörler a) Genler : En iyi kanıtlanmış genetik risk faktörü, nadir görülen kalıtsal alfa-1 antitripsin (AAT) eksikliğidir. Şiddetli AAT eksikliği bulunan kişilerde erken ve hızlı panlobüler amfizem gelişimi ve akciğer fonksiyonlarında azalma görülür. Sigara içimi bu hastalarda KOAH gelişme riskini belirgin derecede arttırır (35, 36). Tablo 2. Alfa -1 antitripsin eksikliğinin araştırılması gereken durumlar (23) Sigara içmeyen bir kişide hava yolu obstrüksiyonu ile birlikte kronik bronşit Risk faktörü olmaksızın bronşiektazi Elli yaşın altında başlayan KOAH Bazal amfizem görünümü Özellikle 50 yaşın altında düzelmeyen astım Ailede AAT eksikliği ve 50 yaş altında başlayan KOAH öyküsü Risk faktörü olmaksızın siroz b)atopi, Hava yolu aşırı duyarlılığı ( Bronşial hiperreaktivite, BHR): Atopi ve BHR nin KOAH gelişimindeki rolü halen tartışmalıdır. Atopi ve yüksek IgE varlığının KOAH gelişiminin ana nedeni olduğunu ileri sürenler olmakla birlikte bu görüşü destekleyen yeterli kanıt bulunmamaktadır (37). Sigara içimi, IgE, deri testleri ve BHR ile semptomlar arasındaki ilişkiler oldukça karmaşıktır. Sigara içimi ve atopi arasında ilişki gözlenmezken, sigara içicilerde IgE nin ve periferik kan eozinofil sayısının hafif arttığı bildirilmiştir. Yüksek düzeydeki IgE ile FEV1 düzeyi arasında ilişki bulunurken, atopi ile FEV1 düzeyi arasında anlamlı bir ilişki saptanamamıştır. BHR nin, KOAH gelişiminde gerçek bir risk faktörümü olduğu, yoksa sigara içimi ile ilgili hava yolu hastalığı ve akciğer fonksiyonlarındaki azalmanın bir sonucu olarak BHR nin geliştiğini belirlemek güçtür. Yapılan birçok çalışmada BHR varlığı ile FEV1 deki yıllık azalma hızı arasında güçlü bir ilişkinin bulunduğu gösterilmiştir (37). Akciğer Sağlığı çalışmasında, erken dönemde hava akımı obstrüksiyonuna sahip sigara içiciler arasında BHR insidansı oldukça yüksek bulunmuştur (erkek sigara içicilerde % 8

9 59, kadın sigara içicilerde % 85). Mevcut kanıtlar, BHR ile KOAH gelişimi arasında temeli henüz bilinmeyen bir ilişkinin bulunduğunu düşündürmektedir (37). Dutch hipotezinde; KOAH ın bazı ailelerde daha sık görülmesinden, atopiyi belirleyen genlerin sorumlu olabileceği ile sürülmüştür ancak bu görüş henüz kesinlik kazanmamıştır (23). c)akciğer gelişimi: Akciğer gelişimi, gebelik sırasındaki süreçlerle, doğum ağırlığı ile ve çocukluk dönemindeki maruziyetle ilişkilidir (38,39). İntrauterin hayatta karşı karşıya kalınan sigara, malnütrisyon gibi olumsuz etkenler ve düşük doğum ağırlığı, ileri yaşta kişinin ulaşacağı maksimum akciğer fonksiyonlarının normalden az olmasına yol açar (23). Yapılan çalışmalarda, diyetle antioksidan (A,C,E) vitaminlerin ve doymamış yağ asitlerinin yetersiz alımı ve tuzun fazla alımının KOAH gelişimi ile ilişkili olduğu bildirilmiştir. Balık yağından zengin diyetin ise KOAH gelişimini önlediğine dair kanıtlar bulunmaktadır. Fakat diyetin KOAH gelişiminde bir risk faktörü olarak rolünü belirlemek için henüz erkendir (40). d) Solunum sistemi infeksiyonları: Çocukluk çağında özelliklede yaşamın ilk yılında geçirilen solunum yolu infeksiyonları, akciğer gelişimini ve savunma mekanizmalarını olumsuz etkileyerek ileri yaşlarda KOAH gelişimi için risk oluştururlar. Özellikle viral enfeksiyonlar (respiratuar sinsityal virus) inflamasyona zemin oluşturarak yaşamın sonraki dönemlerinde solunum semptomlarında artış ve akciğer fonksiyonlarında azalmaya neden olabilmektedir. Adenovirüs gibi latent viral infeksiyonların da KOAH a predispozisyon oluşturabileceğine dair bazı bulgular vardır. KOAH lı hastalarda, normal bireylere göre viral DNA ekspresyonunun arttığı gösterilmiştir. Hayvan deneylerinde de kronik adenoviral infeksiyonların, sigara dumanı ile indüklenen inflamasyonu ilerlettiği görülmüştür. İleri yaşlarda ataklara neden olan solunum infeksiyonları da fonksiyonel bozulmayı hızlandırabilir. Bakteriyel etkenlerle oluşan solunum yolu infeksiyonları nötrofillerin birikimine, dolayısı ile proteaz ve oksidan etkinin 9

10 artmasına yol açabilmektedir. Sigara içen kişilerde bu etkilenmeler daha belirgin olmaktadır (23). B)Çevresel maruziyet a) Sigara dumanı: Yapılan çalışmalarda KOAH gelişimi ve sigara içiciliği arasında ilişki herhangi kuşkuya yer bırakmayacak şekilde kanıtlanmıştır. Sigaranın etkileri içiciliğin yoğunluğu ile yakından ilişkilidir. Hastalarda genellikle 20 paket / yıldan fazla sigara içimi öyküsü saptanır. Sigara içicilerin % 50 sinde kronik bronşit gelişirken, % sinde klinik olarak anlamlı KOAH gelişir. Bu durum kişisel duyarlılıkların farklı oluşu ile açıklanmaktadır (41). b) Mesleki tozlar ve kimyasallar: İşyeri ortamında organik-inorganik toz, duman ve gazlarla karşılaşan kişilerde KOAH daha sık görülmektedir. Madenlerde, metal işleri / fırınlarda, ulaşımda, odun / kağıt işlerinde, inşaat / beton işlerinde, tahıl ve pamuk işlerinde, hayvan yemi ile ilgili işlerde çalışan işçilerde ve çiftçilerde KOAH gelişme riski yüksektir. Populasyon çalışmaları, dumanlı ve özellikle de tozlu işyerlerinde çalışanlarda bu riskin daha yüksek olduğunu göstermektedir. Sigara içimi ve çevresel / mesleki karşılaşmalar karşılıklı olarak birbirlerinin etkilerini artırmaktadırlar. Sosyoekonomik durum da bu etkileşime katkıda bulunan bir diğer faktör olarak görülmektedir (16). c) Hava kirliliği: Ev içi ve dış ortamdaki kirli hava KOAH morbiditesini artıran risk faktörleridir. Hava kirliliğinin hangi spesifik elementlerinin zararlı olduğu açıkça bilinmese de 10 μm den küçük partiküllere yoğun maruz kalma KOAH gelişiminden sorumlu olabilir. Havada SO 2, NO 2, CO düzeyleri arttıkça atakla acil servislere başvurular artmaktadır. Evlerin içindeki solunabilir partiküller dış ortama göre iki-dört kat daha konsantredir. Havalanması iyi olmayan evlerde, biomass yakıtlar olarak adlandırılan ısınma ve yemek pişirme amacı ile kullanılan bitkisel ve hayvansal yakıtlar akciğerler için irritan özelliktedir. Nitrik oksit, karbonmonoksit, kükürt dioksit, azot dioksit, polisiklik organik maddeler, benzpiren, karbon vs. üreterek KOAH gelişimine katkıda bulunurlar (23). 10

11 KOAH TA EVRELER Toraks Derneği KOAH Tanı ve Tedavi Rehberi ile ERS, predikte değerin erkekte % 88, kadında % 89 undan daha düşük bir FEV 1 /FVC saptanması obstrüksiyon olarak değerlendirilirken; GOLD, FEV 1 /FVC oranının % 70 in altında olmasını kriter olarak almıştır (125). KOAH ile ilgili en son yayımlanan konsensus olan GOLD a göre bronkodilatör FEV1 in predikte değerin % 70 ten küçük olması ve eş zamanlı olarak FEV 1 /FVC oranının % 70 ten küçük olması hava akımı kısıtlanmasının göstergesi olarak kabul edilmiştir. FEV1 in % 80 den büyük olmasına karşın, FEV 1 /FVC oranının %70 ten küçük olmasının ise hava akımı kısıtlanmasının erken göstergesi olarak kabul edilmesi gerektiği belirtilmiştir (125). Bugüne kadar yayımlanan değişik konsensuslarda KOAH ın sınıflandırılmasında çok ciddi farklılıklar vardır (Tablo 3). Tablo 3. FEV1 e göre KOAH ın sınıflandırılması Hafif Orta Ağır Çok ağır ATS (1995) % 50 % <% 35 ERS (1995) % 70* % <% 50 BTS (1997) % % <% 40 Toraks Derneği (2000) % 70 % % <% 35 GOLD (2003) >% 80** %50-79 % <%30 * FEV 1 /FVC < predikte % 88 (erkek), % 89 (kadın) ** FEV 1 /FVC < % 70 11

12 Şekil 1. KOAH evreleme sistemleri ; ATS, ERS ve GOLD. PATOGENEZ KOAH etiyopatogenezini etkileyen faktörler; 1. Sigara içimi 2. Kronik aşırı mukus sekresyonu 3. Hava kirliliği, mesleki riskler 4. Kronik bronkopulmoner enfeksiyonlar 5. Sosyoekonomik özellikler 6. Perinatal değişiklikler, büyüme ve beslenme 7. Cinsiyet 8. Atopi ve aşırı bronş duyarlılığı 9. Genetik faktörler 12

13 a. Proteaz-proteaz inhibitörleri : alfa1-antitripsin alfa2-makroglobulin alfa1-antikimotripsin b. Antioksidanlar : Hem oksijenaz-1 c. Ksenobiyotik metabolize edici enzimler: Mikrozomal epoksit hidrolaz Glutatyon S-transferaz Sitokrom p-450 d. İnflamatuar mediyatörler : TNF-alfa IL-8 LTB4 Vitamin D bağlayan protein e.mokosiliyer klirens : Kistik fibroz transmembran düzenleyici genler (15). A) İnflamasyon Sigara dumanı ve solunum yolu ile alınan irritan maddeler, hava yollarında ve akciğer parankiminde inflamatuar bir yanıt gelişimine yol açabilmektedir. Bu inflamasyon, akciğerlerin koruyucu / tamir mekanizmaları ile ortadan kaldırılamazsa, doku hasarına neden olmaktadır. Sonuçta, mukus sekresyonunun artması, hava yolu daralması ve fibrozis, parankim harabiyeti (amfizem) ve damarsal değişiklikler oluşmaktadır. Bu patolojik değişiklikler KOAH a özgü kronik hava akımı obstrüksiyonu ve diğer fizyolojik anormalliklere neden olmaktadır. KOAH taki inflamasyonun mekanizmaları henüz çok iyi bilinmemektedir. İnflamasyona katılan değişik hücreler (makrofajlar, başta CD 6 olmak üzere T lenfositler, nötrofiller) ve bunlardan salınan değişik mediyatörler (proteazlar, oksidanlar, ve toksik peptitler) akciğerlerde hasar gelişimine neden olmaktadır. Zararlı toz ve partiküllerin (özellikle sigara dumanı) inhalasyonu, hava yolu epitel hücrelerini ve makrofajları uyarmaktadır. Bu durum, büyük olasılıkla, aktive makrofajlardan, epiteloid hücrelerden ve CD8 T lenfositlerden hava yollarına nötrofil kemotaktik faktörler salınmasına yol açmaktadır. KOAH lı 13

14 hastaların bronkoalveolar lavajlarında makrofaj sayısı 5-10 kat artmış bulunmaktadır. Daha da ötesi alveol duvarında bulunan makrofaj ve T lenfosit sayısı, parankim hasarının boyutları ile yakından ilişkilidir. Makrofajların, gerek nötrofil kemotaktik faktörler, gerekse proteolitik enzimler (matriks metalloproteinazlar) üreterek, KOAH taki inflamatuar süreci yönlendirdiği düşünülmektedir. IL-8 makrofaj, nötrofil ve hava yolu epitel hücrelerinden salınabilir. KOAH lı hastaların balgamlarında yüksek konsantrasyonlarda bulunan TNF-α nın IL-8 yapımını artırdığı düşünülmektedir. Hava yollarındaki nötrofiller için diğer güçlü kemoatraktan özellikteki sitokin LTB4 olup, balgamda yüksek düzeylerde saptanmaktadır. AAT eksikliği bulunan hastalardaki alveolar makrofajların büyük miktarlarda LTB4 ürettikleri bilinmektedir. Kemotaktik faktörlerce hava yollarına çekilen nötrofiller, nörofil elastaz ve diğer proteazlar salgılayalak hem parenkim harabiyetine katkıda bulumakta, hem de mukus sekresyonunda artışa neden olmaktadır. T lenfositlerin inflamatuar sürece katkıları ise çok iyi bilinmemektedir. KOAH ta gelişen akciğer inflamasyonu proteazantiproteaz ve oksidan-antioksidan dengesini bozarak hava yollarında ve akciğer parankiminde hasar gelişimine neden olmaktadır (21). KOAH patogenezinde kronik inflamasyonun rolü çok önemlidir. KOAH da kronik inflamasyonla ilişkili patolojik değişiklikler santral hava yollarında, küçük hava yollarında (bronşiollerde) ve akciğer parankiminde bulunmaktadır. Hastalık progresyon gösterdiği zaman değişiklikler pulmoner dolaşım, kalp ve solunum kaslarına da yansımaktadır. İnflamasyonun yoğunluğu, hücresel ve moleküler özellikleri hastalık ilerledikçe değişiklik göstermektedir (23). Kronik sigara dumanı maruziyeti ile birlikte ; 1. Akciğerlerin terminal hava yollarına inflamatuar hücre göçü olmakta, 2. İnflamatuar hücrelerden akciğer ekstrasellüler matriksini (ECM) parçalayan elastolitik proteinaz salgılanmakta ve ECM hasarı ortaya çıkmakta, 3. Elastik lif ve diğer ECM komponentlerinde efektif olmayan onarım görülmektedir (23). 14

15 Patogenezde Rolü Olan İnflamatuar Hücreler a)nötrofiller Nötrofiller kronik bronşit ve amfizemin patotogenezinde önemli bir rol oynamaktadır. Araştırmalar birçok enzimin sigara ile ilişkili KOAH ın pek çok özelliğini doğrudan ortaya çıkarabildiğini göstermiştir. Örneğin; nötrofil elastaz, proteinaz ve katepsin B deney hayvanlarında amfizematöz lezyonlar oluşturabilmektedir. Ek olarak nötrofil elastaz, katepsin G ve katepsin B benzer modellerde bronşial hastalık oluşturmaktadır. Bunlardan özellikle nötrofil elastaz önemlidir. Kronik bronşiti olan bireylerin aşırı miktarda mukus üretimi, siliyer epitelde yamalı tarzda kayıpları ve azalmış mukosiliyer hareket kapasiteleri bulunmaktadır. Çalışmalar nötrofil elastazın epitel hasarı, müköz bez hiperplazisi, azalmış siliyer hareket ve azalmış mukus salgısına neden olduğunu doğrulamıştır. Nötrofiller, in vivo ortamda KOAH ın özelliklerini doğrudan oluşturdukları gösterilmiş olan bu enzimlerin kaynağıdır. Çalışmalar KOAH tanısı almış olan hastaların nötrofillerinin standart bir kimyasal uyarıcıya karşı artmış bir kemotaktik yanıt gösterdiğini ve her hücrenin hem bazal durumda hem de upregüle edildiğinde bağ dokusunu sindirime uğratma yeteneğinin daha fazla olduğunu ve bu değişikliklerin artmış reseptör ekspresyonuyla ilgili olduğunu göstermiştir. Bu yıkım AAT tarafından azaltılabilir, ancak önlenemez. Normal AAT düzeyine sahip bireylerde hastalığın gelişimi büyük ölçüde hücreler göç ettiğinde oluşan normal bağ dokusu yıkım sürecindeyken, AAT eksikliğinde gerçek bir proteaz / antiproteaz dengesizliği mevcuttur (24). Nötrofil sayısı ile FEV1 deki düşüş arasında bir korelasyon bulunmaktadır. Benzer şekilde bronş biyopsilerinde ve balgamda saptanan nötrofil sayısı ile hastalığın ciddiyeti ve akciğer fonksiyonlarındaki düşme hızı arasında da korelasyon bulunmaktadır. Farklı çalışmaların sonuçlarına göre KOAH ın ciddiyeti arttıkça, bronşial inflamasyonun paterni değişmekte ve nötrofillerin daha baskın olduğu bir görünüm kazanmaktadır (23). 15

16 Şekil 2. Sigara dumanına uzun süre maruziyet; akciğerlere inflamatuar hücre göçüne yol açmaktadır. Bu hücrelerden açığa çıkan proteinazların miktarı kendi inhibitörlerinin düzeyini aştığında, ortaya çıkan onarım anormal olmakta ve bu hatalı onarım sonucunda da hava yolu hasarı ile hava yolu duvarında anormal genişlemeler oluşmaktadır (23). b)makrofajlar Normal akciğerlerde makrofajlar temel savunma hücreleridir. Patogenezdeki rolleri hala tartışmalı olsa da makrofajların KOAH ın patofizyolojisinde temel rol oynadığı düşünülmektedir. KOAH lı hastalardan alınan çeşitli örneklerde büyük ve küçük hava yollarında, akciğer parankiminde makrofaj sayısında artış (5-10 kat fazla) bulunduğu gösterilmiştir. Temel olarak makrofajlar da sigara içenlerde amfizematöz değişikliklerin (alveolar destrüksiyonun geliştiği) ilk görüldüğü yer olan respiratuar bronşiollerde bulunmaktadır. Sigara dumanı ile aktive olan makrofajlardan TNF-α, IL-8 ve LTB4 gibi çeşitli infilamatuar mediyatörler ve reaktif oksijen radikalleri serbestleşmektedir. Alveoler makrofajlar aynı zamanda MMP-2, MMP-9, MMP-12, katepsin K, L, S ve nötrofil elastaz gibi elastolitik 16

17 enzimler de salgılamaktadırlar. Bu inflamatuar proteinlerin büyük kısmının upregülasyonunda KOAH lı hastaların makrofajlarında aktive olan, transkripsiyon faktörü nükleer faktor-κb (NF-κB) rol oynamaktadır. Sonuçta, makrofajlar KOAH ta nötrofilik inflamasyonun oluşumunda yönetici rolü oynamaktadırlar (23). Yapılan çalışmalarda, hava yolundaki makrofaj sayısı ile KOAH ın ciddiyeti (amfizem ve küçük hava yolu obstrüksiyonu) arasında korelasyon bulunduğu gösterilmiştir. Hastalığın yavaş progresyonu ve kronik seyri de makrofajların kronik artışı ile paralellik göstermektedir (23). Şekil 3. Alveoler makrofajlar hava yoluna nötrofil göçünü sağlayan LTB4 salgılarlar. Bu sırada ortaya çıkan degranülasyon ile doku hasarı gelişir. Nötrofillerden salınan serbest elastaz makrofajları daha hızlı LTB4 üretimi için stimüle eder. c)t-lenfositler Santral, periferik havayolları ve akcier parankiminde CD8+ (sitotoksik) hücreler ağırlıklı olmak üzere T-lenfositlerin total sayısı artmıştır (25, 26, 27). T hücre sayısı ile alveolar destrüksiyon ve havayolu kısıtlanmasının ciddiyeti arasında korelasyon vardır (25,26). Ancak T hücre patofizyolojisi henüz netleşmemiştir. CD8+ hücrelerinin perforin, granzyme-b, TNF-α salınımı ile alveolar epitel hüceleri sitoliz ve apoptoza uğrar (34). 17

18 d)eozinofiller Eozinofillerin patogenezdeki rolü tam olarak bilinmemekle birlikte, stabil KOAH lı hastaların balgam örneklerinde eozinofil sayısında artış görülmezken eozinofilik katyonik protein (ECP) ve eozinofilik peroksidaz (EPO) düzeylerinde artış saptanmıştır. Bu durum eozinofillerin degranüle olarak ışık mikroskobunda görülememeleri ile açıklanmıştır. Eozinofil degranülasyonundan, balgamla aktive nötrofillerden kaynaklanan nötrofil elastazın sorumlu olduğu düşünülmektedir. Çalışmaların çoğu atak sırasında hava yollarında eozinofillerin arttığını göstermektedir (1, 23, 77). e)epitelyal hücreler Hava yolunda silyalı kolumnar hücreler ve goblet hücreler temel olmak üzere çeşitli epitelyal hücreler bulunmaktadır. Epitel hücrelerinin bu fiziksel ve kimyasal bariyer fonksiyonu dışında, sigara dumanı ile aktive olmuş epitel hücrelerden sentez ve salgılanan TNF-α, IL-1β, granülosit makrofaj-koloni sitimüle edici factor (GM-CSF) ve IL-8 gibi çeşitli mediatörler, inflamatuar hücre farklılaşmasında, kemotaksisinde ve aktivasyonunda görev almaktadır. Özellikle küçük hava yollarındaki epitelyal hücreler, local fibrozis gelişiminde etkili bir mediyator olan transforming growth factor (TGF)-β nın önemli bir kaynağıdır. KOAH ta epitel özellikleri değişikliğe uğramıştır. Normal yalancı çok katlı solunum epitelinin yerinde, goblet hücre metaplazisi, yalancı çok katlı epitel görünümünün kaybı ile yassı hücre metaplazisi ortaya çıkmaktadır (23). İnflamatuar Mediyatörler KOAH ta inflamasyonun olduğu dokularda inflamatuar mediyatörler artmıştır. Bu mediyatörler makrofaj, nötrofil, lenfosit, eozinofil, mast hücresi, epitel, endotel, düz kas hücresi ve fibroblast kaynaklıdır (6). Bu mediyatörler arasında LTB4, IL-8, TNF-α ve IL-6 özellikle önemlidir. Çünki bu medyatörlerin akciğer yapılarına zarar verebilme ve / veya nötrofilik inflamasyonu devam ettirebilme yetenekleri bulunmaktadır. 18

19 a) Lökotrien B4: LTB4 nötrofillerin akciğere toplanmasından sorumlu temel kemoatraktandır. Hastaların BAL ve balgam örneklerinde LTB4 ün düzeyinde artış bulunmakta olup, LTB4 ün büyük oranda alveolar makrofaj kaynaklı olduğu düşünülmektedir. Ortama çağrılan nötrofillerden salınan nötrofil elastaz, alfa-1 antripsin eksikliğinde yetersiz bir şekilde inhibe olmaktadır. Elastaz, makrofajları daha fazla LTB4 sekrete etmesi için stimüle etmekte ve sonuçta akciğerlere daha fazla nötrofil göçü meydana gelmektedir. Böylece akciğerlerde nötrofil aracılıklı hasarlanma artmaktadır (23). b) İnterlökin 8: IL-8 güçlü, selektif bir nötrofil kemoatraktan sitokindir. Aynı zamanda nötrofillerin aktivasyonunda da görev almaktadır. IL-8 makrofaj, nötrofil ve hava yolu epitelinden salınmaktadır. Sigara içenlerde ve KOAH lı hastaların balgam ve BAL örneklerinde, IL-8 seviyesi yükselmiş ve akciğerlerde nötrofil sayısı artmıştır. IL-8 aynı zamanda nötrofil ve eozinofil aktivasyonunda da temel rol almakta ve hava yolundaki inflamasyonun ciddiyetinin belirleyicisi olarak kullanılabilmektedir. Özellikle de ataklar sırasında balgamda IL-8 düzeylerindeki artışın daha belirgin olduğu gösterilmiştir (23). c) Tümör nekroz faktor-α : TNF-α önemli bir inflamasyon tetikleyicisidir ve KOAH lı hastaların balgam örneklerinde yüksek konsantrasyonda bulunur. Aktifleştirdiği NF-κB yardımıyla epitel hücrelerde ve makrofajlarda IL-8 genini aktive etmektedir (59). Özellikle kilo kaybı olan ileri evre KOAH lı hastalarda TNF-α nın hem serum düzeyinin hem de periferal monositlerde üretiminin arttığı gösterilmiştir (23). Kronik inflamatuar proçeste rol oynayan IL-6, önemli inflamatuar hücrelerin ve proteazların sayılarını ve aktivitelerini modüle eder (7). IL-6 sigara ve benzeri çevresel streslere yanıt olarak havayolu epitelinde, makrofajlarda ve vücudun birçok inflamatuar hücrelerinde sentezlenir (8,9). Kronik olarak çok az miktarda salınsa dahi, IL-6 nın akut faz yanıtta major sistemik etkisi vardır (10). Bu nedenle sadece sigara dumanı inhalasyonu değil, aynı zamanda akut faz reaktanları da havayolu inflamasyonunun belirteci olarak kullanılabilir (11). 19

20 B) Proteinaz-antiproteinaz Dengesizliği: Alveol duvar harabiyeti ve ekstrasellular matriks yıkımına yol açan proteolitik enzimler ile akciğer dokusunu koruyan proteolitik enzim inhibitörleri arasında dengesizliğin sonucu olarak amfizem gelişir. Bu dengesizliğe, proteinazların üretimi ya da aktivitelerinin artmasına karşın antiproteinazların inaktive olmaları veya üretimlerinin azalması yol açar (74). Sigaranın yapısındaki gaz ve partikül fazına ait çok sayıda irritant madde, inhalasyon ile birlikte epitel ve endotel hücrelerini uyarabilmektedir. Sonuçta bronş, bronşiol ve alveolde biriken bu hücrelerden çeşitli mediyatör ve proteinazlar serbestleşmektedir. Proteinazlar elastik dokuları yıkar, salgı hücrelerini ve bezlerini uyararak, mukoid tipte salgı oluşmasına yol açar. IgA ve IgG yi yıkarak solunum yolları humoral korunmasını bozar. Subepitelyal tabakadaki elastin ve kollojen liflerin hasarlanmasına yol açar. Epitel yüzeyin tekrar sağlıklı hale gelmesini sağlayan fibronektinin yıkılmasına neden olur ve C3 yıkımına neden olarak opsonizasyonu güçleştirir. Şekil 4. KOAH ta hücresel mekanizmalar 20

21 Tablo 4. KOAH ta artmış inflamatuar hücrelerin yerleşimi Büyük hava yolları Küçük hava yolları Parankim Pulmoner arterler T-lenfositler (CD8+) Nötrofiller (sadece ciddi hastalıklarda) Eozinofiller (bazı hastalarda) Makrofajlar T-lenfositler (CD8+) Eozinofiller (bazı hastalarda) Makrofajlar T-lenfositler (CD8+) Nötrofiller T-lenfositler (CD8+) Nötrofiller KOAH gelişiminde rolü olan proteinaz ve antiproteinazlar: Nötrofillerden salgılanan elastaz, katepsin-g, nötrofil proteinaz-3, makrofajlardan salgılanan katepsin-b, katepsin-l, katepsin-s ve her iki hücreden de açığa çıkan metalloproteinazlar elastin ve kollajen başta olmak üzere alveol duvarının ana komponentlerini yıkabilme özelliklerine sahiptir. AAT, α-2 makroglobülin, sekretuar lökoproteinaz inhibitor (SLPI), MMP nın doku inhibitörleri, cyctatin-c, gibi endojen antiproteinazlar ise artmış proteinaz aktivitesini inhibe ederler (75). C) Oksidan-Antioksidan Dengesizliği : Oksidan maddeler; protein, lipid ve nükleik asit gibi çeşitli biyolojik moleküller ile reaksiyona girerek ECM hasarı, hücre disfonksiyonu ve ölümüne yol açarlar. Aynı zamanda AAT, SLPI gibi antiproteinazları da inaktive ederler. Hidrojen peroksit (H2O2) ve nitrik oksit, sigara dumanı ve inflamatuar hücrelerden serbestleşen başlıca oksidanlar olup bunların dışında süperoksit anyonu, hidroksil radikali, nitrojen dioksit gibi oksidanlar da vardır. İzoprostan F2α-III de yine bir oksidan olup, akciğer oksidatif stresin in-vivo biyolojik belirleyicisidir ve hidrojen peroksit ile birlikte bronkokonstrüksiyon da yapabilir (1, 74, 23). 21

22 Oksidan ürünlere karşı akciğerleri koruyan antioksidan sistemde; başlıca süperoksit dismutaz, katalaz, glutatyon peroksidaz ve glutatyon redüktaz gibi enzimlerle, A, C, E vitaminleri ve sistein gibi kofaktörler vardır. Sonuç olarak; oksidanlar, proteinazlar, inflamatuar hücre ve mediatörlerle, tetikleyici risk faktörlerinin etkileşimi ve bu etkilere karşı koruyucu tamir mekanizmalarının, antiproteaz ve antioksidan sistemlerin yine pek çok risk faktörü nedeni ile yeterli olamaması KOAH gelişimine yol açar (23). Patogenezde rolü olan tüm bu olayların sonucunda meydana gelen değişiklikler: 1. Santral hava yollarındaki değişiklikler: - Submukozal mucus bezlerinde genişleme - Düz kas hiperplazisi, bronşial duvarda kalınlaşma - Kartilaj atrofisi, inflamasyon - Epitel hücrelerinde atrofi - Goblet hücre sayısında artış - Fokal skuamöz metaplazi - Sili hücre sayısı ve ortalama sil uzunluğunda azalma 2. Periferik hava yollarındaki değişiklikler: - Mukus plakları - Goblet hücre metaplazisi - Hava duvarı inflamasyonu - Fibrozis, düz kas hipertrofisi - Bronşioloalveolar bağlantılarda hasar - Bronşiollerde daralma ve bükülmeler 3. Akciğer parankiminde değişiklikler: - Alveolar duvar destrüksiyonu ve amfizem 4. Pulmoner vasküler yapılardaki değişiklikler: - İntimal kalınlaşma - Damar düz kas hücrelerinin çoğalması 22

23 - Damar duvarının başta makrofaj ve CD8 lenfositler olmak üzere inflamatuar hücrelerle infiltrasyonu - Daha ileri dönemlerde pulmoner kapiller yatakta harabiyet (23,1). Bu patolojik olaylar sonucunda gelişen fizyolojik değişiklikler - Mukus hipersekresyonu ve siliyer disfonksiyon - Hava akımı kısıtlanması ve pulmoner hiperinflasyon - Gaz değişim anormallikleri - Pulmoner hipertansiyon ve kor-pulmonale - Sistemik etkiler (23). Şekil 5. KOAH ta fizyopatolojik değişimler. 23

24 KOAH ta inflamasyon 1. Akciğerlerde - Santral ve periferik solunum yolları duvarında ve lümeninde - Parankimde - Periferik pulmoner arter ve venlerde 2.Sistemik - Çizgili kaslarda - Sistemik arter ve venlerde - Periferik kandadır. 1.Akciğerlerde İnflamasyon A)Solunum Yollarında İnflamasyon KOAH da santral ve periferik solunum yollarının tümünde inflamasyon söz konusudur. Sigara içen, solunum yolu darlığı olmayan kronik bronşitlilerde mukus bezlerinde, solunum yolu duvarında inflamatuar hücre birikimi artmıştır (4). Bu hücreler makrofajlar, nötrofiller, T lenfositler ve mast hücreleridir. Periferik solunum yollarında ise inflamasyonun yanında goblet hücre sayısı ve volümünde belirgin artış söz konusudur (5). Sigara içen ve solunum yollarında akım kısıtlaması saptanan KOAH olgularında bronş ve bronşiolit duvarında inflamasyon mevcuttur. KOAH ta sigara dumanına sürekli maruz kalınması ile birlikte duyarlı kişilerde epitel hücrelerini birbirine bağlayan desmozomlar zarar görür. Hücre aralıkları genişler, sigara dumanı ve zararlı faktörler submukozaya kolayca ulaşır. Sigaranın aktifleştirdiği epitel hücrelerinden serbestleşen IL-2 lenfosit göçünden ve proliferasyonundan, makrofaj / monosit göçünden ve aktivitesinden sorumludur. Epitel hücresinin serbestleştirdiği IL-10 gibi doğal antiinflamatuar sitokinler inflamasyonun kontrolünde etkilidir. Epitel kaynaklı değiştirici-dönüştürücü büyüme faktörü-β1 (TGF-1β) lenfosit göçüne, fibroblastlarda aktivite artışına, anjiogeneze ve epitel hücre uyarısına sebep olur. LTB4 ve TNF-α özellikle nötrofil göçüne yol açar. Epitel ve makrofaj kökenli TNF-α, NF-κB etkisi ile daha 24

25 fazla IL-8 yapımına ve solunum yolunda daha fazla nötrofil birikimine sebep olur. Lenfosit kökenli IL-5 yanında epitel kökenli IL-8, GM-CSF ve sekretuar epitel kökenli IL-5 eozinofillerin göçüne yol açar. T lenfositlerin serbestleştirdiği IL-3 ve TGF-β1 ise bronş duvarında mast hücre birikimine yol açar. TNF-α da mast hücre birikiminde rol oynamaktadır. Sigara içen ve solunum yollarında inflamasyonun izlendiği olgularda mukozada toplam lökositler (CD45), total T lenfositleri (CD3) artmış ve nötrofiller birikmiştir. Bazal membran hizasında lenfositler (CD3, CD8), makrofajlar ve plazma hücreleri, submukozada CD8 lenfositleri ve makrofajların birikimi artmıştır. Epitel hücreleri aralıklarında makrofajlarda olduğu gibi çok sayıda mononükleer hücre birikir. Bu birikimde epitel yüzeyinde aktif adezyon moleküllerinin belirmesinin rolü vardır. Bu adezyon molekülleri CD25, geç aktive olan antijendir (VLA-1). Adezyon moleküllerinin aktivasyonunu makrofajlar başlatır (6,53, 54,55,56). Bazal membranın altında kalan hava yolu duvarını submukoza ve adventisya olarak iki bölümde inceleyebiliriz. KOAH olgularında inflamatuar hücreler daha çok submukozada bulunmaktadır. KOAH ta submukozada nötrofil artışı ile akım kısıtlanması arasında yakın ilişki bulunmuştur (57,58). B)Alveol Duvarında ve Parankiminde İnflamasyon Sigara içenlerde izlenen sentrilobüler amfizem ve proteaz inhibitor fonksiyon kusurunda izlenen panlobüler amfizem KOAH ta çeşitli oranlarda birlikte bulunmaktadır (54, 60). Destrüksiyon daha çok alveol duvarındaki ve parankimdeki elastik liflerdedir (55). Alveol duvarındaki destrüksiyon ile inflamatuar hücreler (özellikle CD8 T lenfositleri) arasında yakın ilişki vardır (53). Alveol duvarında CD8 T lenfositlerinin yüksek bulunduğu KOAH olgularında akım kısıtlılığı daha belirgindir (53). Bunun sebebi solunum yolu açıklığını sağlayan alveol tutamaklarının yıkımıdır. Bununla birlikte, amfizem alanlarının az olduğu ya da olmadığı bölgelerde yapılan biyopsilerde, bu bölgelerde kollojenin alveol duvarında arttığı gösterilmiştir (6,59). 25

26 C) Akciğer Damarlarında İnflamasyon Akciğer damarlarında inflamasyon, destrüksiyon ve hipoksiye sekonder olarak ortaya çıkabilir. Bronş-bronşiyol duvarında ve akciğer parankiminde arter çevresindeki inflamasyonu değerlendiren çok az çalışma vardır. İnflamasyonun özellikleri bronş duvarındakine benzemektedir (55). Pulmoner arterlerin adventisyasında CD8 T lenfosit infiltrasyonu vardır (6,53,56,59). İnflamasyon arttığında FEV1 azalmaktadır (53). İnflamasyon epitelde olduğu gibi endotelde de NO ve PGE2 yapımını azaltmakta, damar yatağını daraltmaktadır. İnflamasyon ne kadar belirgin ise damar yatağında daralma da o kadar belirgindir (62). Ancak bu noktada, inflamasyonun mu damar yatağını etkilediği, yoksa hipoksinin mi etkin olduğu net değildir. Ayrıca sigara dumanının etkisiyle damar yatağında değişikliklerin olması, inflamasyon ve hipoksinin buna katkıda bulunması da mümkündür (60, 62). Endotelden salınan PGI2 nin azalması damar duvarındaki kas kitlesinin artmasına ve prekapiller yatakta düz kas oluşumuna yol açar. KOAH olgularında tüm damarlardaki düz kaslar hipertrofik ve hiperplaziktir. Büyük damarlarda da aterom plakları vardır. Ayrıca trombotik lezyonlara rastlanır. Alveol duvarındaki destrüksiyon damar yatağının total yüzeyini azaltır, pulmoner arter basıncını artırır, perfüzyon yüzeyini azaltır (61). 2.KOAH ta Sistemik Tutulum A) Periferik Kan Bulguları Periferik kanda nötrofiller artmış olup oksidan / antioksidan dengesizliği söz konusudur. Oksidanlar dokularda hasar meydana getirebilirler. Özellikle ataklar esnasında bu özellikler daha belirgin hale gelmektedir (12). Periferik kanda sirküle eden sitokinlerin sayısı ve miktarı artmıştır. Özellikle TNF-α, IL-8, IL-6 gibi sitokinlerinin artışı stabil ve atak dönemlerinde görülmektedir. Sistemik dolaşımda nötrofil, endotel yüzeyindeki adezyon molekül yoğunluğu, akut faz reaktanları ve endotelin-1 artmıştır. Periferik kanda büyüme hormonları ve faktörlerinin miktarı artmıştır (13). 26

27 Akut Faz Proteinleri Akut faz proteinleri, akut veya kronik inflamatuar olay sonucunda artmış olan sitokinlerin, başlıca IL-6 nın etkisi ile en çok karaciğerden salgılanan çeşitli proteinlerdir. Bunlar arasında fibrinojen, CRP, haptoglobulin, komplemanlar, seruloplazmin, ferritin ve serum amiloid A sayılabilir (Tablo 5). Bu akut faz proteinleri, inflamatuar durumlarda arttığından pozitif akut faz proteinleri olarak da adlandırılırlar. İnflamatuar durumlarda serumdaki seviyeleri azalan albumin, transferring, transtiretin gibi akut faz proteinlerine ise negatif akut faz proteinleri denir (66). Akut faz proteinlerinden seruloplazmin, inflamatuar uyarıyla % 50 artarken, CRP binlerce kat yükselebilir. Pratikte akut faz cevabını değerlendirmek için eritrosit sedimentasyon hızı (ESR) ve CRP testleri kullanılmaktadır. ESR ve CRP tamamen normal sınırlarda olan kişilerde, önemli iltihabi hastalık genellikle yoktur (66). Tablo 5. Akut faz proteinleri (+) Akut Faz Proteinleri CRP SAA (serum amiloid-a) Haptoglobin α1-asit glikoprotein α1-proteaz inhibitörü Fibrinojen Seruloplazmin Kompleman (C3,C4) C1-esteraz inhibitörü C4b-Bağlayan protein (-) Akut Faz Proteinleri Albumin Transferin Ferritin Fosfolipaz A2 Plazminojen aktivator inhibitörü α2-makroglobulin Hemopeksin Pankreatik sekretuar tripsin inhibitörü İnter- α proteaz inhibitörü Mannoz bağlayan protein Lipopolisakkarit bağlayan protein Fibronektin Transtiretin α2-hs glikoprotein 27

28 Fibrinojen Fibrinojen yüksek molekül ağırlıklı ( 340,000) bir proteindir ve plazmada mg/dl arasında bulunur. Fibrinojen heterotrimer yapıda alfa, beta ve gama polipeptitlerinden oluşmaktadır. Üçlü oluşumun ikili kısmı negatif yük taşıyarak kümeleşmeyi engelleyen en terminal bölgelerin son kısmıyla bağlantı kurarlar.. Şekil 6. Fibrinojenden pıhtı oluşumu mekanizması Trombin fibrinojen üzerine etki ederek 4 Arg-Gly bağının ayrılmasına neden olur ve bu şekilde 4 küçük peptid alfa ve beta zincirinin son kısmından uzaklaştırırlar. Bu işlem yumuşak pıhtı kümeleşmesini sağlayan fibrindeki negatif yükleri azaltır ve daha sonra transglutaminasyon reaksiyonu (faktör XI-IIa) ile çapraz ilişkiye girerek sert pıhtı oluşturur. Fibrinojen karaciğerde sentezlenir ve karaciğer hastalıklarında dolaşımdaki konsantrasyonu azalır. Patolojik durumlarda kapillerlerin geçirgenliği arttığında, fibrinojen doku sıvısına sızar ve pıhtılaşma 28

29 proçesi başlar. Trombin proteolitik kapasitesi olan protein yapısında bir enzimdir. Trombin her fibrinojen molekülünden dört düşük molekül ağırlıklı peptidleri ayırır ve bunun sonucunda fibrin monomeri oluşur. Birçok fibrin monomer molekülleri polimerizasyona uğrayarak pıhtı retikulumunu oluşturur (32). Bir akut faz reaktanı ve pıhtılaşma faktörü olan fibrinojen hepatositlerden IL-6 stimülasyonu ile büyük miktarlarda kan dolaşımına salınır (10). Bu nedenle fibrinojenin, devam eden havayolu inflamasyonu ve akciğer doku harabiyetini ölçmede noninvazif ölçüm olabileceğini iddia eden çalışmalar vardır (10). Fibrinojenden pıhtı oluşumunu sağlayan 2 yol vardır; bunlar intrinsik ve ekstrensek yollardır. Kan akımının kısıtlandığı bir alanda veya doku hasarı olmaksızın anormal bir damar duvarına karşı yanıt olarak kırmızı trombüs oluşumunun başlaması ekstrensek yol tarafından yürütülür. Doku hasarına yanıt olarak fibrin pıhtısının oluşmaya başlamasında ise intrensek yol etkilidir. Bu yollar protrombinin trombine aktivasyonunu ve fibrin pıhtısını teşkil etmek üzere fibrinojenin trombin tarafından katalizlenen parçalanmasını kapsayan bir ortak sonlanma yolunda birleşirler. İntrensek, ekstrensek ve ortak sonlanma yolları komplekstir ve farklı proteinleri kapsarlar. Genellikle bu proteinler 4 tipte sınıftandırılırlar: (1) Koagulasyon olayı esnasında aktive olan serine bağımlı proteazların zimojenleri, (2) Kofaktörler, (3) Fibrinojen ve (4) Fibrin pıhtısını stabilize eden transglutaminaz. Düşük fibrinojen seviyeleri; konjenital ve kazanılmış hipo- ve afibrinojenemi, yaygın damar içi pıhtılaşma (DIC), trombolitik tedavi sonrası, akut / kronik karaciğer hastalıkları, akut hemoraji, yanık, asit, şok tablolarında görülür. Akut faz proteini olması nedeniyle geçici fibrinojen düzeyi yüksekliği; travma, postoperatif, miyokard infarkt ve enfeksiyon durumlarında görülür. Ayrıca kanser, stress, oral kontraseptif kullanımının fibrinojen düzeyini arttırdığını gösteren çalışmalar vardır (88, ). Yapılan çalışmalarda fibrinojen düzeyinin yaşın ilerlemesiyle arttığı, yüksek fibrinojen düzeylerinin kardiyovasküler hastalıklar için risk faktörü olduğu gösterilmiştir (88, 104, 105). 29

30 Artmış plazma fibrinojeni, vasküler endoteliyal inflamasyon sonucu oluşan arterial yada venöz trombüs riskini artırır. Fibrinojen sentezini etkileyen olası birçok mediyatör vardır. Yapılan çalışmalarda kronik sigara içenlerde fibrinojen ve AAT gibi akut faz proteinlerinin hafif düzeyde yüksek olduğu gösterilmiştir (112). Endotel inflamasyonu sonucunda IL-6 ve IL-1β gibi sitokinlerin, fibrinojen sentezini arttıran TNF-α nın yapımı artar (113). IL-6 insandaki major prokoagulan sitokindir (114) ve sigara içenlerde konsantrasyonu yüksektir (113). Sigaranın CRP düzeyini artırıcı etkisi olduğunu bildiren çalışmalar vardır. Bir akut faz reaktanı olan ve IL-6 nın etkisiyle artan CRP monositlerde doku faktörünün artışına neden olmaktadır (115). Doku faktörü trombüs ile sonuçlanan koagulasyon kaskadını başlatır. Katekolaminler de trombus oluşumuna katkıda bulunur. Sigaranın etkisiyle artan katekolaminler (116), fibrinojen sentezini uyarıcı etki yapar (117). Büyük epidemiyolojik çalışmalarda, fibrinojen artışının kardiyovasküler olayların gelişimi açısından risk faktörü olduğu gösterilmiştir ( 118, 119). Fibrinojenin venöz trombüs oluşumunda rol oynadığı iddia edilse de, destekleyen çalışmalar sınırlıdır. Bir vaka-kontrol çalışmasında; 5 g/l den yüksek fibrinojen seviyesi ile DVT arasında anlamlı ilişki bulunmuştur (120). Benzer populasyonla yapılan başka bir çalışmada fibrinojenin DVT den bağımsız bir akut faz proteini olduğu gösterilmiştir (121). Vlieg ve arkadaşlarının çalışmasında fibrinojen artışı ile DVT riski arasında anlamlı ilişkinin özellikle yaşlılarda görüldüğü bildirilmiştir (122). Austin (123), Billion (124) ve arkadaşlarının çalışmasında fibrinojen artışı ile DVT riski arasında anlamlı ilişki bulunmamıştır. KOAH alevlenmelerde fibrinojen düzeyinin arttığı yapılan birçok çalışmada gösterilmiştir (65, 97). C-REAKTİF PROTEİN: CRP bu ismi, Streptococcus Pneumoniae nın C-polisakkaridini presipite edebildiği için almıştır. CRP, enfeksiyonun, travmanın, inflamatuar, romatizmal ve malign hastalıkların yol açtığı inflamasyonu en iyi gösteren testtir (33). 30

31 Salınımı esas olarak karaciğerde, inflamasyon olan dokudan salgılanan sitokinlerin ( en önemlisi IL-6) etkisi ile gerçekleşir. CRP ölçümü özgül olmayan, inflamasyonu gösteren bir test olmasına karşın, bazı hastalıkların tanısında, riskin belirlenmesinde ve izlenmesinde çok önemlidir. CRP her biri 206 aminoasitten oluşan, birbirine kovalen olmayan şekilde bağlı beş adet alt üniteden meydana gelir. Bu şekilde beş alt üniteden oluşan proteinlere pentraksinler denir. CRP nin yanı sıra serum amiloid-a proteini de bu gruba dahildir. Sağliklı bireylerde serum CRP düzeyi ortalama 1 mg/l dir. CRP kadınlarda erkeklerden biraz daha yüksektir. Sağlıklı bireylerin % 90 da CRP<3,0 mg/l olarak saptanır (67). CRP inflamasyonu çok iyi kantite eder. Dolaşımdaki CRP nin hemen tamamı hepatositlerden salgılanır. İnflamasyondan sonra kısa sürede yükselmeye başlayıp, 6 saat sonra CRP düzeyi >5 mg/l olur. CRP 48 saatte maksimuma ulaşır. CRP nin yarı ömrü 19 saat kadardır (68). Hastalıklı ve sağlıklı kişilerde CRP nin yarı ömrü değişmez. Bu nedenle CRP yüksek olan bir kişide, ertesi gün CRP düzeyinde değişiklik olmazsa, CRP nin yükselmesine yol açan inflamatuar durumda değişiklik olmamıştır diye yorum yapılır. İnflamatuar neden ortadan kalktığında CRP düzeyinde, diğer akut faz proteinlerinden daha hızlı bir azalma olur.yarı ömrü 19 saat olduğundan, inflamatuar neden ortadan kalkmışsa, CRP düzeyinin ertesi gün belirgin olarak azalması beklenir (69). CRP ölçümü için; 1965 te radyal immunodiffüzyon, 1978 de elektro immunodiffüzyon, 1981 de hız nefelometrisi, 1989 da turbidometri, 1984 de ELİSA (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) kullanılmıştır. Ticari olarak temin edilebilen metodlardan nefelometri ve türbidometri klinikte yaygın olarak kullanılmaktadır (69). CRP yaşla birlikte bir miktar yükselmektedir. Ancak akut inflamatuar hastalıklara bağlı olarak ortaya çıkan yükselmeler hariç tutulacak olursa, CRP düzeyleri genel olarak stabildir. Yani sağlıklı bir kişide CRP 2 mg/l ise daha sonra yapılan kontrol ölçümlerde de CRP bu düzeyde saptanır. 31

32 CRP de mevsimsel değişiklik, diurnal varyasyon olmaz, açlık ve toklukla düzeyi değişmez. Ayrıca CRP nin ölçümü eritrositlerin şekil ve sayısından, immunoglobulin seviyelerinden, renal fonksiyondan etkilenmez. Ancak karaciğerden sentezlendiğinden, karaciğer yetmezliği olanlarda beklenenden daha az yükselebilir (70). Eş yumurta ikizlerinde benzer CRP düzeyleri saptanmaktadır.bu nedenle sağlıklı bireyler arasında CRP düzeylerinde görülen farkların genetik yapı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir (71). Çok sayıda araştırmaya rağmen, CRP nin in vivo biyolojik fonksiyonu ve önemi hala tam olarak anlaşılamamıştır. İn vitro deneylerin sonuçlarına dayanarak, CRP nin konak savunmasında ve doku onarımında rolü olduğu sonucuna varılabilir. CRP kalsiyum bağımlı olarak çeşitli ligandlara bağlanabilir. Bunların en önemlisi, bakterilerin, mantarların ve parazitlerin hücre duvarında bulunan C- polisakkaritlerin parçası olan fosforilkolindir ki bu aynı zamanda insan hücre duvarındaki fosfolipidlerin bileşenidir. Ek olarak histonlara ve U1 küçük ribonükleoproteine de bağlanabilir. Bağlanma sonrasında, VRP-ligand kompleksi presipitasyon ve klasik yoldan kompleman aktivasyonu gibi bir dizi reaksiyona sebep olabilir. Ayrıca süperoksit üretimini, nötrofil kemotaksisini, PAF ( plateletactivating factor) aracılığı ile trombosit agregasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir (69). CRP viral infeksiyonlarda genellikle hafif yükselir. Bakteriyel infeksiyonlarda ise CRP genellikle belirgin yüksektir. Erişkinde CRP> 100 mg/l ise, % ihtimalle bakteriyal infeksiyonu vardır (72). Bakteriyel infeksiyonlarda verilen antibakteriyal tedavinin etkinliğini izlemede kullanılmaktadır. Hodgkin dışı lenfoması bulunan hastalardan CRP düzeyi>29 mg/l olanlar, CRP düzeyi<10 mg/l olanlara göre daha kötü prognoz göstermektedirler (73). 32

33 B) KOAH ta Periferik Damar Değişiklikleri KOAH ta periferik damarlarda, pulmoner damarlara benzer değişiklikler meydana gelmektedir. Aterom plakları, trombotik lezyonlar, intima, media ve adventisyada değişiklikler (CD8 T lenfositleri, düz kaslarda hipertrofi ve hiperplazi), endotelde geçirgenlik artışı, adezyon molekül artışı, koroner arterlerde ve özellikle ileri KOAH olgularında sağ kalp değişiklikleri gözlenebilir. C) KOAH Olgularında BMI ( Body mass index) KOAH olgularında kilo kaybının birçok nedeni vardır. Solunum işine daha fazla enerji harcama, dispne nedeniyle kalori alımının azalması, depresyon, kaşeksiye neden olduğu iyi bilinen TNF-α nın KOAH olgularında artmış olması bilinen nedenler arasında sayılabilir (30,31). Şiddetli KOAH olgularında BMI azalmaktadır. KOAH olgularında insulin, büyüme hormonu (GH), insüline benzeyen büyüme hormonu (IGF-1) gibi protein sentezini artıran anabolik hormonlar azalmıştır. KOAH ta bu durum zayıflama ile sonuçlanır. BMI azalan, yaşlı ve özellikle hipoksik olgularda mortalite ve morbidite artar (12,28). D) KOAH Olgularında Çizgili Kas Değişiklikleri Sağlıklı bir erişkinde solunumun devamı için diyaframın maksimum gücünün % 8 i kadar bir güç oluşturması hava yollarının açılması için yeterli olurken, KOAH ta aynı eylem için maksimum inspiratuar eforun % 40 ı gereklidir (63). KOAH ta inflamasyonun en etkin hücrelerinden olan CD8 T lenfositleri iskelet kas lifleri arasında da artmıştır. İnflamasyon, hipoksi, artmış solunum frekansı kas lifleri arasında proteazların ve oksidanların artışına yol açar (63, 64). Buna karşılık antioksidanlar azalmıştır. Kas kontraksiyonu için gerekli olan glutamate hipoksi, kronik hiperkarbi ve laktik asidoz etkisiyle azalmıştır. KOAH ta sistemik olarak artan TNF-α, IL-6, IL-1 myoglobinin etkinliğini azaltır ve baskılar. Azalan myoglobin etkinliği sonucunda iskelet kasının diferansiyasyonu ve tamir mekanizması zayıflar. KOAH olgularında TNF-α ve IL-6 artışı, inflamasyon, oksidanların artışı, mitokondrilerde kalsiyumun azalması apoptozu başlatan nedenlerdendir. Bu ise 33