Dr. Fatih Dede. Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nefroloji Kliniği

Transkript

1 Dr. Fatih Dede Ankara Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Nefroloji Kliniği

2 İlk kez 1968 yılında Berger ve Hinglais tarafından tarif edilmiştir. Primer glomerüler hastalıkların en sık nedenidir. 2-3 dekad 2/1 erkek Berger J, Hinglais N. J Urol Nephrol 74: , 1968

3 Proteinüri Hematüri Genetik altyapı IgAN Serum IgA Progresif IgAN IgA depolanması Mesengium Progresyona neden olan risk faktörleri

4 IgAN Kontrol Serum IgA IgA1, polimerik Anyonik Ag afinitesi düşük Serum IgA IgA1, monomerik Glikolize Azalmış glikolizasyon Mezengial IgA IgA1, polimerik Anyonik Ag afinitesi düşük Azalmış glikolizasyon Mukozal IgA IgA1-2, polimerik Glikolizasyon?

5

6 Ag Mukoza piga1 galaktosialasyon defekti Genetik Mukozal piga1 yanıt defekti piga1 üreten plazma hc artışı Serumda piga1 artışı Tonsiller B hc kökenli piga1 artışı 1q32, 22q12 17p13, 8p23 ACE DD gen polm. Megsin polim IgA sentezini kontrol eden T hc defektleri Th-2 T hc IL-4,5,6 IL-10 TGF-β piga1 depolanması IgA nın Ag e afinitesi azalmış CD 5,19 (+) B hc piga1 klirensi azalmış Kemik iliği CD89 Mezengial CD71 Karaciğer Mezangial hücrelerin proliferasyonu Ekstrasellüler matrix artışı RAAS PDGF IL-6 TNF-α TGF-β Ang-2 Aldos. Podositopati IL-6 TNF-α MBL C5b-9 Tübülointersitisyel hasar Glomerülosklerozis

7 Hipertansiyon (>140/90 mmhg) Proteinüri (>1 gr/gün) Serum kreatinin ve GFH Sigara Obezite Genetik-ACE DD Hiperlipidemi Hiperürisemi Renal prognoz Mezengial hipersellülarite Endokapiller hipersellülarite Segmental glomerüloskleroz İnterstisyel fibrozis/tübüler atrofi Kresent Kapiller loopta IK Working Group of the International IgA Nephropathy Network and the Renal Pathology Society, Cattran DC, Coppo R,. Kidney Int, 2009.

8 Renal prognoz ve kan basıncı.. HT (+) 10 yıl HT (-) 10 yıl %15 %3 >140/90 mmhg 20 yıl 20 yıl %41 %6 Diyaliz Ölüm Berthoux F. JASN, 2011.

9 Renal prognoz ve proteinüri.. Ptü (+) 10 yıl Ptü (-) 10 yıl %17 %3 >1 gr/gün 20 yıl 20 yıl %41 %10 Diyaliz Ölüm Berthoux F. JASN, 2011.

10 GFH normal <0.5-1gr/gün proteinüri İzole hematüri 6-12 aylık aralarla GFH kan basıncı proteinüri kontrolü İmmünsüpresif dışı tedaviler >1 gr/gün persistan proteinüri GFH azalma Histolojik bulgular Rapidly progresif seyir İmmünsüpresifler Şiddetli aktif hastalık (kresent) Nefrotik proteinüri Kombine immünsüpresif GFH tedavi kaybı Şiddetli histolojik bulgular (kronisite içermeyen)

11 Kime/hangi tedavi... Yavaş seyirli form Nonspesifik tedavi Hedef kan basıncı ACE inhibitörleri±arb Balık yağı Tonsillektomi Statinler??? Progresif hastalık İmmünsüpresifler Kortikosteroidler Cyc, AZA MMF, Csa Tonsillektomi Antikoagulan Plazmaferez Budesonid Diyet IVIG Sirolimus ACTH Leflunomid PPAR-Ƴ agonist Kalsitriol Mizoribin

12 ACE İNHİBİTÖRLERİ NEFROPATİ PROGRESYONUNU YAVAŞLATIR KOLLEJEN SENTEZ İNHİBİSYONU HEMODİNAMİK ETKİLER PROLİFERASYONU AZALTIR ACE İNHİBİTÖRLERİ MAKROFAJ İNHİBİSYONU APOPİTOZ İNHİBİSYONU NATRİÜREZ NOS İNHİBİSYONUNU ÖNLER PROTEİNÜRİYİ AZALTIR...

13 ACE-İ ve/veya ARB Dizayn N Takip İlaç Sonlanım Yanıt Cattarn DC. (1994) Gözlemsel ay ACEI Fark yok Fark yok Russo (1999) Prospektif 8 12 hafta ACEI ACEI+ARB ARB Proteinüri ACEI+ARB ile daha iyi Woo (2000) Prospektif 41 3 ay ACEI ve/veya ARB ACEI/ARB yok Proteinüri Glomeruler selektivite Proteinüriyi azaltır Selektiviteyi etkiler Praga M. (2003) RCT 44 6 yıl Enalapril Primer: crx2 SDBY Sekonder:pro Proteinüride anlamlı azalma Kanno Y. (2005) Prospektif 49 3 yıl Trandolapril CCB Tİ fibrozis Histolojık yanıt- Li PK. (2006) RCT-çift kör yıl Valsartan plasebo Primer: crx2 SDBY Sekonder:proteinüri Proteinüride anlamlı azalma Coppo R. (2007) (IgACE) RCT 66 3 yıl Benazapril Primer: >%30 cr Prognoz için bağımsız risk faktörü Woo (2008) RCT ACE gen polımorfizm 6 yıl Yüksek doz ARB narb/nacei/dace Proteinüri Yüksek doz ARB daha iyi Gen polımorfizmi renal sağkalımı etkiler Woo (2009) RCT yıl Yüksek doz ARB narb/nacei/dace GFR koruma ve protenüri Yüksek doz ARB daha iyi Cheng J (2009) Meta-analiz 11 RCT 585 hasta ACEI ve ARB kullanımı renal fonksiyonu korumada ve proteinüriyi azaltmada etkilidir Cheng J (2012) Meta-analiz 6 RCT 109 hasta ACEI ve ARB kullanımı proteinüriyi azaltır. GFR etkisi net değil. Hiperkalemi sık bulgu değildir. İleri çalışmalar gereklidir. Tang (2012) Prospektif ay Aliskiren+ Losartan Proteinüri (Bazal ARB kullanımına göre) Yanıt+

14 Cochrane Database randomize kontrollü çalışma 2838 erişkin+ çocuk destek tedavi rejimleri Tonsillektomi, balık yağı, antihipertansif ajanlar ve antikoagülan vs plasebo İmmünsüpresif olmayan tedaviler arasında en etkin tedavinin antihipertansif tedavi olduğu gösterilmiştir. Antihipertansif tedavide seçkin ajanlar ACE-İ ve/veya ARB lerdir.

15 KBH da (DM Ø) ACE-İ +ATII blokerleri kombinasyonunun proteinüriye etkisi, COOPERATE çalışması, Nakao, Lancet, Serum kreatinin değerinde 2 kat artış: Kombinasyonda % 11 diğer kollarda % 23

16 ONTARGET Diyaliz, Serum Kreatinin Değerinin İki Katına Çıkması ve Ölüm KVO açısından yüksek riskli DM li hastalar KV nedenlere bağlı ölüm, MI, inme, KY nedeniyle yatış 3 grupta benzer (Rm: % 16.5 Tm: % 16.7 Km: % 16.3) Renal sonlanım: Diyaliz, serum kreatinin değerinde 2 kat artış ve ölüm kombinasyon grubunda daha sık

17 6 RCT, 109 IgAN Proteinüri yanıtı ve GFR azalması değerlendirilmiş ACE-İ ve ARB / ACE-İ veya ARB ACEİ+ARB/ARB ACEİ+ARB/ARB ACEİ+ARB/ACEİ ACEİ+ARB/ACEİ Kombinasyon tedavisi, tekli rejimlere göre proteinüriyi azaltmada daha etkindir. Kombinasyon tedavisi, tekli rejimlerle kıyaslandığında, GFH üzerinde anlamlı etkisi yoktur. Kombinasyon tedavisi ve tekli rejimlerin yan etki profili (hiperk) benzerdir.

18 Biyopsi kanıtlı, >1 gr/gün proteinürisi olan 25 IgAN hastası 12 ay izlem Losartan (100 mg) + Aliskiren (300 mg) TA hedefi <130/80 mmhg %26.3 Plazma renin aktivitesinde belirgin azalma GFH korundu IL-6 ve TGF-β belirgin azalma 2 hastada alerjik reaksiyon, 6 hasta hiperk (%24)

19 >1gr/gün proteinüri varsa ACE-İ veya ARB kullanılmalıdır (1B) Proteinüri 0,5-1 gr/gün olduğu durumlarda ACE-İ veya ARB başlanabilir (2D) Hedef proteinüri <1gr/gün olana kadar ACE-İ veya ARB doz artımı yapılmalıdır (2C)

20 Tonsillektomi Dizayn N Takip Süresi ay Takip Böbrek fonksiyonlarına etkisi Masuda (1988) Prospektif 26 Postop Ptoteinüri yanıtı+ IgA-IK düzeyi? Lino (1993) Retrospektif % 25.8 Cr<1,4 etkili? Tamura (1993) Prospektif?? yıl SDBY gidiş Tekrarlayan hematüride? Barta (1996) Retrospektif 75 /35 (+) 12 yıl SDBY gidiş Yararlı? Rasche (1999) Retrospektif 41 4 yıl SDBY gidiş Yararsız Hotta (2002) Retrospektif ay SDBY gidiş Yararsız Klinik yanıt yararı+ Xie (2003) Retrospektif 118 / yıl SDBY gidiş Yararlı Sato (2003) Akagi (2004) Retrospektif Pulse+ts pulse Retrospektif Vaka kontrol 70 SDBY gidiş cr<2 yararlı+ 71 / yıl SDBY gidiş Yararlı Nishi (2004) Retrospektif 74/ ay SDBY gidiş Yararlı Komatsu (2008) Prospektif, kontrollu 55 Pulse / Pulse+tx 54 ay Proteinüri-hematüri Kombine tedavide etkin Wang (NDT,2011) Meta-analiz Tonsillektomi ya da steroid tedavisi yanlız başına remisyon oranlarını etkilemiyor. Tonsilektomi+pulse/oral steroid tedavisi yüksek remisyon oranları sağlayabilir. Maeda (NDT,2012) Retrospektif 200/70 7 yıl Renal sağ kalım olumlu etki Tonsillektomi olan grupta klinik remisyon oranı yüksek, GFR azalma oranları düşük

21 Meta-analiz, 7 vaka-kontrol, retrospektif 858 hasta-534 tonsillektomi+ Tonsillektomi+pulse steroid / tonsillektomi+normal doz steroid / destek tedavi Klinik remisyon oranı ve SDBY gidiş Tonsillektomi olan grupta klinik remisyon oranı yüksek, SDBY gidiş daha düşük Sadece tonsillektomi olan grup ve destek tedavisi alan grup arasında göre fark yok Tonsillektomi ve pulse/normal steroid tedavisi klinik remisyon oranlarını artırır.

22 Biyopsi kanıtlı 200 IgAN hastası 70 hastada tonsillektomi 7 yıl izlem Klinik remisyon: İdrar anormalliklerinde düzelme+gfr>%30 azalma Tüm hastalar Steroid almayan grup Tonsillektomi olan grupta klinik remisyon oranı yüksek, GFR azalma oranları düşük 69 steroid alan hastalar çıkarıldığında da klinik remisyon oranları yüksek, GFR azalma düşük Tonsillektomi renal sağ kalıma katkı sağlamaktadır.

23 IgAN olgularında rutin tonsillektomi önerilmemektedir (2D) Kimlerde düşünülebilir: *Tekrarlayan bakteriyel tonsillit öyküsü olanlar *Gross hematüri atakları ile tonsillit arasında açık ilişki olanlar Tonsillektomi orta/ciddi renal fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda proteinüri veya hematüriyi azaltabilir.

24 Balık yağı Donadio JV. NEJM, 1994 Dizayn N Takip Doz Primer sonlanım Yanıt RCT yıl 12 gr Serum cr>%50 + Donadio JV JASN, 1999 RCT yıl +ACE-İ alanlarla yapılan çalışma Serum cr>%50 SDBY + Donadio JV JASN, 2001 RCT 73 2 yıl 3,7gr (yüksek doz) 1,8 gr (düşük doz) Serum cr>%50 SDBY Fark yok Alexopoulos E Hogg RJ Ferraro PM Ren Fal, 2004 CASN, 2006 NDT, 2009 RCT 28 4 yıl Very low dose RCT, çift kör 33-CS 32-O3FA 31-plsb RCT 30 6 ay 3gr +ACE-İ ACE-İ Serum cr>% yıl 4 gr GFR <% 60 O3FA proteinüri yanıtı düşük ancak renal sağkalımda fark yok Proteinüride azalma + Luı LL Clin Neph, 2012 Meta analiz 5-RCT Renal sağkalım üzerine etkilerini belirlemede çalışmalar yetersiz

25 P=0.397 P=0.18 Meta analiz 5-RCT Renal sağkalım üzerine etkilerini belirlemede çalışmalar yetersiz

26 6 aylık optimal destek tedavisine rağmen, >1gr/gün proteinüri varlığında (ortalama 3,3gr/gün) balık yağı kullanılmalıdır (2D)

27 Walker (1990) Dizayn N Takip Rejim Konkomitant tx RCT 52 2 yıl Dipiridamol Warfarin Primer sonlanım Yanıt Sitotoksik Proteinüri??? Lee (1997) RCT 21 3 yıl Dipiridamol Warfarin plasebo AntiHT tedavi + (ACEI yok) Proteinüri GFR Yanıt yok Thomas (2006) Taji Y (2006) Meta-analiz Meta-analiz 7 çalışma Üçlü tedavi (siklofosfamid+warfarin+aspirin) siklofosfamid tx toksistesi nedeniyle önerilmemektedir. Dipirdamol+warfarin etkili olabilir. Antiplatelet ajanlar proteinüri azaltma ve renal fonk. korumada etkilidir. Ancak çalışma dizaynları yetersizdir. Ishii (2007) Liu (2011) RCT ay Heparin-- --warfarin Meta-analiz 6 çalışma Dipiridamol+ ACEI/ARB Fark yok Antitrombotik ajanlar proteinüriyi azaltmada etkilidir. Urokinaz proteinüri azaltma ve renal fonksiyonları korumada etkilidir. Yeni tx rejimi olabilir.

28 Antiplatelet tedavi kullanımı önerilmemektedir (2C)

29 Kortikosteroid tedavisi Dizayn N Tedavi Takip Primer Sonlanım Sonuç Lai (1986) RCT 37 Günlük, 4 ay boyunca 38 Proteinüri Yararlı Kobayashi (1988) Retrospektif 29 Günlük, 1-3 yıl boyunca 1-3 yıl C/S vs non Proteinüri Yararlı* (CrCl>70) Welch (1992) RCT-çift kör 20 Günlük, 3 ay boyunca Kobayashi (1996) Prospektif 46 Günlük, 18 ay boyunca 12 Proteinüri Yararsız 10 yıl Proteinüri Erken dönemde yararlı** Pozzi (1999) (PULSE TX) RCT 86 1g ıv 3 gün, idame VS destek 12 ay Cr >%50 Yararlı (yan etki düşük) Shoji (2000) RCT 21 Günlük, gün aşırı, 1 yıl boyunca 12 ay Proteinüri Yararlı*** Katafuchi (2003) RCT 47 20mg/gün 2 yıl Vs dipiradamol 20mg/gün 2 yıl Vs dipiradamol Proteinüri SDBY gidiş Proteinuri yararlı Samels (2004) (Cochrane) Meta-analiz 13 RCT 623 hasta C/S-plasebo veya allk.ajanlar faydalı gözükmektedir. C/S lehine üstünlük mevcut. Yeni çalışmlara ihtiyaç vardır Hogg (2006) RCT 33 60mg/gün-3 ay; 18 ay VS O3 vs plasebo 2 yıl Proteinüri SDBY gidiş Fark yok Koike (2008) (DÜŞÜK DOZ) Prospektif 48 0,4mg/kg/gün VS dipiramadol 2 yıl Proteinüri SDBY gidiş Düşük histolojık riskli hastalarda yararlı Manno (2010) RCT 97 6 ay C/S+ramipri VS ramipril 96 SDBY gidiş Yararlı Lv J (2012) Meta-analiz 9 RCT 536 hasta Cr N, >1gr/gün proteinüri Yüksek doz-kısa süre C/S düşük doz-uzun süreye göre daha iyi C/S alanlarda yan etkiler fazla, Daha çok çalışmaya ihityaç var

30 9 RCT, meta-analiz, 536 hasta >1gr/gün proteinüri+normal renal fonksiyonlu hastalar ±RAS blokajı±antitrombotik Steroid alan hastalar komposit renal sonlanım (crex2, GFH, SDBY) açısından ve proteinüriyi azaltmada etkilidir. Yüksek doz-kısa süreli (>30mg/gün veya pulse, 1 yıl) steroid tedavisi, renal korumada etkilidir (p=0,02). Düşük doz-uzun süreli steroid, renal korumada etkili değildir. Steroid tedavisi altında yan etki gelişme riski %55 daha yüksektir.

31 Evre 3,4,5 KBH, histolojik bulguları grade 3 (Haas), 22 IgAN hastası 6 ay süreyle, 2 haftada bir 500 mg IV pulse steroid + RAS blokajı

32 Dizayn N Tedavi Takip Sonuç Ballardie (1992) RCT 38 C/S 40mg/gün+ AZA VS tx yok Mıtsuki (2007) RCT 35 C/S 30m/gün+ siklofosfamid 50mg/gün VS Destek Oshıma (2008) RCT 18 C/S 40mg/gün+ siklofosfamid 100mg/gün Vs tx yok Bazzi (2009) RCT 23 C/S 1g/gün 3 gün+ siklofosfamid 0,5-1 gr Vs tx yok Pozzi (2010) RCT 207 C/S 3 gün pulse+idame+aza Vs C/S pulse+idame Stangu (2011) RCT 22 C/S 0,6mg/gün+AZA VS C/S 0,6mg/gün 72 ay 5-y renal sağ kalım %72 60 ay 5-y renal sağ kalım %89 18 ay 16 hastada <%50 cr artışı 55 ay 8 hastada progresyon+ 15 hastada progresyon- 4,9 yıl 5-y sağ kalım tx:%88 kontrol:%89 58 ay Proteinuri yanıtı iki grupta varanlamlı GFR artması her iki grupta varist.anlamlılık yok İlaç Dizayn N Tedavi Primer sonlanım Sonuç Siklofosfamid McIntyre (2001) Prospektif 9 C/S+siklo Renal bx yanıtı cr Kresentrik formda yanıt+ Ballardie (2002) RCT 38 C/S+siklo---aza Vs kontrol SDBY gidiş Yüksek riskte faydalı Mitsuiki (2007) Retrospektif 35 C/S+siklo Vs kontrol SDBY gidiş Yüksek riskte faydalı

33 Biyopsi tanılı 122 IgAN, RCT GFH>30 ml/dk, proteinüri>1 gr/gün Steroid 0,6mg/kg/gün vs steroid+aza, 12 ay ACE-İ+Balık yağı her iki grup almış. Steroid---GFH stabil (p=ns) Steroid + AZA----GFR hafif artış (p=ns) Steroid ve Steroid + AZA grubunda proteinüride anlamlı azalma mevcut (p<0,001,p<0,001) Steroid ile parsiyel remisyonda olan hastalarda, Steroid+AZA ile tam remisyon sağlandı. Steroid dirençli vakalarda Steroid+AZA kullanılabilir.

34 ACEi/ARB tedavi başlanmış, kan basıncı hedeflerine ulaşılmış ve GFH>50ml/dk1.73m2 olan hastalarda 6 aylık kortikosteroid tedavisi uygulanabilir (2C) Pozzi Protokolü 1.,3.,5. aylarda 3 gün 1 gr IV MPZ Diğer günlerde 0.5 mg/kg/gün aşırı po PRD Toplam 6 ay Manno Protokolü 2 ay mg/kg/gün po PRD Sonra her ay 0.2 mg/kg/gün azaltılarak Toplam 6 ay * Kortikosteroid tedavisi uygulanan hastalarda mutlaka kan basıncı kontrolü sağlanmalı ve antiproteinürik ek tedavi uygulanmalıdır. Lancet1999; 353:883 7, NDT 2009; 24:

35 Böbrek fonksiyonlarının hızla bozulduğu kresentik olgular dışında, kortikosteroidlerle siklofosfamid veya azatiyopürinin kombine kullanımı uygun olmayabilir (2D) Böbrek fonksiyonlarının hızla bozulduğu kresentik IgAN olguları dışında, GFH<30ml/dk olan olgularda immünsüpresif tedavi uygulanmamalıdır (2C)

36 İlaç Dizayn N Tedavi Primer sonlanım Sonuç MMF Maaes (2004) RCT MMF 2g/gün Vs plasebo Proteinüri SDBY gidiş Fark yok Tang (2005) RCT 40 MMF 1,5-2g/gün Vs destek Proteinüri SDBY gidiş Proteinüri Frisch (2005) RCT-çift kör 38 MMF 2g/gün Vs plasebo Proteinüri SDBY gidiş Yüksek risk grubunda etki yok Tan (2008) Meta-analiz 4-RCT 168 Orta-ileri hasta risk grubunda etkisi yok. Gaosi (2009) Meta-analiz MMF kullanımını destekleyici veri yok Siklosporin Lai (1987) RCT 19 5mg/kg/gün 12hft Vs plasebo Proteinüri Cr yüksekliği nedeniyle tx kesilmiş, proteinuride artış+ Chabova (2000) Prospektif 6 C/S+siklosporin Proteinüri Yanıt+ Leflunomide Liu (2010) RCT 40 C/S+Lef C/S+MMF Proteinüri Fark yok Leflunamid, yan etki açısından guvenli+

37 3 gün 15 mg/kg steroid mg/kg oral steroid 4 ay mg/gün MMF 6 ay % ay 51. ay 6 ay sonunda ve 51 aylık uzun dönem takipte; Proteinürideki azalma korundu (p<0.01) Serum kreatinin üzerine uzun dönem olumlu etkisi saptanmadı (p=0.08)

38 IgAN olgularında, MMF kullanımını destekleyecek veri yoktur.

39 Diğer tedaviler İlaç <2010 Dizayn N Tedavi Primer sonlanım Sonuç Plazmaferez Mohan (2007) Retrospektif HSN, 2 IgAN-ABHve/veya ağır proteinuri, hıstolojık olarak gr>3 6 gün içinde plazamaferez, ek tedavi yok Tedavi yanıtı+ Fujıgana (2007) Vaka raporu 5-y, erkek, hızlı ilerleyen kresentrik form C/S+mizoribine+ P/S (pulse tx yanıtı olmayaınca) 7. ay renal bx:kresent oluşumu yok Mizoribine Kawasakı (2004) Retrospektif 34 C/S+mizoribine+ warfarin Proteinüri Yanıt+ Retrsopektif 61 C/S +warfarin vs pulse vs C/S+warfarin+ mizoribine Proteinüri Histolojik yanıt Mizoribine grubunda daha etkili Kalsitriol Szeto (2008) Prospektif 10 Kalsitriol 0,5 2/hft-12 hafta Proteinüri Yanıt+ Infliximab Sakellarıo (2007) Vaka raporu 52-y, e, psoriatik artrit 4 yıl Inf monoterapi Her iki hastalık da kontrol altında Jacquet (2009) Vaka raporu 37-y,e, AS 2 yıl Inf Tanı anında IgAN yok, 2 yıl sonuda gelişiyor Inf koruyucu değil IVIG Rostoker (1994) Prospektif 15 9 ay TNF-düzeyleri takiplerde değişmiş. Hastalık progresyonu zaltılabilir? Rasche (2006) Prospektif 6 2g/kg/ay 6 doz Vs standart SDBY gidiş SDBY ortalama 3,2 yıl azalma+

40 İlaç Dizayn N Tedavi Primer sonlanım Sonuç Sulodexide Bang (2011) RCT-çift kör 77 Sulodexide 75mgr vs 150mgr Vs plasebo Proteinüri Başarısız Kalsitriol Lıu (2012) Prospektifrandomıze 50 Kalsitriol 0,5 2/hft-12 hafta vs tedavi yok (ACEI alan hastalar) Proteinüri Yanıt+ Tacrolimus Zhang (2012) Prospektif 14 (refrakter hasta) Tacro 0,05-0,1mg/kg/gun+ C/S Proteinüri Podosit hasarı? Yanıt + Podosit iskelet stabilizasyonu sağlıyor Sirolimus Cruzado (2012) RCT 23 Düşük doz sırolımus+enapril vs enapril Proteinüri Hematuri Renal bx Ptü etkisiz Tedavi güvenli GFH korundu Mez. prolif azalttı PPAR-γ Lai (2011) Hayvan deneyi PPAR-γ ve losartan etkisi Renal hasar markerları daha düşük Budesonide Smerud (2011) Prospektif 16 Budesonide 8mg/gün 6 ay Proteinüri Yanıt+ Araştırma gereklidir ACTH Bomback (2012) Prospektif 15/5 80u/hft sc ACTH 5 hasta resistan IgAN 2 hastada proteinuride>%50 azalma+ Başarısız

41 Biyopsi kanıtlı, 3 aydır ACE-İ alan 50 IgAN hastası RCT-plasebo kontrollü değil, RAS blokajı + Kalsitriol 0,5mcg (haftada 2 kez) 48 hafta+ras blokajı Vs RAS blokajı 24saatlik idrarda proteinüri üzerine etkisi P=0,02 %19 Kalsitriol proteinüriyi azaltmada etkilidir. GFH ve KB kontrolünde katkısı kesin değildir. Yan etki (hiperkalsemi, hipofosfatemi) profili açısından gruplar eşittir.

42 *Biyopsi kanıtlı refrakter (en az 2 farklı protokol İS tedavi almış) 14 IgAN hastası *6 ay takrolimus (0,05-0,1mgr/kg -6 ay) ve steroid (0,5mgr/kg-8 hafta) + RAS blokajı *3 hasta GFR>%30 çalışma dışı *9/11 remisyon (8 hasta tam, 1hasta parsiyel) *7 hasta ilk 1 ay içinde remisyon *Tedavi kesilince 4/9 relaps. Tedavinin etkinliği podosit doku kültürü ile izlendi. Tacrolimus refrakter IgAN hastalarda hızlı remisyonu sağlar. Remisyon neden olan olası mekanizma, podosit iskelet stabilizasyonuyla ilişkili olabilir. Ciddi yan etki yok.

43 Biyopsi kanıtlı 16 IgAN hastası 6 ay, 8mg/gün budesonide GFH azalma ve proteinüri yanıtı 14 hasta ACE-İ/ARB+ İmmünsüpresif tedavi yok Proteinüriyi azaltır. Scr azaltır. GFH (MDRD) artırır.

44 Pelin otu yağı içeren bitkisel karışım TNF-α ve bazı inflamatuar sitokinlerin üretimini baskılıyor. 10 biyopsi kanıtlı, renal fonk. N, nonnefrotik ptü olan hasta Tüm hastalara RAS blokajı yapılmış 6 ay, 1.8 gr/gün dozda takip 7/10 tam remisyon

45 IgAN oluşturulmuş Lewis rat 6 grup (5 er rat) Kontrol IgAN IgAN+tek teraflı nefrektomıze IgAn+rosiglitazon IgAN+losartan IgAN+rosiglitazon+losartan Renal histopatoloji inclemeleri, albüminüri, ve TGF-β, AngII-R1 ve ICAM-1 ekpresyonu degerlendirilmiş. Tekli tedavi rejimlerinde fark yok iken; Kombine tedavi grubunda TGF-β, AngII-R1 ve ICAM-1 ekspresyonun azaldığı tespit edilmiş

46 Primer komposit sonlanım: Hematüri, proteinüri, TA 23 yüksek riskli IgAN hastası RCT-çift kör GFR ve/veya >1gr proteinuri 14 hasta-düşük doz sirolımus+enalaprıl+statin 9 hasta-enalapril+statin Düşük doz sirolimusun tedaviye eklenmesi güvenlidir. Renal fonksiyonları stabilize eder. GFH korundu. Proteinüri üzerine etkisiz. Mez. Proliferasyonu azaltır.

47 15 dirençli primer glomerülonefrit Prospektif 5 dirençli IgAN ACTH 80u/sc/haftada 2 kez/ 6 ay 2 hastada proteinüride >%50 azalma ve tedavi süresince <1gr/gün proteinüri ACTH dirençli glomerüler hastalıklarda ileri çalışmalarla değerlendirilmelidir.

48 Primer glomerülonefritli 24 hasta (5 hasta IgAN) Tek doz rituximab Prospektif 6 aylık takip (idrar protein, serum albümin, kreatinin) Tüm hastalar: Üriner protein atılımında azalma mevcut. IgAN li hastalar: Üriner protein atılımı, serum albümin, kreatinin ve idrar RBC sedimenti üzerine etkisiz.

49 Akut nefrotik sendrom + Minimal değişiklik hastalığı + Minimal değişiklik hastalığı tedavisi Podosit hasarı ve IgA depozitleri Membranöz glomerülonefrit + Mezengial proliferasyon ve IgA depozitleri + Vaka bazlı tedavi Öncelikle immünsüpresifler Subepitelyal IgG depozitleri Stoke MB, AJKD,1998. Westhoff TH, Clin Nephrol, 2006.

50 Akut böbrek hasarı ve makroskopik hematüri Renal biyopsi Vaskülit Kresentik GN Postenf GN ATN, tübüler eritrosit silendirleri IgAN Kresentik (>%50) IgAN Spesifik tedavi Destek tedavisi Steroid, siklofosfamid 2C 2D

51 Kanıt düzeyi düşük Vaka sayısı, dizaynları ve takip süreleri yetersiz Klinisyenin yaklaşımı 1A 1B 1C 1D 2A 2B 2C 2D NG Enf FSGS GBM HSP 1 4 IGAN Lupus Düzey A B C D Kanıt düzeyi Yüksek Orta Düşük Çok düşük Düzey MNG Minimal NC MPGN 1 1 T Kuvvetle önerilen 2 Önerilen tavsiye edilen %20.2 %79.8 IgAN Düzey 1 Düzey 2 %

52