TEKRARLAYAN ERKEN GEBEL K KAYIPLARINDA MATERNAL TROMBOF L LER

Transkript

1 T.C SAĞLIK BAKANLIĞI ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ III. KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ Şef: Prof. Dr.Melahat Dönmez Kesim TEKRARLAYAN ERKEN GEBEL K KAYIPLARINDA MATERNAL TROMBOF L LER (UZMANLIK TEZ ) Dr. F L P TA HAN İSTANBUL 2007

2 İÇİNDEKİLER I- ÖNSÖZ 3 II- GİRİŞ VE AMAÇ 4 III- GENEL BİLGİLER 6 1. Spontan Abortus A- Sporadik Abortus B- Habituel Abortus 2. Provake Abortus A- Medikal Abortus B- Elektif Abortus C- Septik abortus IV- MATERYAL ve METOT 48 V İSTATİSTİK 52 VI- BULGULAR 53 VII-TARTIŞMA 63 VIII- SONUÇ 72 IX- ÖZET SUMMARY 73 X- KAYNAKLAR 75 XI EKLER 87 Ek 1- ÇALIŞMA FORMU 87 Ek 2- KISALTMALAR 88 Ek 3- TABLOLAR 90 Ek 4- ŞEKİLLER 91 Ek 5- GRAFİKLER 92 Ek 6- ARAŞTIRMA KAPSAMINA ALINAN VAKALARIN DÖKÜMÜ 93 2

3 ÖNSÖZ İhtisas eğitimim süresince derin bilgi ve deneyimlerinden faydalandığım, en iyi şekilde yetişmem için hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, yakın ilgi ve desteğini her zaman hissettiğim, mesleki hayatım boyunca her an yanımda olduğunu hissedeceğim değerli hocam 3. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şefi Prof. Dr. Melahat Dönmez Kesim e sonsuz teşekkür ve saygılarımı sunarım. Asistanlığım süresince, bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen, bugünlere ulaşmamda büyük yardımları olan başasistanlarım Op. Dr.İsmet Karlık, Op. Dr.Alev Atış ve uzmanlarım Op. Dr.Savaş Özdemir ve Op. Dr.Günseli Özdemir e Rotasyonlarım sırasında emeği geçen, bilgi ve deneyimlerini paylaşan değerli klinik şefleri Prof.Dr. Adil Baykan, Prof.Dr. Erbil Ergenekon, Doç.Dr. Fevziye Kabukçuoğlu ve Uzm. Dr.Ayşe Hancı ya, İhtisas sürem boyunca birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarıma ve sağlık personeline, Herzaman desteği ile beni ayakta tutan Dr. Emine Özel e Beni yetiştirirken hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan, her zaman ellerinden gelenin fazlasını yapan, bugünlere gelmemi sağlayan, çok değerli anneciğim ve babacığıma; Sonsuz teşekkürlerimi, sevgi ve saygılarımı sunarım. Dr. Filip Taşhan Kasım

4 II - G R VE AMAÇ Erken gebelik kayıpları kadın hayatının en uzun dönemi olan reprodüktif döneminin sık karşılaşılan jinekolojik problemlerinden biridir. Gebelikte en sık karşılaşılan komplikasyon olduğu bilinmektedir. Günümüzde transvajinal ultrasonografinin kullanımının yaygınlaşması, serum β-hcg ve progesteron düzeyi gibi biyokimyasal belirteçlerin ölçülebilmesi ile erken gebelik kayıplarının tesbit edilmesi daha kolay olmaktadır. Dolayısıyla tıbbi tedavi ve/veya gözlem uygulanarak erken gebelik kayıpları belli bir oranda önlenebilmektedir. Erken gebelik kayıpları 12. gebelik haftasından önce meydana gelen spontan abortusları kapsamaktadır. Geniş bir yelpazeye sahip olan spontan abortus insidansı % civarındadır. Spontan abortusların % 75 i 16. gebelik haftasından önce, % 62 si ise 12. gebelik haftasında önce görülmektedir. Abortus insidansı anne baba yaşları, önceki kötü obstetrik hikaye, genetik faktörler vb. tarafından etkilenebilmektedir ( 1). Etyolojik olarak birçok faktör bulunmakla beraber; bazı spontan abortus vakalarında etyoloji çok açık iken, bazılarında belli değildir. İnsanda üreme oldukça verimsizdir ve gebeliğin en sık rastlanan komplikasyonu olan abortus insidansı, klinik olarak tanısı konulmuş gebeliklerde yaklaşık %15 tir. Habituel abortuslar, obstetrikte etyolojik ve prognostik faktör tayininde en yetersiz kalınan konulardan biridir. Tekrarlayan erken gebelik kayıplarının %68 i idiyopatiktir. Hemostatik hataların plasental yatak damarlarında tıkanıklığa yol açarak, gebelik sırasında koagülasyon faktörlerindeki değişikliklerin abortusa neden olabileceği düşünülebilir. Gebeliğin başarılı gidişatı için etkili bir uteroplasental dolaşım şarttır ve bu dolaşım hemostaz bozukluklarından etkilenebilir. Bu yüzden maternal trombofililer (Faktör V Leiden, Faktör II mutasyonları, MTHFR {metilen tetrahidrofolat redüktaz} Protein C, Protein S eksiklikleri) obstetrik açıdan önemli patolojilerdir (2). Faktör V Leiden mutasyonu ve ona bağlı aktive protein C rezistansı (APCR) kalıtsal trombofililerin en sık nedenidir. APCR ı tromboemboli için bir risk faktörüdür ve trombozların %40 ından sorumludur (3). APCR nın %95 ten fazlası Faktör V Leiden mutasyonuna bağlıdır ve otozomal geçişlidir. Heterozigotlarda 7 kat, homozigotlarda 80 kat artmış tromboz riski söz konusudur. Kişisel yada ailesel tromboz öyküsü olanlarda taşıyıcılık %20-60 dır (4). 4

5 Rekürren fetal kaybı olan bazı hastalarda herediter ve akkiz APC rezistansının vasküler plasental yetmezliğin potansiyel sebepleri arasında olduğu ileri sürülmektedir (5). Bazı araştırmacılar Faktör V Leiden mutasyonunun tekrarlayan düşükler için predispozan bir faktör olabileceğini, ancak bunun böyle hastalarda sık rastlanan bir neden olamayacağını öne sürmüşlerdir (6, 7, 8). Faktör V Leiden ve 1. trimester kayıpları arasında bazı çalışmalarda belirgin bir ilişki saptanamamışken 2 ve 3. trimester kayıpları ile ilişki saptanmıştır ( 7 ). Ayrıca böyle çalışmalarda kaybedilen fetüslerde de Faktör V Leiden taşıyıcılığı yüksek oranda bulunmuştur. Faktör V Leiden e preeklampsi ve fetal kayıplarda sık rastlanır, Arias ve arkadaşları kötü obstetrik sonuç alınan hastaların %53,8 inde Faktör V Leiden varlığı saptamışlardır (9 ). Protrombin geni 11. kromozomun uzun kolunda lokalize bir gendir. Son yıllarda tromboz riskini artıran bir protrombin geni mutasyonu olan G20210A mutasyonu saptanmıştır. Bu mutasyon varlığı yüksek plazma protrombin konsantrasyonları ile ilişkilidir. Sağlıklı bireylerde %2, tromboz öyküsü olanlarda %6 ve seçilmiş aile öyküsü olanlarda %18 oranında rastlanan Faktör II (protrombin) G20210A mutasyonuna sahip taşıyıcılarda da protrombin düzeyi artmıştır ve tromboz riski normal populasyondan 2,8 kat daha fazladır. Faktör II G20210A mutasyonunu tekrarlayan fetal kayıplarla ilişkili olduğunu destekleyen çalışmalar mevcuttur (5, 10 ). Protrombin geninde G20210 A mutasyonunun miyokard infarktüsü için genetik risk faktörü olduğu öne sürülmektedir. Bu mutasyonun yalnızca fetal kayıplarda değil aterosklerotik kalp hastalığı olan genç hastalarda tromboz için risk faktörü olduğunu belirten çalışmalar mevcuttur (11). Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 3. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniğinde yılları arasında yapılan bu çalışmada tekrarlayan erken gebelik kayıpları ile maternal trombofili arasındaki ilişki Faktor V leiden, protrombin gen ve MTHFR gen mutasyonları, Protein C ve S eksiklikleri incelenerek değerlendirilmiştir. 5

6 III - GENEL B LG LER Dünya sağlık örgütü (WHO) tarafından 1977 yılında, gebelik ürününün ağırlığı ve gebelik sürecini kriter alarak bir abortus tanımı yapılmıştır. Bu tanıma göre, 20. gebelik haftasından önce, 500 gramdan daha az embriyo veya fetüs ve eklerinin, tamamının ya da bir kısmının uterus kavitesi dışına atılması olayına abortus denilmektedir (1). Abortus; suprapubik ağrı ve uterin kramplarla ortaya çıkan vajinal kanama ile beraber gebeliğin uterustan sonlanması, gebeliğe dair bulgu ve semptomların kaybolmasıdır (1, 12). Abortus nedeniyle olan vajinal kanamalar birinci ve ikinci trimesterde olan kanamalar arasında ilk sırayı almaktadır. Abortus gebeliğin en sık görülen komplikasyonudur (12). Klinik olarak tespit edilmeyen, sadece biyokimyasal olarak gebeliğin mevcudiyeti bilinen olgulardaki, zamanında ya da birkaç gün geciken menstrüel kanama ile oluşan abortuslara subklinik abortus (belirlenemeyen) denir (1). Spontan abortusların çoğu embriyonun ölümünden bir ila dört hafta sonra gerçekleşir. Başlangıçta desidua bazaliste kanama vardır. İmplantasyon yerinde inflamasyon ve nekroz oluşur. İmplantasyon yerinden ayrılan embriyo uterus içinde yabancı cisim olarak algılanır ve uterin kontraksiyonlarla serviks açılır, sonunda gebelik ürünü dışarı atılır (1, 12). Abortus, gebelik mahsulünün mekanik ya da farmakolojik girişim olmaksızın gebeliğin 20. haftasından önce spontan olarak sonlanmasını ifade eder. 12. gebelik haftasına kadar olan abortuslar erken abortus, gebelik haftaları arasında olan abortuslar ise geç abortus olarak adlandırılmaktadır (1, 12). 20. haftadan önce uterin kaynaklı vajinal kanama olmasına rağmen servikal açıklık yok ise düşük tehditi (abortus imminens), servikal açıklık mevcut ve giderek artıyorsa kaçmılmaz düşük (abortus incipiens) ten bahsedilir. 20.gebelik haftasından önce fetüs ölmüş, 4 hafta veya daha uzun süre kavitede kalmış ise missed abortus adını alır. Enfekte bir abortus sonucu enfeksiyonun maternal dolaşıma yayılmasına septik abortus denir. (1,12,13) Geniş bir yelpazeye sahip olan spontan abortus % lık bir insidansa sahiptir. Bunların % 75'i 16. haftadan önce, % 62'si ise 12. haftadan önce görülmektedir. Gebeliğin tanısı konulmadan gerçekleşen subklinik abortus adını verdiğimiz durum ise % 8 oranında izlenmektedir (1). Abortusları 2 ana başlık altında incelemek mümkündür. 6

7 Bunlar: 1- Spontan abortus 2- Provoke abortus dur 1- SPONTAN ABORTUS Hekimler, hastanın kendisi veya bir başkası tarafından uygulanan provoke abortusların dışında kalan bütün abortuslar spontan abortuslar olarak adlandırılır. Özellikle etyolojilerdeki farklılık nedeniyle spontan abortusları iki başlık altında incelemek daha uygun olur. Bunlar; 1.A-Sporadik abortuslar 1.B-Habituel abortuslar'dır (tekrarlayan düşükler). 1.A- SPORAD K ABORTUSLAR Sporadik abortuslar altta yatan kronik bir patolojinin olmadığı durumlardır. Spontan abortusların çok büyük bir kısmını oluştururlar (% 97 99). (12) Popülasyonda klinik olarak saptanabilen abortus oranı %10-15'dir. Yaş ilerledikçe klinik abortus oranı %20'ye yaklaşmaktadır. Ülkemizde tahmini rakamlara göre yılda l milyonun üzerinde spontan abortus olmaktadır. Ancak abortus oranını tam olarak söyleyebilmek mümkün değildir. Çünkü çok erken dönemde ortaya çıkan düşüklerin klinik olarak tanınma şansları yoktur. 2 3 haftalık iken kaybedilen embriyolar kadın tarafından basit bir adet düzensizliği olarak yorumlanır, bunlara menstrüel düşükler denir. Çok erken gebelikleri saptayabilen hassas gebelik testleri kullanıldığında gebeliklerin yaklaşık %40-50'sinin abortusla sonuçlandığı iddia edilmektedir (12, 13). Bu hastalarda eğer erken dönemde hassas gebelik testleri kullanılırsa gebelik testi pozitif bulunabilir. Pek çok yazar tarafından bu gebelikler yalnızca biyokimyasal olarak saptandığından kimyasal gebelik olarak adlandırılmaktadırlar. Bu dönemdeki gebelik kayıplarını spontan abortus olarak kabul edenler olduğu gibi, bunları preimpiantasyon veya erken postimplantasyon gebelikleri olarak adlandıranlar vardır (12). 7

8 1.A.i- NS DANS İnsan üreme sisteminin çok önemli bir özelliği yüksek kayıp oranıyla çalışan bir sistem olmasıdır. Klinik olarak tanınan gebeliklerin %10-12 si kaybedilir. Eski verileri esas alan ve %15 40 arasında verilen oranların doğru olmadığı hem retrospektif hemde prospektif çalışmalarla ortaya konmuş durumdadır(13). Türün devamlılığı açısından ilk bakışta başarısızlık gibi görünen bu durum, türün sağlığının korunması açısından değerlendirildiğinde yüksek bir başarıyı yansıtmaktadır. Türlerin pek çoğunda kromozomal olarak anormal bir sperm veya ovum varlığında fertilizasyon gerçekleşmez. Yani gametogenez anormallik potensiyeli taşıyan bireyleri ayıklama basamağı olarak iş görür. İnsanlarda ise bu ayıklama basamağı gametogenez sürecinde son derece yetersizdir. Bu nedenle kromazomal olarak anormal olsalar bile ovum ile sperm yinede fertilize olabilmektedir. Fertilizasyondan sonra ise ayıklama süreci çok etkin bir hale gelir. Bu etkinlik insanlarda spontan gebelik kayıplarının temelini oluşturmaktadır. Bu kayıpların çoğu gebelik henüz tanınmadan gerçekleşir. Öyleki fertilizasyondan sonra ortaya çıkan 86 embriyonun 16 sı implante olmadan 27 si ise klinik olarak tanınmadan önce kaybedilir(14). Gebe kalmaya çalışan ve geç luteal fazda yapılan ß-HCG ölçümleri pozitif sonuçlanan fertil kadınların %8-%57 sinde beklenen tarihinde mensin başlamış olması da bunu desteklemektedir. Bu bulgular kimyasal gebeliklerin sanılandan daha fazla olduğunu ve bunların önemli bir kısmının kaybedildiğini göstermektedir (15). ß-HCG testleriyle bir önceki siklusunda preklinik kayıp yaşadıkları saptanan olguların %35 i bu kaybı izleyen ilk ayda, %95 i ise daha ileri dönemde çocuk sahibi olabilir (16). 1.A.ii- SPONTAN ABORTUS PATOLOJ S VE PATOGENEZ Abortusların çoğu embriyo öldükten 1 3 hafta sonra gerçekleşir. Desidua bazalise kanama vardır. İmplantasyon yerinde nekroz ve inflamasyon olur. Ovum implantasyon alanından kısmen ya da tamamen ayrılır ve bu durum uterus içinde yabancı cisim olarak algılanıp uterus kramplarına yol açar, serviks açılır, gebelik ürünü dışarıya atılır. Gebelik kesesi açılınca küçük masere bir fetus ve etrafında sıvı saptanır. Bazen kese içinde fetus görülmez (blighted ovum-anembriyonik gebelik)(1, 12, 13). 8

9 Gebelik ürünü embriyo öldükten uzunca bir süre sonra uterus kavitesi dışına atılmışsa (missed abortus) ovum etrafındaki kan pıhtıları organize olur ve sağlam, sert bir kapsül oluşturur. Buna karneöz mol veya Breus molü (kan molü) denir. Tüm abortuslarda plasental villuslarda hidropik dejenerasyon vardır. Bazen amnios sıvısı absorbe olur, fetus kurur ve bası altında kalarak parşömene benzer (fetus papiraceus). Bu duruma daha çok ikiz gebeliklerde fetusun bir tanesi öldüğünde rastlanır(12). 1.A.iii- ETYOLOJ Erken Gebelik kayıplarında (sporadik abortuslarda) etyolojik faktörleri başlıca 3 gurupta toplayabiliriz. A) Fetusa ait faktörler B) Anneye ait faktörler C) Babaya ait faktörler A) FETUSA A T FAKTÖRLER İlk 6 8 haftadaki spontan abortusların %50-80'inde fetüse ait bir genetik bozukluk ya da bir malformasyon saptanmaktadır haftalar arasında bu oran %25'e düşer. Ortalama olarak ilk trimester düşüklerinde kromozom anomalisi ve ona bağlı malformasyon oranı %50'dir. Erken düşüklerde atılan gebelik kesesi incelenirse sık olarak kese içinde gözle görülebilir bir embriyo bulunamaz. Buna daha önce belirtildiği gibi blighted ovum denilmektedir. Yapılan mikroskopik diseksiyonlarda bazen çok küçük ve anormal embriyolar tespit edilebilmektedir. Malformasyonu olan fetüsler geç gebelik haftalarında bile olsa uterus dışına atılmaya eğilimlidir (12, 13). a) Malformasyonlar Malformasyonun nedeni kesin olarak bilinmemekle beraber normal trofoblastın implantasyonunda ortaya çıkan bir bozukluk olduğu düşünülmektedir. Maternal viral hastalıkların ve sitotoksik ilaçların implantasyonu bozduğu iddia edilir. Ovum ve spermatozoadaki bir genetik bozukluğun malformasyonlrın nedeni olabileceği ileri sürülmüştür. Ancak yapılan çalışmalarda spermatozoadaki anomalilerin malformasyona yol açmadığı yönü ağırlık kazanmıştır (1, 17). 9

10 b) Kromozon ve Gen Bozukluklar Canlı doğan 200 bebekten birinde kromozom anomalisi vardır. Zigotlardaki gerçek kromozon anomalisi oranı çok daha fazladır. Ancak kromozom anomalisi olan zigotların %90'dan daha fazlası atılır. Bu doğal seleksiyon ile toplumdaki anomali oranı düşürülmeye çalışılır (18). b-1. Kromozom bozukluklar : Daha çok anöploid (sayı anomalisi) tipte kromozom anomalisine rastlanır. İlk trimester düşüklerinde en çok rastlanan kromozom bozukluğu trizomidir. Kromozom anomalilerinin yaklaşık %50'sini otozomal trizomi oluşturur (trizomi 13, 16, 18, 21, 22 sıktır). Bunu %20 vakada monozomi-x (45 X0), %15 vakada triploidi (3n kromozom sayısı) ve %5 vakada tetraploidi (4n kromozom sayısı) izler. Trizomiye yol açan temel mekanizma "nondisjunction"dır (mayoz sırasında kromozom çiftlerinin ayrılamaması). Ayrıca anne ya da babada dengeli translokasyon veya dengeli kromozomal inversiyon da otozomal trizomiye yol açabilir. Trizomi riski annenin yaşı arttıkça artar. Triploidi nedeni ise genellikle ovumun iki sperm ile döllenmesidir. Burada plasentada hidropik dejenerasyon (molar değişim) görülür. Bu olay anne yaşından bağımsızdır. Ancak kromozom bozukluklarının nasıl abortusa yol açtığı henüz kesin bilinmemektedir. Mitozun bazen durumu bozduğu iddia edilmektedir. Embriyo, trofoblast ve desiduada hızla artan hücre kitlesinin nükleik asidinin yapımında gerekli olan maddelerin eksikliğine neden olduğu ileri sürülmüştür, (folik asit eksikliği, protein eksikliği, vitamin B 12 vb) (19). b-2. Gen bozukluklar : İzole bir mutasyon ya da poligenik (birden fazla sayıda genin beraberce bozuk olması) faktörler kromozom yapısını değiştirmeden genetik bozukluğuna yol açabilirler (öploid bozukluk). Bu durum daha geç haftalarda düşük yapar ve maternal yaş arttıkça risk artar (18). c) Fetal anoksi Annenin böbrek hastalıkları ve hipertansiyonu, dekolman, sirkumvallat plasenta, plasenta previa, molar hastalık ve plasentanın infeksiyonlan plasenta sirkülasyonunu bozarak fetal 10

11 anoksiye yol açarlar, Umbilikal kordonda meydana gelen düğümler ani fetal kayıplara neden olur. Annenin kalp, akciğer hastalıkları ve ciddi anemisi fetal anoksi yaratır (12). d) Fetal anemi Rh uyuşmazlığı; anemi ve kalp yetmezliği yaratarak 2. trimesterde düşüğe neden olabilir (12). B) ANNEYE A T FAKTÖRLER a) Maternal enfeksiyonlar Akut sistemik infeksiyonlar spontan abortusa yol açabilir. Listeria, vibrio, salmonella ve vaksinia ile olan infeksiyonlarda abortus oluşabileceği iddia edilir. TORCHES (Toksoplazma, Rubella, Sitomegalovirüs, Herpes tip 2, Sifiliz) akut infeksiyonları ilk trimesterde geçirilirse abortusa yol açabilirler. Akut infeksiyonu tanıma kriteri infektif ajana karşı spesifik immünglobulin M (Rubella IgM, cmv İgM...) nin uygun gebelik haftasında kordon kanında yüksek olarak saptanmasıdır. Bir gebe kadında bir patojen ajana karşı immünoglobulin G'nin (IgG) saptanması ise sadece o ajanla daha önceden karşılaşılmış olduğunu ve organizmanın bir yanıt oluşturduğunu gösterir. Annenin aktif infeksiyon geçirdiğinin gösterilmesi için anne kanında IgM'in titrasyonunun arttığının gösterilmesi gerekmektedir ( 20 ). Klamidyanın abortus yapabileceği bilinmektedir. Mikoplazmaların abortus yapan kadınlarda daha fazla bulunması abortus yapabilecekleri iddiasına yol açmıştır. Ancak bu iddiayı destekleyen yeterli veri yoktur (13, 20). b) Anatomik Anomaliler Kaviteyi bozan konjenital müllerien anomaliler, submüköz ve intramural myomlar, nadiren retrofleks uterus gibi uterin malpozisyonlar, geçirilmiş operasyonlar sonucu uterus duvarında oluşan skar dokusu, uterin sineşiler, özellikle ikinci trimester kayıpları açısından anatomik veya servikal yetmezlik gibi faktörler abortusa neden olabilirler (21). 11

12 c) Sistemik Hastal klar Hipertiroidizm, hipotiroidizm, diabetes mellitus gibi endokrin bozukluklar, kardiovasküler ve renal hipertansif hastalıklar, SLE gibi bağ dokusu hastalıkları abortusa neden olabilir. Protein ve vitamin eksikliklerine yol açan beslenme bozuklukları da sorumlu faktörlerdendir(12, 13, 47) d ) Toksik ve çevresel faktörler Maternal hipoksi, teratojenik ilaçlar, folik asit antagonistleri, antikoagülanlar, kurşun gibi zehirli metaller, özellikle sigara, alkol ve kokain kullanımı gibi faktörler mevcuttur. Anestezik gazlar hem abortus oranını ve hem de fetal anomali riskini yaklaşık 2 kat artırırlar. Radyasyon belli dozda alındığında abortusa yol açabilir. Ayrıca kolşisin, antineoplastik ilaçlar, lüteolitik ajanlar (östrojen vb.) kimyasal maddeler düşük nedeni olabilirler. (12) e) Travma ve Laparotomi Özellikle ikinci trimesterde gebe uterusa penetran ve künt travmalar, elektrik şoklar olası abortus nedenleridir (12). Bazı cerrahi girişimlerde korpus gravidarumun bozulması ile abortus meydana gelebilir. İlk trimester içinde yapılan laparotomide %30 oranında abortus oluştuğu bildirilmektedir. Daha ileri haftalarda abortus oranı hızla düşmekte ve 16. hafta civarında %4 olmaktadır (12, 13). C) BABAYA A T FAKTÖRLER Abortuslarda paternal faktörler üzerinde ki araştırmalar halen yetersizdir. Babanın oligospermisi veya hiperspermisi, sperm DNA içeriğinin anormal miktarda azalmasına yol açarak abortusa neden olabileceği ileri sürülmektedir. Yaşlı gametlerle oluşan gebeliklerde de abortus oranı artmaktadır. Spermiumdaki anomalilerin veya paternal kromozom anomalilerinin abortuslarda artışa neden olabileceği düşünülmektedir. Ayrıca spermiumlardaki DNA azlığının abortusa neden olabileceği belirtilmektedir. Bugüne kadar spontan gebelik kayıpları ile açık seçik ilişkisi konmuş tek paternal faktör spermatik kromozomal translokasyondur(15, 22). 12

13 1.A.iv.KL N K SINIFLAMA 1- Abortus imminens 2- Abortus insipiens 3- Abortus inkompletus 4- Abortus kompletus 5- Missed abortus 1- Abortus imminens Düşük tehdidi anlamına gelir. Gebeliğin ilk yarısında hafif uterus krampları ile birlikte olan vaginal kanamadır. Gebelerin %20-25'inde ilk aylarda spotting tarzında minimal vaginal kanama olur. Abortus imminenslerin yaklaşık yarısı düşükle sonuçlanır. Doku kaybı ya da membran rüptürü yoktur. Muayenede servikal os kapalıdır ve uterin kaviteden kanama olduğu görülür. Serviks silinmemiştir. Vaginal kanama yapabilen ektopik gebelik, trofoblastik hastalık, servikal lezyonlar, serviks kanseri ve desidual serviks polibine ait kanamalardan ayırtedilmelidir. Desidual servikal polip (psödoabortus sendromu) özellikle ilk trimesterde ve koitus sonrasında kanama ile ortaya çıkar ve abortus imminensi andırarak yanlış tedaviye gidilmesine neden olabilir. Bu gebelik desiduasının servikal kanaldan prolabe olması ve düzensiz gelişmesinden olur. Abortus imminensten farkı ağrının olmaması ile kanamanın az ve koyu renkli olmasıdır. Spekulumla muayene sırasında kollum ağzında desiduel polipler (koyu renkte dokununca kanayan) görülür. Ultrasonografi ve seri ß-hCG ölçümleri İle durum aydınlatılmaya çalışılır. Eğer gebelik 8 haftaya kadar gelebilmişse %90 normale dönecek demektir. Seri ß-hCG ölçümlerinde artış gözlenmiyorsa durum iyi değildir. ( 12, 15 ) Tedavide sadece yatak istirahati yeterlidir. Progesteron vermek fetal kayıp oranını değiştirmez, yalnızca abortusun missed abortusa dönüşme şansını arttırır. Kadının cinsel aktiviteden uzak kalması gereklidir. Cinsel aktivite ile erkek semeni yoluyla ulaşan prostaglandinler ve orgazm uterus aktivitesini arttırır ve prognozu kötüleştirir ( 12 ). 2- Abortus nsipiens Kaçınılmaz düşük anlamına gelir. Servikal yetmezlik olmayan kadında serviks 1,5 cm veya daha fazla dilate olmuştur. Doku kaybı olmamıştır. Ancak atılan koagülumlar ile karı- 13

14 şık doku kaybının olmadığını söyleyebilmek zordur. Prognoz kötüdür. Bu durumda bazen kanama hayatı tehlikeye atacak boyutlarda olabilir. İnkomplet abortusta olduğu gibi küretaj ile gebelik sonlandırılır (15). 3- Abortus inkompletus Tam olmayan düşük demektir. 10. gebelik haftasından Önce abortus meydana geldiğinde plasenta ve fetüs genellikle beraberce atılırken daha sonraki haftalarda fetüs atılır fakat plasenta tamamen ya da kısmen uterin kavitede kalır. Burada doku kaybı ile birlikte vaginal kanama ve ağrılı uterus krampları vardır. Atılan doku parçaları dikkatle incelenmeli ve trofoblastik eleman aranmalıdır. Atılan materyalin sadece gebelik desiduası olduğu histolojik olarak tespit edilirse bu durumda ektopik gebelik düşünülmelidir (kadük atılması). Gebeliğin devamı mümkün değildir. Kanama ve infeksiyon gibi komplikasyonların önüne geçebilmek için uterus vakit geçirmeden boşaltılmalıdır. Vaginal muayenede vaginaya atılmış ya da dilate servikal kanalda gebelik ürününe ait parçalar görülür. Hastanın kan kaybı derecesi, vital bulguları değerlendirilir, uterus kavitesi ve servikal kanaldaki plasenta parçaları dilate serviksten vakum ya da keskin küretajla temizlenir. Bu sırada oksitosin perfüzyonu yapılır. Uterus boşaltıldıktan sonra uterotonik preparatlar (metil ergonovin maleat tabletleri) ve antibiyotik verilebilir (12, 15). 4- Abortus kompletus Tam düşük demektir. Gebelik ürünü uterus kontraksiyonlan ile tamamen atılır. Ardından vaginal kanama ve ağrı azalır, ultrasonografi ile uterusta materyal kalıp kalmadığı kontrol edilebilir. Seri ß-hCG ölçümleri yardımcı olur. Ancak gebelik ürününün tamamen atıldığından emin olmak zordur; bu nedenle kavitenin keskin küretle kontrol edilmesi önerilir. (12, 15) 5- Missed abortus Ölü fetüsün bir aydan uzun bir süre uterin kavitede kalmasıdır. Herhangi bir faktör sorumlu olabilir ancak ikinci trimestrden önce missed abortus sıklıkla gözlenmez. Uterin bir anomali sorumlu olabilir. Neden konseptusun uterus tarafından dışarı atılmadığı sorusuna cevap bulunamamıştır. Bir hipoteze göre eksojen verilen progesteronun veya 14

15 normal salınmaya devam eden endojen progesteronun uterin kontraktiliteyi azalttığı öne sürülmüştür. (12, 13) Gebelik semptomlarının kaybı ve uterin boyutta azalma ile beraber, fetüsün en az bir aydır ölü olmasına rağmen dışarı herhangi bir dokunun atılmaması durumu vardır. Aktif kırmızı kanama yerine kahverengi vajinal akıntı mevcuttur. Ağrı ve hassasiyet izlenmez. Tanı ultrasonografı ile kolayca konur. Gebelik testi negatif, 4 haftayı geçen durumlarda plasma fibrinojen düzeyi düşüktür (13). Tanı ile beraber enfeksiyon ve belirgin derecede azalmış fibrinojen düzeyleri uterin kavitenin hemen boşaltılmasını gerektirir. Erken gebelikte suction küretaj, ikinci trimestrede ise prostoglandin E ile eylem indüksiyonu yapılmalıdır. Kanama ve hipofibrinojenemi varsa taze kan, fibrinojen veya plasma transfüzyonları yapılmalıdır (12). B- HAB TUEL ABORTUS (Rekürren Abortus) (Tekrarlayan dü ükler) 20. gebelik haftasından önce birbirini takip eden 3 gebeliğin kaybı ile tanımlanır. Daha öncede belirtildiği gibi spontan abortus riski % arasındadır, birbirini takip eden 2 abortus riski % 2 3, 3 abortus riski ise % l'in altındadır. Maternal ve paternal yaş, önceki spontan düşük, ölü doğum ve konjenital malformasyonlu fetus hikayesi insidansı etkiler (1, 12). Vakaların 2/3' ünde genetik nedenler, reprodüktif sistemin anatomik bozuklukları, enfeksiyonlar, immünolojik faktörler ve sistemik hastalıklar sorumlu iken, 1/3' ünde neden bilinmemektedir. (1, 12, 13) a) HAB TUEL ABORTUS ETYOLOJ S Tekrarlayan gebelik kaybı sendromu her yıl den fazla kadını etkileyen yaygın obstetrik bir problemdir. Tekrarlayan düşükler genellikle iyi tanımlanmış defektler nedeniyledir. Rodger ve arkadaşları habituel abortusun etyolojik faktörlerini; *Kan koagülasyon proteinleri ve trombosit defektleri %53 *Anatomik nedenler %15 *Hormonal anomaliler %15 15

16 *Kromozomal nedenler %7 *Diğer nedenler (enfeksiyon, immünolojik, çevresel) %10 olarak tanımlarken (14) daha eski ve klasik bir tanımlama ise şöyledir: 1) Genetik bozukluklar 2) Anatomik Anomaliler 3) Hormonal Bozukluklar 4) Enfeksiyonlar 5) İmmünolojik Faktörler 6) Sistemik Hastalıklar 7) Çevresel Faktörler 8) Koagülasyon sistemine ait patolojiler a-1 ) Genetik Bozukluklar (Mendelian, Multifaktöriyel,Robertsonian,Resiprokal, Diğer) İlk trimestr spontan abortuslarında % anormal karyotip insidansı mevcuttur. En sık olarak trizomiler (% 52), izlenirken, poliploidi % 26, X monozomi ise % 15 oranında gözlenir. Eğer ilk abortus normal karyotip ile gerçekleşmişse, sonraki gebelikte anormal karyotip riski % 50, anormal karyotip ile olmuşsa ise sonraki gebelik % 80 anormal karyotipe sahip olacaktır. Bir kayıp sonrası ilk trimestr abortus şansı % 24, iki kayıp sonrası % 26, üç kayıp sonrası ise % 32 dır (12, 13, 15). Olası genetik hatalar, kromozom translokasyonları, genetik geçişli biokimyasal bozukluklar, radyasyon, kimyasallar ve TORCH enfeksiyonu kaynaklıdır (12). Trizomi, birinci mayotik bölünme sırasında en sık görülen nondisjunction (ayrılmama) sonucudur. Trizomi 21 vakalarının 2/3'ü maternal orijinlidir. Dengeli translokasyonlara sahip çiftlerde spontan abortus riski artmaktadır. Tekrarlayan abortusları olan çiftlerde % 10'dan fazla anormal karyotip insidansı mevcuttur. En sık izlenen anomaliler % 44 ile translokasyon, % 48 ile mozaisizm ve % 8 ile delesyon veya inversiyondur. Habitual abortusu olan çiftlerin % 10 ' undan fazlasında önceki çocuk ve yakınlarında nöral tüp defektleri, Potter sendromu, diyafram hernisi, omfolosel, yarık damak ve yarık dudak gibi mııltifaktöryel problemler gözlenmiştir. Hipermodal kromozomlara sahip olan çiftlerde habitual abortus ve aneuploidili çocuk riski 10 kat artmıştır.(12, 18) 16

17 Bu hastalarda çiftlerin dikkatli bir hikayesi alınmalı, 3 kuşak soy ağacı çıkarılmalıdır. Hem çiftlerin hem de abortus materyalinin karyotipik incelemesi yapılmalıdır. Paternal defekt varsa tek çare artifısyel inseminasyondur. Maternal defektte ise oosit donasyonu gerekir (12). a- 2 ) Anatomik Anomaliler Müllerian anomaliler, Dietilstilbestrol kullanımına bağlı uterin anomaliler, iatrojenik,uterin septum, hemiuterus, çift uterus, servikal yetmezlik, myomlar,asherman sendromu gibi uterin patolojileri kapsar.(23) Tekrarlayan kayıpların % 15'inden sorumludur. Konjenital uterin anomaliler, servikal yetmezlik, submüköz myomlar, DES'e bağlı anomaliler, sineşiler sayılabilir. Aslında bu defektlere sahip kadınların % 50'sinde üreme ile ilgili bir problem yoktur. Bikornuat uterus ve tek uterin horn spontan abortuslann % 30'undan, septat uterus ise % 20-25'inden sorumludur. Genelde kayıplar ya implantasyon bölgesinin yetersiz kanlanması yüzünden erken dönemde, ya da yapısal defektlere bağlı ikinci trimestrde görülür (21). Tanı histerosalpingografi, histeroskopi ve laparoskopi ile konur. Tedavide anomalilerin cerrahi olarak düzeltilmesi, metroplasti ameliyatları (Jones, Tompkins, Strassman), septat uterusta histeroskopik rezeksiyon, myomektomi, servikal yetmezlikte McDonald veya Shirodkar serklaj alternatifleri mevcuttur. Vakaların % 70'inde cerrahi tedavi başarılı olmaktadır (12, 24). a-3) Hormonal Bozukluklar Tiroid disfonksiyonu, progesteron yetersizliği ve diabetes mellitus vakaların % 25'inden sorumlu olabilir. Tiroid fonksiyon testleri (T3, T4 ve TSH) yapılmalı olası bir hipotiroidizm ekarte edilmelidir. Bazı vakalarda tedavi ile başarılı sonuçlar alınmıştır (25, 146). Çoğu habituel abortus vakasında progesteron yetmezliği en sık izlenen sebebtir. Tanı aslında retrospektif olarak konur. Serum progesteron düzeyleri ile gebelik kaybı arasında zayıf bir ilişki saptanmıştır. Serum progesteron düzeyleri, luteal fazda yapılan endometrial biyopsiler ve bazal vücut sıcaklığı ölçümleri ile tanıya gidilebilir. Günde 2 kez 25 mg 17

18 progesteron içeren vajinal suppozituarlar veya korpus luteum fonksiyonunu destekleyen eksojen hcg uygulamaları mevcuttur. Burada ayrıca fetüsün eksojen progesterona maruz kalma riski de değerlendirilmelidir (12, 26). Kontrolsuz diabetes mellitus varlığında spontan abortus riski 3 kat artmaktadır. Bu nedenle habitual abortusta plasma glukoz ve HbAlC düzeyleri ölçülerek glukoz intoleransı taranmalıdır. Yüksek HbAlC düzeyleri ile spontan abortus arasında korelasyon saptanmıştır (27). Tekrarlayan gebelik kayıpları olan hastalarda hiperprolaktinemi ve hiperandrojenizmin tedavisi ile daha sonraki gebelik kayıplarının önlenebileceği belirtilmiştir (28). a-4) Enfeksiyonlar Başlıca enfeksiyonlar aşağıdaki gibi sınıflandırılmıştır (20). Bakteriler o Listeria monocytogenes o Chlamydia trachomatis o Ureaplasma urealyticum o Mycoplasma hominis o Bakteriel vaginozis Virusler o Cytomegalovirus (CMV) o Rubella o Herpes simplex virus (HSV) o Human immunodeficiency virus (HIV) o Parvovirus B 19 Parazitler o Toxoplasma gondii o Plasmodium falsifarum Spiroketler - Treponema pallidum Habituel abortus hikayesi olan hastalardan servikal ve endormetrial doku örnekleri alınarak Mikoplasma, Klamidya, Listeria monositogenez, N.gonorrheae, sitomegalovirus, herpes simpleks kültürleri yapılmalıdır. Rubella, Toksoplazma, CMV, Herpes ve Listeria 18

19 bir kez düşüğe neden olsada, antikor oluşumu diğer gebelikleri korur. Toksoplasma gondii, Treponema pallidum, Brucella abortus için de serum titreleri çalışılmalıdır. Enfeksiyon saptanırsa gerekli antibiotik tedavisi ve yakın takip uygulanmalıdır. (1, 12, 13) a-5 ) mmünolojik Faktörler ABO, Rh, Kell gibi kan grubu uyuşmazlıkları, maternal ve paternal HLA benzerliği nedeni ile fetusun yetersiz olarak tanınması, deprese olmuş maternal immunojik cevap gibi nedenlerde abortusa yol açabilir (29). Normal termde doğum yapan bir kadına göre habitual abortus vakaları: Eşleriyle daha fazla HLA-A ve HLA-B antijenlerini paylaşırlar. Daha az hücresel immünite inhibitörüne sahiptirler. Transplantasyon antijenleri yoktur. Transplantasyon antijen uyumu olan fetusleri taşırlar. Blokan antikorlar uyarılamadığı için blastokist rejeksiyonu olabilir. Eşleriyle daha fazla transferrin G paylaşırlar. Daha düşük serum antisitomegalovirus cevabı gösterirler. Daha düşük lenfositotoksik antikor titresine sahiptirler. Beklenenden daha düşük antisperm antikor titresi bulunur (30). P veya P K kan gruplarına sahip kadınlar, tekrarlayan abortus için bir faktör olabilen anti-p antikorunu daha az salgılarlar. Plasmaferez bu hastaların tedavisinde başarılı olabilir. Bu nedenle immünolojik incelemede çiftlerin HLA-A ve B, transplantasyon antijeni, transferrin ve kan grubu tayinleri yapılmalıdır. Saflaştırılmış paternal lenfositler tedavide kullanılabilir. Ayrıca aktive edilmiş otolog kan transfüzyonunun da olumlu etkileri olabileceği düşünülmektedir. İV immunglobulin infüzyonu tedavileri konusunda çalışmalar mevcuttur (29, 30). Habitual abortus hikayesi olan gebelerde serum NO ve IL 2 düzeylerinde belirgin artış gözlenmiştir. Gebelik öncesi değerler ise normalin altında bulunmuştur. Bu da immünolojik sistemdeki değişikliklerin bir göstergesidir (31, 32). HLA-DR antijeni ile ilişkili immünolojik faktörlerin özellikle servikal yetmezlik gibi ortaya çıkan ve serklaj ile durdurulamayan geç düşüklerde rol oynadığı düşünülmekledir (33). 19

20 Antifosfolipid sendromunda (APS) plasental yatakta izlenen koagülopati ve vaskülopati sonucu tekrarlayan gebelik kayıpları olabilir. APS antikorları, anneksin V adı verilen potent antikoagulan miktarını azaltarak vasküler yatakta trombus formasyonuna yol açmaktadır (34). İnsan lökosit antijen sistemi APS'da rol almaktadır. Antikardiolipın (acl) ve lupus antikoagulan (LA) testleri, antifosfolipit antikorlarını saptamada kullanılır. acl antikoru %15, LA ise % 7 gebede bulunabilmektedir (35). Antikardiolipin antikorları bulunan gebelerde yapılan çalışmalarda abort olan konseptusta kromozomal anomali insidansının düşük olması bu antikorun rekürren abortustaki belirgin rolünü ortaya koymaktadır (36). acl ve LA antikoru negatif olan fakat klinik olarak APS düşündüren gebelerde ise anti beta-2 glikoprotein l düzeylerine bakılması önerilmektedir, bu protein APS antikorlarının fosfolipid yüzeylere yapışmasını sağlayan bir kofaktördür (37, 38). Düşük doz heparin tedavisi ile % fetal sürvi sağlanabilir ancak APS 'da prematurite ve intrauterin gelişme geriliği gözlenebilir (39). Prekonsepsiyonel 80 mg/gün aspirin ve postkonsepsiyonel düşük doz heparin (5000 Ü x 2) ile mükemmele yakın başarı rapor edilmiştir (40). Antifosfolipid antikorlarının yanında antiprotrombin, antitiroid, antinükleer antikorların da bulunduğu prednisolon ve aspirin kombinasyonu ile etkin tedavi yapılabildiği bildirilmiştir (29). İmmunosupresif tedavinin de kullanılabileceğini gösteren yayınlar vardır (30). Tekrarlayan gebelik kayıplarında plasental implantasyon bölgesinde trombus formasyonu, desidual nekroz, desidual inflamasyon, fibrin ve mononükleer infîltrasyonu gözlenmiş ve bu immünopatolojik mekanizma üzerinde durulmuştur (31). Tekrarlayan abortuslarda ağır metal maruziyeti sonucu ortaya çıkan hormonal ve immünolojik değişikliklerin de sorumlu olduğu söylenmektedir (41). a-6 ) Sistemik Hastal klar Tekrarlayan abortus nedeni olarak kronik hipertansif ve kronik renal hastalıklar kolaylıkla saptanabilir. Kollajen doku hastalıkları da yüksek spontan abortus oranı (SLE'de % 40) ile beraberdir. Bu nedenle kollajen doku hastalıkları ve sistemik hastalıklar açısından tarama yapılmalı ve tedavisi gerçekleştirilmelidir. 20

21 Sebebi açıklanamayan tekrarlayan gebelik kayıplarında antikardiolipin antikor, hiperhomosistinemi ve faktör V Leiden mutasyonu insidansında artış saptanmıştır (42, 43). Herediter veya sonradan kazanılmış aktive protein C direncinde tekrarlayan gebelik kayıplarına neden olabileceği öne sürülmüştür (5). Doğum ve gebelik sırasında maternal ve fetal kanamayı engelleyen fizyolojik olarak salınan fıbrinojen ile bağlantılı prokoagulan (fgi2) proteininin, stres, endotoksin veya antijenik uyarı ile trofoblast ve desiduada aşırı salınarak trombüslere yol açtığı ve bu şekilde gebelik kayıplarına yol açtığı düşünülmektedir (44). Ayrıca vitamin B12, folat eksiklikleri ve metionin-homosistein metabolizmasındaki eksikliklerin de rolü olduğu öne sürülmüştür (45). a-7) Çevresel Faktörler Kurşun gibi zehirli metaller, özellikle sigara, alkol ve kokain kullanımı gibi faktörler, anestezik gazlar,radyasyon abortusa yol açabilir (12). a-8.i Koagülasyon Sistemine Ait Patolojiler (trombofili, hiperkoagülabilite) Trombofili edinsel ya da kalıtsal olabilen trombotik bir eğilimdir. En sık görülen edinsel trombofililer lupus antikoagülan ve antikardiolipin anikorlardır. TGK etyolojsindeki rolü belirlenmiştir. Son yıllarda saptanan kalıtsal trombofili sayısı artmıştır ve kalıtsal trombofili ile TGK arasındaki ilişkiye dair çelişkili raporlar bildirilmektedir. Kalıtılabilir trombofililer tromboembolik hastalığın major nedenlerindendir ve anlamlı oranda maternal ve fetal sekellerden sorumludurlar. Trombofililere bağlı trombotik epizod riski 8 kat daha artmıştır. en sık görülen kalıtsal trombofili Faktör V Leiden için heterozigosite, Protrombin G 20210A mutasyonu ve MTHFR nin termolabil varyantıdır ki bu varyant hiperhomosistineminin en sık nedenidir. Daha nadir görülen trombofililer antitrombin, protein C ve protein S nin otozomal dominant bozuluklarıdır (47). Erken ve/veya tekrarlayan gebelik kayıplarına sebep olan, etyolojisinde otoimmün faktörlerin rol oynadığı; Sistemik Lupus Eritomatozus ve Antifosfolipid sendrom edinsel Hiperkoagülabilite sebepleridir (47). Kalıtsal trombofiliye yol açtığı bilinen Protein C/S eksikliği, Antitrombin III eksikliği gibi bilinen hastalıkların yanısıra son 5 6 yılda aktive protein C rezistansı (Faktor V 21

22 Leiden gen mutasyonu), protrombin gen mutasyonu, MTHFR gibi yeni trombofili etkeni durumlar saptanmıştır (47). Normal Hemostaz Mekanizmas ve Koagülasyon Sistemi Bir kanama durumunda 3 hemostatik mekanizma çalışır; 1. Kan damarlarının kasılması (vazokonstrüksiyon) 2. Trombositlerin bir araya toplanıp tıkaç oluşturması-trombosit tıkacı(agregasyon) 3. Kanın pıhtılaşması (koagülasyon) Koagülasyon Koagülasyon sisteminin son ürünü plazma proteini olan fibrinojenin fibrine çevrilmesidir. Bu reaksiyonda trombin adı verilen enzime gereksinim duyulur. Fibrin kan hücreleri ile birlikte pıhtıyı oluşturur. Koagülasyon ekstrensek ve intrensek yollar ile gerçekleşir. Koagülasyon; Ekstrensek ve intrensek yol Ekstrensek yol kan damarı yırtılıp doku hasar gördüğünde pıhtılaşma mekanizması hızlı bir şekilde aktive olur. İntrensek yol ise damarın iç duvarı zarar gördüğünde ya da düzensizleştiğinde aktive olur. Fibrinojenin fibrine çevrilmesi her iki yolda kullanılabilir. (ortak yol) 22

23 ekil 1: Koagülasyonun Ekstrensek Yolu. ekil 2: Koagülasyonun intrensek yolu. 23

24 Pıhtılaşmanın kontrolü, herbiri birkaç pıhtılaşma faktörünü inaktive eden inhibitörlerle ve fibrinolitik sistemle sağlanır. Normalde dengeli çalışan pıhtılaşma başlatıcı (protrombotik-prokoagülan) ve pıhtılaşma önleyici (antitrombotik-antikoagülan) mekanizmalar tromboz oluşmasını engeller. a-8.ii Gebelikte Hematolojik De i iklikler Hemostatik sistem özellikle gebeliğin üç aşamasında önemli rol oynar; ovulasyon, implantasyon ve plasentasyon. Tromboz gelişimine eğilim oluşturan trombofilik bozuklukların sadece rekürren düşüklerin değil, aynı zamanda geç gebelik komplikasyonlarının da etyolojisinde potansiyel rol oynayabileceğine dair yayınlar mevcuttur (48). Gebelikte plazma volümü artışı en fazla 1. ve 2. trimesterde olmak üzere 24. haftada en yüksek düzeye ulaşır (13). Gebelikte artan plazma volümüne ek olarak hemostatik sistemde de önemli değişiklikler olmakta ve hemostatik mekanizmalar trombus oluşmasına yatkın olan yeni bir dengeye kavuşmaktadır. Bu fizyolojik değişiklikler fetoplasental dolaşımın sürdürülebilmesi açısından zorunlu olmakla beraber, kadınları gebelik ve puerperium sırasında tromboz açısından, gebe olmayan kadınlara göre daha riskli bir hale getirmektedir. Normal gebelikteki trombosit sayısına dair raporlar çelişkilidir (49,50). Normal gebeliklerin yaklaşık %6-10 unda özellikle 3. trimester sonuna doğru herhangi bir obstetrik komplikasyona yol açmayan hafif bir trombositopeni görülmektedir (49). Gebeliğin koagulasyon faktörleri üzerindeki etkisi gebeliğin 3. ayından itibaren belirgin hale gelmektedir. Fibrinojen, Faktör VII, VIII, IX, X, XII, yüksek molekül ağırlıklı kininojen ve prekallikrein gebelik sırasında artış gösterir (50, 51) Bu artış özellikle fibrinojen, Faktör VII, VIII, X açısından çok belirgindir. Faktör VIII koagulan aktivitesi ve von Willebrand faktörü de gebelik boyunca progresif olarak artar. Gebeliğin 20. haftasında fibrinojen düzeyleri normalin iki katına ulaşır ve gebeliğin sonuna kadar da bu şekilde seyreder. Gebelikteki plazma artışı da gözönünde bulundurulursa fibrinojendeki artış en belirgin olanıdır. Aynı şekilde Faktör VII 2. trimesterde %200 lere varan bir artış gösterir ve gebeliğin sonuna kadar bu yüksek seviyelerini korur. Faktör VIII gebeliğin son trimesterinde en yüksek değerlerine ulaşırken, Faktör X gebeliğin son trimesterinde %200 lük bir artış gösterir. Faktör XII ise gebeliğin ikinci yarısında daha az düzeyde bir artış gösterir. Gebelik sırasında Faktör XI ve XIII düzeyi ise %70 lere varan 24

25 bir azalma göstermektedir. Faktör II ve V in düzeyleri ile ilgili çelişkili raporlar olmakla birlikte esasen önemli bir değişiklik göstermedikleri söylenebilir (52). Mc Coll ve arkadaşlarının yaptıkları 239 kadının gebelikleri sırasında izlendiği prospektif bir çalışmada gebelerin %38 inde kazanılmış APC rezistansı geliştiği, bu durumdan Faktör V ve VIII düzeylerindeki artış ve serbest Protein S düzeylerindeki azalmanın sorumlu olduğu belirtilmiştir (51). Koagulasyon proteinlerinde görülen bu artıştan çeşitli hormonların, özellikle östrojenin sorumlu olduğu düşünülmektedir ( 50, 51, 53). Gebelik sırasında hafif artış gösteren fibrin yıkım ürünleri (FDP) ise fibrin oluşumundaki artışı yansıtmaktadır. Gebelikte arttığı düşünülen fibrinopeptit A düzeyleri de (trombin etkisiyle fibrinojenin fibrine dönüşmesi sırasında açığa çıkar) yine fibrin oluşumunun arttığını göstermektedir. Doğal antikoagulanlar koagülasyon reaksiyonlarını çeşitli aşamalarında kontrol altına alan plazma proteinleridir. Bunlardan bir kısmı serin proteazları inhibe etmekle görevlidir. Serpinler adı verilen bu plazma proteinlerinden başlıcaları heparin/antitrombin III sistemi, Protein C, Protein S sistemi ve Tissue Factor Plasminogen İnhibition (TFPI) sistemleridir. Vasküler sistemde sürekli olarak düşük miktarlarda Faktör X ve Faktör V aktive olmakta ve bu aktive olmuş koagülasyon faktörleri trombosit reseptörlerine bağlanarak protrombinaz kompleksi ve trombin oluşumuna yol açmaktadır. Doğal antikoagülanlardan antitrombin III (AT III), trombin başta olmak üzere aktive olmuş Faktör X, IX, XII yi inaktive eder. Gebelikte AT III ün seviyesinde önemli bir değişiklik olmasa da doğum sırasında ve doğumu izleyen bir hafta içerisinde düzeylerinde azalma gözlenir (49, 54). Ancak gebelik sırasında artan plazma volümü gözönüne alınırsa gebelikte AT III düzeyinin sabit kalabilmesi, ancak sentezinin artmış olması ile mümkün olacaktır. Prokogülan proteinlerden Faktör V ve Faktör VIII bir doğal antikoagülan olan Protein C tarafından proteolizle parçalanarak inaktive edilir. Protein S ise Protein C nin bu proteoliz ile inaktivasyon reaksiyonlarındaki kofaktörüdür. Protein C gebelikte sabit kalır yada hafif artışlar gösterirken Protein S önemli ölçüde azalır (2). Prokoagülan ve antikoagülanların gebelik sırasında gösterdikleri bu değişiklikler prokoagülanların lehine, yani trombus oluşmasına yatkın yeni bir denge sağlayacaktır. Postpartum dönemde gebelik sırasında oluşan hemostatik parametre değişiklikleri hızla normale döner. Bunlar içerisinde en çabuk düzelen fibrinolitik aktivitedir. Plasentanın ayrılması ile birlikte plazminojen aktivatör inhibitörü (PAI) seviyesi düşer ve fibrinolitik aktivite hızla artar. Postpartum dönemdeki fibrinolitik aktivite artışından PAI seviyelerinin 25

26 hızla düşmesinin yanısıra doku plazminojen aktivatörü (tissue plasminogen activator, tpa) artışıda sorumludur tpa düzeylerindeki bu ani fakat kısa süreli artışın plasentanın ayrılması sırasında endotelden açığa çıkan tpa ya bağlı olduğu düşünülmektedir (53, 55). Sonuç olarak sağlıklı bir gebelikte çeşitli koagülasyon proteinlerinin artması, bazı antikoagülan proteinlerin ve fibrinolizin azalması ile geçici bir hiperkoagülabilite dönemi gelişmektedir. Asıl çalışmamızın ana konusu olan trombofililer ikiye ayrılır. EDİNSEL TROMBOFİLİLER KALITSAL TROMBOFİLİLER ED NSEL TROMBOF L LER Antifosfolipid sendrom (APS) ; Vasküler tromboz ve/veya obstetrik morbiditelere (TGK, intrauterin gelişme geriliği (IUGR), preeklampsi, açıklanamayan fetal ölüm gibi) yol açan yüksek seviyelerde antifosfolipid antikor (APA) konsantrasyonlarının tespit edildiği otoimmun bir hastalıktır (56). Çeşitli APA lar tariflenmişse de sadece Antikardiolipin antikor ve Lupus antikoagulant (LA) yaygın kabul görmüştür. Antikoagulan özelliği nedeniyle LA varlığında fosfolipid bağımlı pıhtılaşma testleri uzar. Bu testler aktive parsiyel tromboplastin zamanı (aptt), kaolin pıhtılaşma zamanı, seyreltilmiş Russel yılan zehiri zamanı (drvvt) ve plazma pıhtılaşma zamanıdır. Bu testler arasında daha pratik olduğu için aptt yaygın kullanılmaktadır. Pıhtılaşma süresi uzayan örnekler mutlaka sağlıklı kontrol serumu ile karıştırılarak süredeki uzamanın faktör eksikliğine bağlı olup olmadığı test edilmelidir. Testin sonunda LA pozitif veya negatif olarak sonuç bildirilmelidir (57). Antikardiolipin antikor sonuçları negatif, pozitif (hafif, orta, şiddetli) olarak bildirilebileceği gibi kantitatif yöntemle (ELİSA) ölçülebilmektedir. Dolaşımda geçici APA oluşabilmesi nedeniyle APA-pozitif sonuçlar en az 6 hafta sonra teyit edilmelidir. TGK nın %5 10 kadarından APS sorumlu bulunmuştur (57). 26

27 Abortusa yol açtığı iddia edilen mekanizmalar arasında uteroplasental dolaşımda tromboz oluşumu ve/veya oluşan antikorların trofoblastların maternal spiral arterlere yeterli invazyon yapmasını engellemesi ve bu sayede etkin fetoplasental dolaşımın gerçekleşememesi düşünülmektedir. Antifosfolipide bağlı TGK tedavisinde immunsupresyon amaçlı kortikosteroidler ve intravenöz immunglobulin (IVIG), dolaşımda trombozu önleme amacıyla düşük doz aspirin ve heparin veya bu ajanların çeşitli kombinasyonları önerilmiştir (58). KALITSAL (HERED TER ) TROMBOF L LER Normal gebelikte fibrinojen, faktör II, VII, X, XII ve plazminojen aktivatör inhibitör 1(PAI 1) seviyelerinde artış ve protein S miktarlarında azalma sonucu pıhtılaşma eğilimi artmaktadır. Trombofili ise tromboz eğiliminin arttığı bir grup pıhtılaşma bozukluklarını içermektedir(59). Koagulasyona artmış eğilim edinsel veya kalıtsal nedenlerle olabilir. Edinsel trombofililerin tipik örneği APS un TGK daki önemli rolü önceki bölümde bahsedilmiştir. Son zamanlarda diğer edinsel ve herediter trombofililerin TGK da önemine dikkat çekilmiştir. Bu grupta aktive protein C rezistansı (apcr), protrombin mutasyonu, hiperhomosisteinemi, protein S, protein C ve antitrombin III eksiklikleri sayılabilir (49, 60). Kalıtsal trombozların en sık sebebi olan apcr nın %95 inde sebep bir nokta mutasyonudur (Faktör V Leiden, FVL). Bu mutasyon taşıyıcılarında tromboz riski heterozigotlarda 5 10 kat, homozigotlarda kat artmıştır. Tromboz riski Heterozigot Protrombin mutasyon taşıyıcılarında (Faktör II G20210A) 2 kat, heterozigot AT-III eksikliğinde kat, homozigot hiperhomosistinemide (metilen tetrahidrofolat redüktaz; MTHFR C677T) ise 2 kat artmıştır ( 49 ). 27

28 ekil 3: Normal koagülasyon mekanizmas ve doku faktörü. Trombofili ile ilişkili diğer obstetrik komplikasyonlar midtrimester abortusları, ölü doğumlar, erken preeklampsi, IUGR ve dekolman plasentadır (61). Preeklampsi, IUGR, ablasyo, fetal ölüm gibi komplikasyonları yaşayan kadınlar arasında trombofilik gen mutasyonlarından birinin bulunma ihtimali %52 bulunurken, normal hastalardan oluşan kontrol grubunda aynı oran %17 bulunmuştur. Bu tip geç komplikasyonların tüm gebeliklerde görülme olasılığının %5 olması ve normal gruptaki gebeliklerde sorun oluşmaması trombofilik mutasyonlar ile TGK bağlantısını içeren iyi planlanmış yeni çalışmalara ihtiyaç olduğunu göstermektedir(54). a-8.iii. TROMBOF L LERDE TEKRARLAYAN DÜ ÜKLER Aktive Protein C rezistans ( APCR ) ve Faktör V Leiden Mutasyonu Faktör V Leiden mutasyonu, Faktör V molekülünde aminoasid 506 pozisyonunda glutamin ile arginin arasındaki yer değişikliğinin sonucudur. Normal pıhtılaşmada aktive protein C (APC), faktör Va ve faktör VIII a yı spesifik bölgelerde ayrılma ile inaktive eder. Faktör V mutasyonunun varlığında bu faktörün ayrılması inhibe olur, böylece trombin üretimi ve 28

29 pıhtı oluşumu artar. Bu mutasyon gebe olmayan bireylerde APC direncinin yaklaşık % 95 inden sorumludur ve bilinen en sık tromboza genetik predispozisyondur (62). Şekil 4: Aktive Protein C nin normal koagülasyon sistemideki yeri. Genel insidans beyaz kadınlada % 3-7 arasında değişmektedir, kalıtımı otozomal dominattır. Ancak bir alleli olanlar (heterozigot), her iki alleli olanlara göre (homozigot) venöz tromboemboli (VTE) açısından daha az risk taşımaktadırlar. Tromboembolik hastaların % ında Faktör V Leiden heterozigot mutasyonu mevcuttur. Emboli atağı geçirmeyen birçok kadında da heterozigot mutasyon bulunabilir.gebelikte mutasyon varlığı DNA analizi ile kesin olarak gösterilebilir (63). Faktör V Leiden mutasyonu nedeniyle var olan trombotik predispozisyonun takip eden gebeliklerde uteroplasental yatakta tromboza neden olabileceği hipotezi birçok yazar tarafından test edilmiş ve kanıtlanmıştır (7). Faktör V Leiden mutasyonunun prevalansı ilk ve 2. trimestr gebelik kayıplarında daha çok göze çarpmaktadır, rekürren gebelik kayıpları ile de ilişkilidir. Ancak Faktör V Leiden Mutasyonu ile fetal kayıpları değerlendiren tüm raporlar bu ilşkiyi desteklememektedir (48,64). 29