GEBELİK VE TROMBOFİLİ

Transkript

1 GEBELİK VE TROMBOFİLİ Prof. Dr. Mahmut TÖBÜ Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Ana B.D. Hematoloji Bilim Dalı EHOK,

2 SUNUM PLANI Trombofili tanım Gebelikte hemastatik değişiklikler Gebelikte fizyolojik ve anatomik değişiklikler Gebelikte tromboz sıklığı Herediter trombofili Gebelikte VTE Skorlama sistemi Gebelikte tromboemboli- tanı ve tedavisi

3 Trombofili Tromboz gelişimine eğilim Kişide tromboembolik olay gelişimine yatkınlaştıran hemostatik bozukluk 1. Herediter nedenler 2. Edinsel nedenler

4 PIHTILAŞMANIN NORMAL KONTROLÜ Endotelyal P C reseptörü Protein C Protein S Trombomodulin: TM T-TM Aktive Protein C Protein S Aktif Faktör V in inaktivasyonu Aktif Faktör VIII in inaktivasyonu Protein C yolağıyla Trombin oluşumu kontrolü Antitrombin ile Trombin nötralizasyonu Protrombin Trombin: T Pıhtılaşma Koagülasyon reaksiyonları

5 HETEDİTER TROMBOFİLİ MEKANİZMASI Faktör V Leiden, Protrombin G20210A, Protein C ve Protein S eksikliği sonucu Trombin oluşumunda kontrol kaybı Antitrombin eksiklği ile Trombin nötralizasyonu azalır Protrombin Trombin Pıhtılaşma Koagülasyon reaksiyonları

6 Gebelikte hemostatik değişiklikler I. Trombosit Trombosit sayısı % Trombosit aktivitesinde artış Tromboxan A 2 Tromboxan B 2

7 Gebelikte hemostatik değişiklikler II. Koagülasyon sistemi Fibrinojen Faktör II Faktör VII Faktör V Faktör VIII Faktör IX Faktör X Serbest Protein S von Willebrant Faktör Protein C APCR Antitrombin (III) Marik et al. NEJM 2008

8 Gebelikte hemostatik değişiklikler II. Koagülasyon sistemi İkinci ve üçüncü trimestirde gelişen edinsel aktive protein C (APC) direnci İlk üç ay % 3.4 İkinci üç ay % 10 Üçüncü üç ay % 14.8

9 Gebelikte hemostatik değişiklikler III.Fibrinolitik Sistem Azalmış fibrinolitik aktivite tpa PAI-1 PAI-2 TAFI (Trombin ile aktive fibrinoliz inhibitörü)

10 Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Venöz atoni Nitrik oksit Prostosiklin Büyümüş uterusun venöz dönüş üzerinde negatif etkisi Sağ iliak arterin sol iliak vene bası yapması Sol bacakta tromboz % 96.6 Sağ bacakta tromboz % 0 Her iki bacakta tromboz % 3.4

11 Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Sağ iliak arterin basısı ile daralmış sol iliak ven

12 Fizyolojik ve anatomik değişiklikler Bacak derin venlerinde aylar içinde genişleme Kan akım hızının alt ekstremitelerde yavaşlama Sırt üstü yatarken sol femoral ven ve vena kava inferiorda belirgin azalmış Sol yan yatma sırasında kan akımları belirgin artma gösteriyor

13 Fizyolojik ve anatomik değişiklikler

14 Gebelikte tromboz sıklığı nedir? VTE kadınlarda 10/ VTE gebelikte 100/ Risk - birinci ve ikinci trimestirde - üçüncü trimstir ve lohusalıkta Gebelikteki VTE nin % sinden Herediter trombofili sorumlu En sık Herediter trombofili nedeni: FVL mutasyonu

15 Gebelikte venöz tromboemboli (VTE) riskini arttıran edinsel nedenler Genel Geçirilmiş VTE Obesite Uzamış immobilizasyon Major travma Cerrahi Kalp hastalığı Antifosfolipid antikorlar Malignite Gebelik ile ilgili İleri anne yaşı Gebelik <36 hafta sezeryan

16 Herediter trombofili gebeliği nasıl etkiler? O. R. Erken gebelik kaybı Geç gebelik kaybı Preeklamsi Ablasyo plasenta İntrauterin gelişme geriliği

17 Trombofilisi olan tüm gebeler tedavi edilmeli mi? HAYIR! DMAH Kanama riski Heparine bağlı trombositopeni-tromboz osteoporoz

18 Kalıtsal trombofili taraması kime yapılmalı? Kendisi veya ailesinde tromboz öyküsü 20 haftanın üzerinde fetüs kaybı Şiddetli preeklamsi HELLP sendromu Şiddetli İUGG Duhl A. AJOG 2007

19 Tarama için neler isteyelim? Protein C fonksiyonel aktivitesi Protein S fonksiyonel aktivitesi Antitrombin fonksiyonel aktivitesi Aktive protein C rezistansı FVL mutasyonu Protrombin gen mutasyonu Ayrıca edinsel trombofili açısından Antifosfolipid sendromuna yönelik olarak lupus antikoagulan antikardiolipin antikor

20 Gebelikte VTE Risk Değerlendirmesi

21 GEBELİK ve VTE RİSK FAKTÖRLERİ Ailede VTE yada kalıtsal trombofili öyküsü Geçirilmiş VTE Sezaryan Anne yaş > 35 Obezite İmmobilizasyon İn vitro fertilizasyon Gebelik ve doğum ilişkili komplikasyonlar Hiperemezis Multiparite ( 3) Uçak seyahati

22 GEBELİK ve VTE RİSK FAKTÖRLERİ Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009

23 VTE öyküsü Gebelikte VTE % (1/ 1000) VTE öyküsü olan gebede VTE gelişimi % 6.2 Pabinger JTH 2005

24 8 VTE Pabinger JTH 2005

25 15 VTE Pabinger JTH 2005

26

27 Hasta sayısı Gebelikte Tromboembolik olay Voke J Br J Hematol 2007

28 Voke J Br J Hematol 2007

29 Herediter Trombofili Trombofili Trombofilik hastalıklar ve fetal kayıp Meta - Analiz ( arası, olgu serileri, cohort çalışmalar ( 31 çalışma ) Erken kayıp Odds R Geç kayıp Odds R Faktör V Leiden 2.01 (R) 7.83 (N-R) APCR 3.8 (R) Protrombin G20210A 2.56 (R) 2.30 (N-R) Protein S eksikliği (R-toplam) 7.39 (N-R) MTHFR mutasyonları, AT eksikliği, protein C eksikliği ile fetal kayıp ilişkisi bulunamamış Rey E. Lancet 2003

30 X Robertson BJH 2005

31 Herediter trombofili gebeliği nasıl etkiler? Robertson L. BJH 2006

32 Herediter trombofilisi olan gebelere tromboproflaksi yapalım mı? Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009

33 Herediter trombofilide tromboproflaksi; sonuçlar Warren et al Am J Obstet Gynecol 2009

34 77 kadın 80 gebelik Yaş: (33 ± 6) en az 2 erken düşük (<13 hafta) veya en az bir geç düşük (> 13 hafta) 45 olguda hiç canlı doğum yok

35 Erken ve geç düşük sayıları Önceki erken düşük sayısı Olgu sayısı 18* Önceki geç düşük sayısı** Olgu sayısı * 5 olguda ek olarak geç düşük ** 12 olguda ek olarak erken düşük öyküsü var

36 Trombofilik belirteçler

37 (n: 24) (n: 56) Düşük (tekrarlayan erken düşük veya en az bir geç dönem düşük) saptanan olgularda LMWH ile canlı doğum, Trombofili varlığından bağımsız

38 Trombofilik hastaya yaklaşım Riskin belirlenmesi VTE Gebelik komplikasyonları Bulunan risk Yaklaşımın belirlenmesi Öneriler genellikle hamile olmayan hasta popülasyonunda yapılan çalışmalardan Prospektif çalışma çok az Kanıt düzeyleri genelde az

39 Tromboprofilaksi Önerileri Risk Öykü Profilaksi Çok Yüksek Yüksek Orta Önceki VTE nedeni ile uzun süredir varfarin kullanmakta iken Antitrombin eksikliği Önceki VTE ile APA sendromu Önceki rekürren veya idyopatik VTE Önceki östrojen ilişkili VTE Önceki VTE + trombofili Önceki VTE + Ailede VTE öyküsü Asemptomatik trombofili (kombine defektler, homozigot F V Leiden) Trombofili, aile öyküsü veya diğer risk faktörleri olmaksızın geçici risk faktörüne eşlik eden önceki tek VTE Asemptomatik trombofili (AT eksikliği, kombine defektler ve homozigot F V Leiden hariç) Antenatal yüksek doz DMAH ve en az altı hafta postnatal DMAH/varfarin öner (Hemostaz ve gebelik konusunda deneyimli uzmanlar izlemeli) Antenatal ve altı hafta postnatal profilaktik DMAH öner Antenatal DMAH ı değerlendir Aile öyküsü veya diğer risk faktörleri varsa altı hafta yoksa bir hafta postnatal profilaktik DMAH öner Gebelikte VTE Klavuzu

40

41 DMAH - Dozlar DMAH Piyasa adı Profilaktik doz Tedavi edici doz Enoxaparin Clexane 40 mg 1x1 30 mg 2x1 1 mg/kg -100 IU/kg- (2 dozda) Delteparin Fragmin IU 100 IU/kg (2 dozda) Nadroparin Fraksiparin 3075 IU 170 IU/kg (1 2 dozda) Tinzaparin İnnohep IU 175 IU/kg (tek dozda) Ardeparin 100 IU/kg (2 dozda) Reviparin IU 142 IU/kg (2 dozda) Duhl et al Am J Obstet Gynecol 2007

42 286 riskli olgu (VTE öyküsü ve/ veya trombofili saptanan olgular) 183 VTE öyküsü 192 trombofili Dargaud Y et al. Br J Haematol. 2009

43 Trombofili saptanan olgularda VTE öyküsü n PE Proks. DVT Distal DVT CVT Tekrarlayan VTE Protein C eksikliği Protein S eksikliği F V 1691 heterozigot F II heterozigot APC direnci F V Leiden homozigot F II homozigot Protein C eks. Homozigot Kombine F V ve F II Kombine F V ve Protein S eks Kombine F V ve Protein C eks Kombine F II ve Protein C eks Kombine F II ve Protein S eks Bilinen trombofili yok Toplam Dargaud et al BJH 2009

44 SKORLAMA SİSTEMİ VTE öyküsü Gebelik ilişkili VTE (doğum öncesi gelişen), ya da çocukluk çağında (yaş <16) gelişen CVT yada massif PE ya da VTE PE ya da proksimal DVT - spontan ya da östrojene bağlı 3 6 PE ya da proksimal DVT - geçici risk faktörüne bağlı 2 distal baldır DVT - spontan ya da östrojene bağlı. 2 distal baldır DVT- geçici risk faktörüne bağlı 1 VTE öyküsü Tekrarlayan VTE öyküsü 3 Residüel venöz trombüs 3 Son 2 yıl içinde VTE öyküsü 2 Homozigot mutasyonlar, kombine trombofili risk faktörleri 3 Trombofili Protein C eks, Protein S eks, heterozigot FV 1691 mut, 1 Eğer artmış koagülasyon yoksa, ciddi ya da tekrarlayan aile öyküsü Diğer risk fakt. Yatak istirahati, immobilizasyon 2 İkiz gebelik 1 Yaş > 35 1 BMI > 30 1 CVT: serebral venöz tromboz Dargaud et al BJH

45 Total skor: ORTA RİSK: 3 den az antenatal proflaksi gerekmez YÜKSEK RİSK: 3-5 arası üçüncü trimestirde DMAH ÇOK YÜKSEK RİSK: 6 ve üzeri ise hemen DMAH proflaksisi Elastik çoraplar tüm risk grubuna önerilir Postpartum dönemde DMAH ler: Normal doğum - 6 hafta Sezeryan - 8 hafta Dargaud et al BJH 2009

46 VTE risk değerlendirmesi ve tedavi seçeneği Skor Skor <3 Skor: 3-5 Skor 6 Proflaksi durumu Sadece Postpartum 6 hafta DMAH Olgu sayısı n: 286 VTE öyküsü n: 183 Herediter trombofili n: Trimestirde DMAH Postpartum en az 6 hafta DMAH Tüm gebelik boyunca DMAH, Postpartum en az 6 hafta DMAH 25 (% 23) 89 (% 82) 69 (% 100) 88 (% 81) 68 (%63) 36 (% 52) Dargaud et al BJH 2009

47 286 gebelik Yüksek risk 177 olgu (skor 3) Enoxaparin 40 mg SC 24 saat olgu 60 mg SC 24 saat (BMI>35) - 3 olgu 109 (%38) olgu (skor<3) proflaksi almadı 108 (% 38) olgu (skor 3-5 arası) üçüncü trimestirde 69 (%24) olgu (skor 6) oldukça yüksek risk erken tedavi Tüm olgulara elastik çorap Dargaud et al BJH 2009

48 286 gebelik 56 olgu sezeryan postpartum 8 hafta DMAH 230 olgu normal doğum - postpartum 6 hafta DMAH Dargaud et al BJH 2009

49 Olgu 1 40 yaş 1 BMI: 36 1 Spontan baldır ven tromboz öyküsü..2 F V 1691 heterozigot.1 Normal doğum Skor toplamı: 5 VTE proflaksi Enoxaparin 60 mg/ 24 saat 3. Trimestir + postpartum 6 hafta Elastik çorap Dargaud et al BJH 2009

50 Olgu 2 33 yaş.. BMI: 19 Spontan proksimal DVT öyküsü..3 Tromboz sekeli (residüel venöz tromboz) 3 F V 1691 heterozigot..1 Normal doğum.. Skor toplamı: 7 VTE proflaksi Enoxaparin 40 mg/ 24 saat Tüm gebelik + postpartum 6 hafta Elastik çorap Dargaud et al BJH 2009

51 Olgu 3 29 yaş BMI: 26 Tromboz öyküsü yok. F V 1691 heterozigot.1 Skor toplamı: 1 VTE proflaksi Elastik çorap Heparin proflaksisi gerekmez Dargaud et al BJH 2009

52 Gebelikte Tromboemboli Gebelikte görülen VTE nin yarısı herediter ya da kazanılmış trombofili ile ilişkili Batıda herediter trombofili sıklığı % 15 Gebelikte VTE sıklığı % 0.1 Gebelik esnasında gelişen akut VTE de trombofili taraması sınırlı değere sahip. Akut tedaviyi etkilemeyecek Tromboz olayı pıhtılaşma faktörlerinin düzeyini değiştirecek Trombofili taraması gebelik sonrasına bırakılmalı Tarama sonuçları sonraki gebeliklerin takibini etkiler

53 Gebelikte Tromboemboli tanısı Zor Yakınmaların (nefes darlığı, ayaklarda şişlik vb) gebelikte de sıklıkla izlenebilmesi Gecikme? Uygulanacak radyolojik yöntemlerdeki radyasyon Hekimin tetkik istemesinde çekingenlik Hastanın direnç gösterebilmesi Marik et al. N Engl J Med 2008

54 Gebelikte Tromboemboli tanısı VTE tanısı, şüphe edilen olguların sadece % 10 una konur (Gebe olmayan kadınlarda % 25) VTE şüphesi varlığında hemen objektif testler yapılmalı Objektif testlerle tanı dışlanana kadar DMAH / SH başlanmalı Marik et al. N Engl J Med 2008

55 Herediter trombofili sıklığı ve gebelikte Tromboemboli ilişkisi Risk faktörü Sıklık (%) O.R. F V Leiden mutasyonu Heterozigot Homozigot Protrombin G20210A mutasyonu Heterozigot Homozigot 2 nadir 7 26 Antitrombin eksikliği (aktivite <%80) < Protein C eksikliği (aktivite <%75) Protein S eksikliği (aktivite <%65) <0.1 3 Marik et al. N Engl J Med 2008

56 Tanısal Algoritmalar

57 Gebelikte Tromboemboli Puls Doppler USG ve BT İliak ven için MRI yoksa yararlı olabilir D-Dimer testi gebelikte düzeyi artar Negatif D-Dimer sonucu USG normal ise VTE yi dışlamada yardımcı Pozitif D-Dimer varlığında diğer tanısal testler gerekli Marik et al. N Engl J Med 2008

58 Gebelikte Tromboemboli tedavisi SH / DMAH (Kumadin kontendike) İzole baldır ven trombozunda tedavi tartışmalı Semptom varsa tedavi et İleofemoral trombüslerin çoğu baldır veninden kaynaklanır Vena cava filtreleri Antikoagulan tedavi kontendike Doğum öncesi 2 hafta içinde yaygın venöz tromboemboli gelişirse Marik et al. N Engl J Med 2008

59 Gebelikte Tromboemboli tedavisi DMAH Hamile olmayan kadınlarda DMAH ler günde bir kez Gebelikte DMAH nin renal eksresyon artar, yarılanma süresi kısalır, günde iki kez kiloya dayalı tedavi uygula Aşırı kilolu ve böbrek fonksiyonları bozuk gebede anti FXa aktivitesi izlemi Marik et al. N Engl J Med 2008

60 Trombolitik Tedavi Yaygın pulmoner embolisi olan hastalarda hayat kurtarıcı Plasentanın ayrılmasına yol açabilir Sezeryan ve doğum sonrası ilk 10 gün içinde kontrendike ancak Normal doğumdan 1 saat sonra ve sezeryandan 12 saat sonra trombolitik tedavi başarılı Marik et al. N Engl J Med 2008

61 Sabrınız için teşekkürler

62

63

64 Wells Skorloması DVT bulguları 3 PE olasılığı diğer tanılardan daha yüksek 3 Nabız (>100/dakika) 1.5 Son 4 hafta içinde cerrahi veya immobilizasyon 1.5 PE veya DVT hikayesi 1.5 Hemoptizi 1 Kanser 1 <2.0 Test öncesi düşük olasılık Test öncesi orta olasılık >6.0 Test öncesi yüksek olasılık 4 PE olasılığı düşük >4 Olası PE Skor

65 Gebelikte VTE tanısı D-Dimer normal gebelikte artar 2. trimestirde gebelerin % 23 de normal 3. trimestirde yüksek Doppler USG - başlangıç tarama testi Sol yan dekübit pozisyonda yapılmalı Magnetik Rezonans Görüntüleme Hamile olmayanlarda sensitivitesi % 100 Gebelerde giderek artan sıklıkta kullanılmakta Venografi İnvaziv Radyasyon (500cGy)

66 Spiral CT anjiografi Hamileler dışındaki çalışmalarda PE için etkin Ortalama cgy Hamilelikte uygun bir seçenek olabilir Ventilasyon / Perfüzyon sintigrafisi Spiral CT ye göre fetüsa biraz daha fazla radyasyon Genel popülasyondaki bazı çekincelere rağmen kullanılabilir Perfüzyon öncelikle yapılmalı, negatifse devam edilmemeli Pulmoner anjografi Bazı hastalarda gerekli olabilir Göğüs grafisi, sintigrafi veya pulmoner anjiografi Fetusun maruz kaldığı radyasyon dozu 5000 cgy Fetal anomali için bildirilen dozun kat altında Çocukluk çağı lösemilerinde hafif bir artış? PE tanısı atlanırsa mortalite en azından % 15

67 Radyolojik değerlendirmeler Fetüsün maruz kaldığı ortalama radyasyon İşlem Fetal doz (cgy) Akciğer grafisi (PA, lateral) 10 Perfüzyon sintigrafi Ventilasyon sintigrafi Toraks CT 300 Pulmoner anjiografi (Brachial yolla) <500 Pulmoner anjiografi (Femoral yolla) Abdominal CT 2500 Abdominal grafi İVP

68 Duhl A. AJOG 2007 Öneri ve bulguların derecelenmesi Derece I II-1 II-2 II-3 III İyi planlanmış, randomize ve kontrollü çalışmalardan Randomize edilmemiş Birden fazla merkezden vaka kontrollü yada cohort çalışma Vaka serileri Uzman görüşleri, klinik deneyimler Öneri A B C Bilimsel yönden iyi ve tutarlı yayınlara dayalı öneriler Bilimsel yönden kısıtlı veya tutarsız yayınlara dayalı öneriler Uzman fikir ve konsensuslarına dayalı öneriler