link Nefroloji Divalız ve Transplantasyon Dergisi / Official Journal of (he Tuıicish Nep/trnlovy Assosiation 1994;3:1()7-111

Transkript

1 link Nefroloji Divalız ve Transplantasyon Dergisi / Official Journal of (he Tuıicish Nep/trnlovy Assosiation 1994;3:1()7-111 KRONİK HEMODİYALİZ HASTALARINDA RECOMBINANT HUMAN ERYTHROPOIETIN SAĞALTIMININ KARDİOVASKÜLER SONUÇLARI CARDIOVASCULAR RESULTS OF RECOMBINANT HUMAN ERYTHROPOIETIN TREATMENT IN CHRONIC HEMODIALYSIS PATIENTS Dr. Fatoş Önen, Dr. Ender Terzioğlu, Dr. Abdi Sağan, Dr Ali Başçı Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları ABD, Nefroloji BD, İZMİR ÖZET Kronik hemodializ (HD) hastalanndaki aneminin recombinant human erythopietin (rhuepo) sağaltımı ile parsiyel olarak düzeltilmesinin kardiyak ve hemodinamik parametreler üzerindeki etkisi hematokrit (Htc) düzeyleri %24'ün altında olan 17 (12 erkek, 5 kadın) hastada araştırılmıştır. Olgulara haftada 2 kez, 50 ü/kg, subkütan (sc) rhuepo başlanmış, 15.7 aylık (11-20 ay) izlem süresi sonunda kullanılmakta olan doz, Haftada 2 kez, 52.1 ±6.3 ü/kg iken, Htc düzeylerinin %20.0± 0.7'den, %30.6±_1.3'e y«ükseldiği gözlenmiştir. Bu süre sonunda sol ventrikül kitle indeksi (SVKİ) 169.8±13.4 gr/m2'den 12.4± 12.7 gr/m2'ye azalmıştır (p). Sol ventrikül çapları, duvar kalınlıkları ve ejeksiyon fraksiyonundaki olumlu değişiklikler de istatistiksel açıdan anlamlı bulunmuştur. rhuepo sağaltımı ile ortalama sistolikve diyastolik kan basınçlarında, istatistiksel yönden önemli ancak hafif artışlar saptanmış, hastalardan hiçbirinde konvülziyon, kontrolsuz hipertansiyon gözlenmemiştir. Kronik HD hastalarında rhuepo sağaltımı ile aneminin düzelmesini izleyerek sol ventrikül hipertrofisinde (SVH) gerileme ve sol ventrikül fonksiyonlarında iyileşmenin ortaya çıktığı, sağaltımın neden olduğu kan basınçlanndaki hafif yükselmenin bu değişiklikleri engellemediği sonucuna varılmıştır. SUMMARY We studied the cardiac and hemodynamic effects of long term (11-20 months, mean 15.7) rhuepo treatment in 17 chronic hemodialysis patients (12 men, 5 women) whose hematocrit (Htc) levels were below 24%. Starting dose was twice weekly 50 u/kg subcutan (sc). At the end, the mean dose was twice weekly 52.1 ±6.3 u/kg and Htc had increased from 20.0±0.7% to 30.6±1.3%. After treatment, left ventricul mass index decreased from 169.8±13.4 gr/m2 to 120.4±12.7gr/m2 (p). Left ventricul diameter, wall thicknesses also sinificantly decreased. During treatment despite some increase in blood pressure, no serious complication occured. We conclude that correction of anemia with sc rhuepo treatment at relatively low dose corrects cardiac functions and significantly reduces cardiac hypertrophy which is caused not only by the hypertension but also by the anemia. GİRİŞ Son dönem böbrek hastalanndaki morbidite ve mortalitenin çok önemli bir bölümünden kardiyovasküler hastalıklar sorumlu tutulmaktadır (1,2,3). Özellikle sol ventrikül hipertrofısine sık rastlandığı ve bu patolojik olayın sonuçlarının surviyi olumsuz yönde etkilediği bildirilmiştir (4,5).SVH etyolojisinde, hipertansiyon, sıvı yüklenmesi, arteriovenöz fistül gibi faktörlerin yanısıra aneminin de önemli bir rolü olduğu düşünülmektedir (1,4,6). İleri derecedeki renal anemi sol ventrikül atım hacmi ve kalp hızının artmasına neden olur. Dokulara O2 sunumu sürdürmek için perifevasküler direnç azalır, sonuçta sol ventrikül üzerinde kronik bir iş yükü ortaya çıkar (1). Üremik hastalarda, aneminin derecesi ve sol ventrikül kitle indeksi (SVKİ) arasında, sistolik kan basıncından bağımsız önemli bir ilişki saptanmıştır (4). rhuepo sağaltımı ile aneminin düzeltilmesi sonucunda SHV'nin gerileyip gerilemediği konusundaki raporlar çelişkilidir. Bu konuyu değerlendirebilmek amacıyla kronik HD hastalarında rhuepo sağaltımı öncesi ve 16 aylık izlem sonrası elde edilen ekokardiyografi sonuçları karşılaştırılmış, ayrıca sağaltımın kan basıncı üzerindeki etkileri izlenmiştir. 1-4 Ekim 1992'de düzenlenen IX. Ulusal Böbrek Hastalıkları ve Transplantasyon Kongresi'nde sözlü olarak tebliğ edilmiştir. 107

2 GEREÇ VE YÖNTEM Çalışmaya Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi HD ünitesinde 20.2(1-59) ay süresince, haftada 2-3 kez, 3-4 saat HD uygulanmakta olan 17 hasta (12 erkek, 5 kadın) alındı. Hastaların ortalama yaşları 37.0 (19-55), ortalama kronik böbrek yetmezliği (KBY) süreleri 29.8(1-84) ay idi. KBY etyolojisinden sorumlu faktörler, kronik pyelonefrit (5 hasta), kronik glomerulonefrit (2 hasta), reflü nefropatisi (3 hasta), membranoproliferatif glomerulonefrit (1 hasta), polikistik böbrek hastalığı (1 hasta) ve etyolojisi bilinmeyen (5 hasta) olarak saptandı. Htc düzeyleri %24'ün altında olan ve belirgin obesitesi, diabeti, kontrolsüz hipertansiyonu, perikarditi, koroner arter hastalığı bulunmayan hastalar çalışmaya alındı. Sağaltımın başlangıcında hastalardan sadece üçünde hipertansiyon vardı. Bunlardan ikisinde kan basıncı anjiotensin konverting enzim inhibitörleri (ACEİ) ile kontrol altında idi. Bunun dışında hastalar B kompleks vitamini, aktif D3 vitamini ve kalsiyum karbonattan başka ilaç kullanmıyorlardı. Hastalara haftada 2 kez, dializ sonrası, 50ü/kg,sc yolla rhuepo başlandı (DNA teknolojisi ile elde edilen, İsviçre CILAG firmasının Eprex 2000 ve 4000 ünitelik ampulleri kullanıldı). Htc düzeylerinin % 30-35'e yükselmesi amaçlanarak doz ayarlamaları yapıldı. rhuepo sağaltımının ilk dozundan hemen önce 'Toshiba model SDS 10 A markalı otomatik cihaz ile 3.5 MHZ transduser kullanılarak M-mode, 2 boyutlu ve doppler ekokardiografıler yapıldı. Kardiak boşluk ve duvarların ölçümleri ve analizlerinde Amerikan Ekokardiografi Derneği'- nin önerilerine uyuldu. Ölçümler, hasta sol yan pozisyonda, başı 30 derece geriye itilmiş durumda iken, parasternal uzun, kısa eksen, apikal 4 boşluk, apikal 4 boşluk + aorta görünümlerinden yapıldı ve 15.7 aylık izlem süresi "sonunda yinelendi. Ekokardiografi ile sol ventrikül diastol sonu çapı (SVDSÇ), sistol sonu çapı (SVSSÇ), interventriküler septum kalınlığı (İVSK) ve sol ventrikül ar- ka duvarı kalınlığı (SVADK) ölçüldü. Bu değerler kullanılarak sol ventrikül kitlesi (SVK) ve sol ventrikül kitle indeksi (SVKİ), sol ventrikül ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve fraksiyonel kısalma yüzdesi (FK), İVSK/S- VADK değerleri hesaplandı. SVK'ni hesaplamak için Devereux-Reichek formülü kullanılarak SVK(gr) = 1.05 (SVDSÇ + İVSK+SVADK)3-SVDÇ3) (7). Farklı gruplar arasındaki ortalamaları karşılaştırmak için sonuçlar hastaların vücut yüzeylerine göre düzeltilip SVKİ (gr/m2 olarak kabul edildi (8). Asimetrik septal hipertrofi (ASH) tanısı, İVSK>1.2 cm, SVADK>1.1 cm ve IVSK/SVADK>1.3 kriterleri ile. yapıldı (8,9). EF ve FK şu formüllerle hesaplandı: %EF = (SVDSÇ3-SVSSÇ3) /SVDSÇ3, %FK=(SVDSÇ-SVSSÇ)/SVDSÇ Herhangi bir yakınması ve hastalığı olmayan, (31.0) yaşlarındaki 13 kişilik (6 kadın, 7 erkek) kontrol grubunda da benzer şekilde ekokardiografik çalışma yapıldı. rhuepo sağaltımının başlangıcından bir önceki ay, sağaltımın 1. ayı, 6. ayı ve izlem süresinin sonlandığı ay (15.7 ay) içerisindeki tüm HD'e giriş kan basınçları ölçülerek, bu aylar için sistolik ve diastolik kan basınçlarının ortalamaları alındı ve bu değerler " başlangıç", " 1. ay" ve "son" kan basınçları olarak sunuldu. BULGULAR rhuepo sağaltımı ile ortalama 16 ayhk izlem süresi sonunda kullanılmakta olan doz, haftada iki kez, 52.1±6.3 ü/kg iken Htc düzeyleri %20±0.7'den %30.6±1.39e yükseldi p). Sağaltım öncesi 169.8±13.4 ( ) gr/m2 olarak saptanan SV- Kİ değerleri de bu süre sonunda ( ) gr/m2'ye azaldı (p>0.01). SVDSÇ, SVSSÇ, İVSK, SVADK, EF ve FK değerlerindeki değişiklikler de istatistiksel açıdan anlamlı bulundu (Tablo I). Tablo I: Hasta grubundaki sağaltım öncesi ve izlem sonu dönemdeki myokardial parametrelerin birbirleriyle ve kontrol grubu sonuçlarıyla karşılaştırılması Sağaltım öncesi İzlem sonu Kontrol grubu P1 P2 P3 Htc (%) SVDSÇ (cm) SVSSÇ (cm) İVSK (cm) SVADK (cm) İVSK/SVADK SVKİ (gr/m2) EF (%) FK(%) >0.01 >0.01, Pl: Hasta grubundaki sağaltım öncesi ve izlem sonu parametreler arası farkın önem kontrolü P2: Sağaltım öncesi hasta grubu ile kontrol grubu parametreleri arası farkın önem kontrolü P3: İzlem sonu hasta grubu ile kontrol grubu parametreleri arası farkın önem kontrolü 108 SVKİ değerleri sağaltım başlanmadan önce 17 hastanın 14'ünde normalden yüksekti. Ortalama 16 ay sonra, 16 hastada SVKİ değerlerinde değişen düzeylerde azalma gözlendi (ortalama % 29). İzlem süresi sonunda 10 hastanın üçünde sağaltım öncesi değerler son değerlere göre yüksek olmakla birlikte normal sınırlarda idi (ikisinin hastalığı yeni ortaya çıkmıştı, üçü

3 de HD programına sağaltımdan çok kısa süre önce alınmıştı). Dört hastada izlem sonu SVKİ gr/m2 arasında saptandı. Geriye kalan 3 hastada sırasıyla 285, 159, 154 gr/m2 bulundu. KBY'li hastalarda sıkça rastlandığı belirtilen ASH tanısında güvenilir bir indeks olan IVSK/SVADK oranı ortalaması hem sağaltım öncesi hem de izlem sonu dönemde normal sınırlarda saptandı (Tablo I). Böylece çalışma grubumuzda belirgin ASH paterni olmadığı gösterildi. Hasta grubundaki sağaltım öncesi SVDSÇ, SVSSÇ, İVSK, SVADK, SVKİ değerleri, kontrol grubu değerleri ile karşılaştırıldığında hasta grubundakiler önemli ölçüde daha yüksek bulundu. İzlem süresi sonunda SVDSÇ, SVSSÇ sonuçları da istatistiksel açıdan önemli derecede azalmış olmakla birlikte, kontrol grubu sonuçlarıyla aradaki farklılığın sürdüğü görüldü (Tablo I). Hasta grubunda sağaltım ile EF ve FK değerlerinde anlamlı artışlar saptanmış olmasına karşın, sağaltım öncesi EF ve FK değerlerinin kontrol grubu değerleriyle karşılaştırılmasında önemli derecede farklılık gözlenmedi, bu durum izlem sonu dönemde de sürdü (Tablo I). Onaltı aylık izlem sonunda ortalama sistolik kan basıncı 129±6.5 ( ) mmhg'dan ( ) mmhg'ya (p < 0.05) ve ortalama diastolik kan basıncı 75.5±3.4 ( ) mmhg'dan 86.5±3.4 ( ) mmhg'ya (p< 0.01) yükseldi (Tablo II). Tablo II: Birinci, altıncı ve izlem sonu aylardaki ortalama sistolik ve diastolik kan basıncı değerlerinin suğaltım öncesi aydaki ortalama sistolik ve diastolik kan basıncı değerleriyle karşılaştırılması Kan basıncı Sağaltım öncesi Birinci ay Altıncı ay izlem sonu Sistolik Diyastolik 129.5± ± ± ± ± ± ± ±3.4 p, p, **p, p, ***p, p 109 Sağaltıma başlanmadan önce 3 hastada hipertansiyon vardı. Birinci hastada kullanmakta olduğu hipertansif ilaç dozunda artış gerekti. İkinci hastada ilaç dozu değiştirilmeksizin kan basıncının iyi kontrolü sağlandı. Üçüncü hasta antihipertansif ilaç kullanmadı ve kan basıncı izlem süresinin sonuna doğru giderek yükseldi. Bu üç hastada da sağaltım öncesi SVKİ değerleri normalden yüksekti. Birinci hastada bu değer değişmeden kalırken, 2. ve 3. hastalarda normal sınırlara düştü ( 3. hastada kan basıncının giderek yükselmesine rağmen). Sağaltım ile birlikte hipertansiyon ortaya çıkan 2 hastadan birine tek antihipertansif ilaç ile kan ^asıncı kontrolü sağlandı. Diğerinde Htc'in % 35 'i aştığı dönemde ortaya çıkan kan basıncı yüksekliği hipertansif ilaç kullanmaksızın, Htc düzeylerinin düşürülmesi ile normale döndü.her iki hasta da da SVKİ değerlerinde aneminin düzelmesi ile önemli azalmalar gözlendi. TARTIŞMA KBY'de ortaya çıkan sol ventrikül hipertrofisinin etyolojisinde hipertansiyonun yanısıra anemininde önemli bir faktör olduğuna inanılmaktadır (1,4,6). rhuepo sağaltımı ile aneminin düzelmesini izleyerek sol ventrikül hipertrofisinde gerilme ve sol ventrikül fonksiyonlarında iyileşme olup olmadıği konusundaki araştırma sonuçları ile çelişkilidir. Schwartz ve arkadaşları predializ hastalarında yaptıkları bir çalışmada, 8-12 haftalık rhuepo sağaltımı ile aneminin düzelmesi sonucunda sol ventrikül fonksiyonlarında iyileşme saptayamamışlardır. Ancak bu hastaların ortalama Htc değeri izlem süresi sonunda % 39'a ulaşmış ve ortalama arter basıncında önemli derecede artış gözlenmiştir (10). Özakgün ve arkadaşlarının uyguladıği 3 aylık rhuepo sağaltımı, sol ventrikül sistolik ve diastolik fonksiyonlarında bozulma ile sonuçlanmıştır (11). Oysa London tarafından hafta sonra, Htc hedef değerlerde iken ekokardiografi ile SVK'de %17 azalma gösterilmiştir (12). Cannela'da aynı şekilde tedavi edilen 9 HD hastasının 6 aylık izlem sonunda SVKI'lerinde ortalama % 34'- lük azalma bildirmiştir (13). Pascual tarafından sunulan benzer çalışmada izlem süresi bir yıla uzatılmış, bu süre sonunda SVKİ'de % 33 azalma saptanmıştır (8). Onyedi kronik HD hastasında yaptığımız prospektif çalışmada 16 aylık izlem süresi sonunda ekokardiografı ile SVKİ'de ortalama %29 azalma gösterlmiştir. Diğer gözlemlerle karşılaştırıldığında izlem süresi içlerinde en uzun olan çalışmamızın sonuçları Cannela ve Pascual'in sonuçlarıyla uyumlu bulunmuştur. HD hastalarında gözlenen sol ventrikül hipertrofisi tipinin ASH şeklinde olduğu bildirilmiştir (9). Pascual ve arkadaşlarının izlemi sonucunda rhuepo sağaltımı ile ASH'da düzelme, İVSK/SVADK oranında azalma saptanmış, önemli derecedeki renal aneminin neden olduğu hemodinamik durumların ASH gelişiminden sorumlu bir faktör olduğu belirtilmiştir (8). Çalışmamızda başlangıçta sadece 2 hastada IVSK/S- VADK oranı 1.3'ün üzerinde saptanmış, izlem süresinin sonunda her 2 hastada da bu oran normale dönmüştür. Ancak ortalama IVSK/SVADK oranı değerleri hem çalışmanın başlangıcında hem de sonunda normal sınırlarda bulunmuştur. Diğer gözlemlerin aksine sonuçlarımız hasta grubumuzda belirgin ASH paterni olmadığını göstermektedir. Silberberg de 119 predializ ASH paterni saptamamıştır (4). rhuepo sağaltımı sonucu ortaya çıkabilen kan ba-

4 110 sıncandaki yükselmelerin ve kan viskozitesindeki artışın sol ventrikül kitle ve fonksiyonlarını olumsuz yönde etkilediği düşünülebilir (10). Pascual'ın 1991'de sunduğu çalışmada, SVKI'nın başlangıçta hipertansif hastalarda normotensif olanlara göre daha yüksek bulunmuş olmasına rağmen bir yıl sonra tüm hastalarda azaldığı gösterilmiştir. Ancak antihipertansif sağaltımla kan basınçlarının iyi derecede regülasyonu sağlanmış bu ilk grup hastadaki SVKI'leri 2. gruba göre daha yüksek kalmıştır (8). Bizim çalışmamızda da başlangıçtaki SVKI değerleri hipertansif olgularda daha yüksekti. Hedef Htc değerine ulaşılan bu hastalardan birinde SVKI değişmeden kalırken diğerlerinde azalmıştır. Bu sonuçlarla hipertansiyonun sol ventrikül kitlesinin artışına katkıda bulunduğu ancak aneminin düzeltilmesi ile bu olumsuz etkinin üstesinden gelinebileceği düşünülmüştür. rhuepo sağaltımının en önemli yan etkisi hipertansiyon gelişimi veya önceki hipertansiyonun şiddetinin artmasıdır. (3,14,15,16,17). Eschbach ve arkadaşlarının yaptığı çalışmalarda, rhuepo'e yanıt veren 6 hastada konvülziyonlar gözlenmiştir. Bunların üçünde konvülziyonlar ilk 3 ayda, Htc'in yükseldiği ve birlikte kan basıncında ani bir artışın olduğu dönemde ortaya çıkmıştır (18). Yine Eschbach tarafından 247 anemik HD hastasında yürütülen çok merkezli çalışmada, kan basınçlarında yükselme ve antihipertansif ilaç gereksinimlerinde artma saptamış, 2 hastada hipertansiyon ile birlikte konvulziyon gözlenmiştir (19). Düşük doz sc rhuepo kullandığımız 17 kronik HD hastasında 16 aylık izlem süresinin sonunda, ortalama sistolik kan basıncında ise yaklaşık 10 mmhg yükselme saptanmıştır. Hastalarımızda hipertansif kriz, konvulziyon gibi komplikasyonlar gözlenmemiştir. Yukarıda sözü edilen çalışmalarda, bizim ile karşılaştırıldığında uygulanan rhuepo dozlarının daha yüksek olduğu, haftada 2 yerine 3 kez, sc kullanım yerine intravenöz kullanım yolunun seçildiği görülmüştür. Hemodinamik çalışmalarda, rhuepo sağaltımı ile aneminin düzelmesini izleyerek eritrosit kitlesinin artması (total kan volümü değişmeden kalır) sonucunda periferik vasküler direncin artması (18,20), aneminin neden olduğu kompansatuar periferikvazodilatasyonun anemi ile birlikte düzelmesi (16) gibi faktörlerin kan basınçlarında artışa neden olabileceği düşünülmüştür. rhuepo'in proximal rezistans damarları üzerinde direkt vazopressör etki göstererek (düz kas hücre kontraksiyonu ile) hipertansiyon gelişimine katkıda bulunabileceği de savunulmuştur (21.22). Yetersiz dialize bağlı volüm yüklenmesi sonucu kan basıncı yükselmeleri de göz ardı edilmemelidir. Volüm kontrolünün iyi yapıldığı HD hastalarında rhu- EPO sağaltımı ile aneminin düzelmesini izleyerek ortalama arter basıncında değişiklik olmadığı London tarafından bildirilmiştir(12). Kronik HD hastalarında yaptığımız bu uzun süreli çalışma ile 2 önemli sonuç ejde edilmiştir: 1) Düşük doz sc rhuepo sağaltımı ile kronik HD hastalarındaki aneminin yavaş ve kısmen düzelmesi sağlanmakta, böylece hastalar sağaltım sırasında ortaya çıkabilecek kontrolsuz hipertansiyon, konvulziyon gibi yan etkilerden korunmaktadır. 2) Aneminin düzelmesi ile sol ventrikül kitlesinde belirgin azalma ve sol ventrikül fonksiyonlarında iyileşme ortaya çıkmaktadır. Sağaltım sırasında gözlenebilecek kan basınçlarındaki hafif yükselmeler bu sonucu engellememektedir. KAYNAKLAR 1. Kramer W, Wizemann V, Mandelbum AP, Ritz E. Cardiological Problems In Uraemic Patients. Oxford Textbook of Clinical Nephrology (II) (Ed. by Cameron S, Davidson AM, Grunfeld JP, Kerr D, Ritz E). Oxford, Oxford University Press, 1992, Degoulet P, Legrain M, Reach I et al. Mortality risk factors in patients treated by chronic hemodialysis. Nephron 1982;31: Raine AEG. Hypertension, blood viscosity and cardiovascular morbidity in renal failure: Implication of erythropoietin therapy. Lancet 1988: Silberberg JS, Barre PE, Pnchard SS, Smdermann AD. Impact of left ventricular hypertrophy on survival in end-stage renal disease. Kidney Int 1989;36: Eisenberg JS, Barre P et al. Left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease on peritoneal dialysis. Am J Cardiol 1987;60: Silberg JS, Rahal DP, Patton DR, Smderman AD. Role of anemia in the pathogenesis of left ventricular hypertrophy in end-stage renal disease. Am J Cardiol 1989;64: Devereux RE, Reıchek N. Echocardiographic determination of left ventricular mass in man (Anatomic validation of the method). Circulation 1977;55: Pascual J, Terruel JL, Moya JL, Lıano F, Jımenez-Mena M, Ortuno J. Regression of left ventricular hypertrophy after partial correction of anemia with erythropoietin in patients on hemodialysis: o prospective study. Clin Nephrol 1991;35: D'Cruz IA. Hypertrophic Cardiomyopathy. Echocardiographic Diagnosis (Ed. by D'CRUZ IA). New York, Macmillan Publishing Company 1983; Schwartz AB, Prior JE, Mintz GS, Kim KE, Kahn SB. Cardiovascular hemodynamic effects of correction of anemia of chronic renal failure with recombinant-human erythropoietin. Transplantation Proceed 1991; 23: Özakgün R, Paydaş S, Sağlıker Y, Demirbaş M. Echocardiographic findings in chronic renal failure patients treated with recombinant human erythropoietin. AESTRJ29 th Congr EDTA -ERA Paris, 1972,p.l London GM, Zins B, Pannier RB et al. Vascular changes in hemodialysis patients in response to recombinant human erythropoietin Kidney Int 1989;36: Cannela G, LA Canna G, Sandrini M et al. Reversal of left ventricular hypertrophy following recombinant human erythropoietin treatment of anemic dialysed uremic patients.

5 Nephrol Dial Transplant 1987;2: v M.Bommer J, Alexiou C, Muller-Buhl U, Eifert J, Ritz E. recombinant human erythropoietin therapy in hemodialysis patients. Dose determination and clinical experience. Nephrol Dial Transplant 1987;2: Casati S, Passerini P, Campise MR et al. Benefits and risks of protracted treatment with human recombinant erythropoietin in patients having hemodialysis. Er Med j 1987; 295: Eschbach JW, Adamson JW. Recombinant human erythropoietin: Implications for Nephrology. Am J Kidney Dis 1988; 11: Laupacis a. (For the Canadian Erythropoietin Study Group) A randomized double-blind study of recombinant human erythropoietin in anemic hemodialysis patients. Transplantation Proceed 1991;23: Eschbach JW. The anemia of chronic renal failure: Pathophysiology and the effects of recombinant erythropoietin. Kidney Int 1989;35: Eschbach JW, Adamson JW. Correction of the anemia of hemodialysis patients with recombinant human erythropoietin: Results of a multicenter study. Kidney Int 1988;33:189(A). 20. Erythropoietin. Lancet 1987; Heidenreioch S, Rahn KH, Zidek W. Direct vasopressor effect of recombinant human erythropoietin on renal resistanse vessels. Kidney Int 1991;39: Pascual J, Teurel JL, Liano F, Marcen R, Otero CG, Ortuno J. Course of hypertension in anemia-corrected hemodialysis patients. ABSTR 29 th Congr EDTA-ERA Paris, 1992,p.l