ANT B YOT KLER N GENEL YAN ETK LER

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Pratikte Antibiyotik Kullan m Simpozyumu 2-3 May s 1997, stanbul, s ANT B YOT KLER N GENEL YAN ETK LER Uz. Dr. Ali Dumankar stenmeyen Etkinin Tan m : Dünya Sa l k Teflkilat na göre bir maddenin ilaç amac na uygun biçimde profilaksi tan ya da tedavi amac yla kullan ld dozlarda ortaya ç kan zararl reaksiyon FDA ya göre bir ilac n kullan m ile ortaya ç kan ilaca ba l oldu u düflünülsün, düflünülmesin, her türlü yan etki, incinme, toksik etki, afl r duyarl k reaksiyonu veya beklenen farmakolojik etkilerinin belirgin bir biçimde yok olmas d r. stenmeyen etkiler klinik aç dan Tip A ve Tip B diye s n fland r lmaktad r. Tip A reaksiyonlar drogun bilinen farmakolojik etkilerinin abart larak ortaya ç kmas d r. Daha çok yan etki ve toksik etkiyi kapsar. Tip A reaksiyonlar; öngörülebilirler doza ba ml d rlar doz azald kça genellikle gerilerler oldukça yayg n görülürler genellikle de fliddetli de ildirler. Nadiren ölüme neden olurlar ve daha çok al fl lm fl n d fl nda duyarl bireylerde görülürler. Ör: Genifl spektrumlu antibiyotiklerin barsak floras n bozarak diyare oluflturmalar ya da kloramfenikolun doza ba ml aplastik anemi yapma etkiisi Tip A reaksiyonlar na örnektir. Tip B reaksiyonlar nitelik olarak drogun etkilerinden farkl heterojen reaksiyonlard r. Doza ba ml olmayan ve öngörülemeyen bu reaksiyonlar n görülme s kl düflüktür. Ancak oluflturduklar etkiler fliddetlidir. Bazen ölümle sonuçlanabilir. Tip A reaksiyonlar n genellikle tedavinin bafl nda saptanabilmesine karfl n tip B reaksiyonlar y llar sonra da ortaya ç kabilir. Yine tip A reaksiyonlar ndan fark drogun dozu düflürülünce gerilemezler. Drog tedaviden tamamiyle çekilmelidir. Genel olarak G6P dehidrogenaz enzim yetersizli i olan bireylerde sülfanamidler, kloramfenikol, PAS gibi droglar n hemoliz oluflturmalar penisiline karfl geliflen anafilaktik reaksiyonlar ya da kloramfenikolun neden oldu u dozdan ba ms z aplastik anemi tip B grubu reaksiyonlard r. 73

2 DUMANKAR, A stenmeyen etkileri izleme sistemleri: 1- Olgu bildirimi ve olgu kontrolü, 2- Spotan bildirim sar kart yöntemi 3- Reçeteden izleme 4- Kesit çal flmalar 5- Gönüllü bildirim Türkiye de Durum 1985 de Sa l k Bakanl na ba l Türk laç advers etkilerini izleme ve de- erlendirme merkezi (TADMER) kurulmufl; 1987 de Uppsala da bulunan DSÖ nün ilaç reaksiyonlar n izleme uluslararas iflbirli i merkezine 27. üye olarak kabul edilmifltir. Tam bir indikasyon olmad kça yeni droglar n kullan m ndan kaç n lmal - d r. Risk gruplar nda (gebe, yafll, çocuk) ilaç kullan l rken ihtiyatl olmal d r. Hastaya daha önce allerjik, idiosenkrajik reaksiyonlar ile karfl lafl p karfl - laflmad sorulmal d r. Hastan n kulland di er droglar da göz önüne al narak tedavi ona göre düzenlenmelidir. Reçete düzenlerken hastan n yafl, hepatik, renal reaksiyonlar n durumu ve farmakogenetik faktörler dikkate al nmal d r. - Olabildi ince az say da drog yaz lmal kullan mlar aç k seçik belirtilmelidir. - Uzun süreli tedavilerde hastan n bir tedavi kart n yan nda tafl mas sa lanmal d r. Hekim drogun bilinen istenmeyen etkilerine karfl hastas n uyarmal yeni istenmeyen etkileri resmi sa l k kurulufllar na bildirmelidir. Droglar her zaman yarar risk dengesi ve biyoyararl l k / biyozararl l k dengesi yönlerinden de erlendirilmelidir. Antibiyotiklere ba l hematolojik yan etkiler: Aplastik anemi: Antibiyotiklere ba l kemik ili i aplojifi doza ba ml veya idiosenkrazi sonucu olarak geliflmektedir. laç toksisitesine ba l aplastik anemi oran tüm aplastik anemiler aras nda %13 olarak bildirilmektedir. 74

3 ANT B YOT KLER N GENEL YAN ETK LER Aplastik anemiye yol açan antibiyotiklerin en çok bilineni ve araflt r lan kloramfenikoldur. Antibiyotiklerin kemik ili i üzerine toksik etkileri iki yolla oluflmaktad r. lki doz ile iliflkili geriye dönüflümlü kemik ili i bask lanmas d r. Antibiyoti- in direkt farmakolojik etkisine ba l olarak mitokondrial protein sentezini inhibe etmesi sonucu ortaya ç kar. Kendisine retikülositopeni, anemi, lökopeni, trombositopeni veya birkaç n n birlikte görülmesi fleklinde gösterir. Azalm fl hemoglobin sentezinin sonucu olarak eritrositlere demir al m azal r ve serum demiri artar. Eritroid ve myeloid öncü hücrelerde vakuolozasyon görülür. Bu toksik etki ilaç kullan m s ras nda görülür ve dozla ilgilidir. Günde 4 gr veya daha fazla alanlarda, serum seviyesi 25 mg/ml nin üzerinde bulunanlarda bu tür toksisite beklenebilir. kincisi ise idiosenkratik olarak ilac ald ktan haftalar ve aylar sonra ortaya ç kan doz süre ve verilme flekli ve iliflkisiz geriye dönüflümsüz seyreden aplastik anemi tablosudur. Bu antibiyoti i alanlar aras nda görülme s kl 1/ dür. Aplastik anemi riski genel populasyona göre 13 kat fazlad r. yileflenlerde ise akut lösemi riski artmaktad r. Jimerez ve arkadafllar kloramfenikol metaboliklerinden biri olan dehidrokloramfenikolun kloramfenikolden kat daha fazla toksik oldu unu göstermifller ve aplastik anemiden benzen halkas na ba l mikro grubunun sorumlu oldu unu ileri sürmüfllerdir. Kloramfenikol un benzeri olan tiamfenikolde benzen halkas üzerindeki nitro grubu metilsulfon ile yer de ifltirmifltir. Bundan dolay tiamfenikole ba l geriye dönüflümlü kemik ili i bask lanmas görülürken aplastik anemi bildirilmemifltir. Aplastik anemiye yol açmas olas mekanizmalar ilac n toksik etkisi ile kemik ili i öncü hücrelerinde maturasyon ve proliferasyon bozulmas stem hücrelerin genetik yap s n geriye dönüflümsüz zarara u ratmas granülosit makrofaj kolonilerinin gelifliminin inhibisyonu kloramfenikole karfl genetik veya edinilmifl hipersensitivitedir. Kloramfenikol d fl nda aplastik anemiye yol açabilen antibiyotikler: Sülfonamidler, penisilinler, metisilin, streptomisin, sulfametoksazol+trimetoprim, amfoterisin B, flusitosin. Sülfonamidler direkt myelotoksik etki sonucu aplastik anemiye yol açarlar. 75

4 DUMANKAR, A Hemolitik anemi: Antibiyotiklere ba l hemolitik anemiler herediter metabolik eritrosit anormalitesi bulunan kiflilerde direkt toksik etki sonucu veya immunolojik mekanizmalara ba l olarak meydana gelebilmektedir. Direk toksik etki ile hemolizi en çok glukoz 6 fosfatdehidrogenaz eksikli- i olanlarda antibiyotikleri büyük dozlarda kulland n z zaman görmekteyiz. mmunolojik mekanizmalarla hemolitik anemiye yol açan ajanlar n en çok bilineni penisilinlerdir. Penisilin ve sefalotin gibi antibiyotikler eritrosit membranlar na karfl kuvvetli bir afinite gösterirler. Büyük dozlarda verildiklerinde eritrosit membranlar na ba lanarak IgG s n f ndan olan antikor oluflmas na yol açar. Eritrosit yüzeyi oluflan bu immun kompleman adsorbe ederek kompleman aktive eder ve sonuçta eritrosit lizise u rar. PAS ve rifampisin ise eritrosit membran na kuvvetle ba lanamaz. Antikorlar direk olarak bu ilaçlara karfl oluflur. G-6 PO eksikli i olanlarda hemolize yol açanlar: Sulfamidler Nalidiksik asit Nitrofurantoin mmunolojik mekanizma ile hemolize yol açanlar: Sefalosporinler, penisilin, eritromisin, sulfanamidler, NH, PAS, tetrasiklinler ilaca ba l hemoliz tipik olarak ilaç al m ndan 1-3 gün sonra bafllar. Megaloblastik anemi: B12 vit. ve folik asit metabolizmas n n de iflik kademelerde inhibisyonu megaloblastik anemiye yol açar. Neomisin, PAS, pentamidin, trimetoprim, antiviral ajanlardan vidarabin, zidorudin. Nötropeniler: ki mekanizma ile oluflabilmektedirler. Birinci mekanizma doz ile iliflkili olup protein sentezi veya hücre replikasyonuna etki ile ortaya ç kmaktad r. kinci mekanizma allerjik ve immunolojik nedenlerle ortaya ç kar. Bu yol kad nlar ve yafll lar daha fazla etkiler nötropeniye atefl miyalji ve bo az a r - s da efllik eder. Genellikle ilaç kesildikten 4-7 gün sonra nötropeni düzelmeye bafllar. 76

5 ANT B YOT KLER N GENEL YAN ETK LER Nötropeniye yol açabilen antibiyotikler: Sülfonamidler Rifampisin Sefalosporinler Isoniazid Penisilinler Vankomisin Senisentetik penisilinler Metisilin TMP-SMX Dapson Kloramfenikol Metranidozol Tetrasiklinler Amfoterisin B Klindamisin Flusitosin Gentamisin Zidovudin Streptomisin Gansiklovir Kanamalar: Antibiyotik kullan m na efllik eden kanamalarda sorumlu befl mekanizma tan mlanm flt r. 1. Kemik ili i bask lanmas Kloramfenikol 2. mmunolojik trombosit y k m Rifampisin, sulfanamidler, sefalotin, eritromisin, penisilin G, tetrasiklin, streptomisin 3. Trombosit disfonksiyonu Penisilin G, tikarsilin, karbenisilin, piperesilin, moksolaktam 4. Koagulasyon faktörlerine karfl antikor oluflumu Penisilinler 5. Vitamin K antagonizmas Moksolaktam, sefoperazon, sefamandol, sefoksitin, sefazolin Antibiyotiklerin deriye istenmeyen etkileri 1- Morbiliform erupsüyonlar 8- Pigmenter de ifliklikler 2- Ürtikeryen reaksiyonlar 9- Fotosensivite reaksiyonlar 3- Erytema multiforme 10- Purpurik erupsiyonlar ve vaskulit 4- Eritem pigmente fiks 11- Eksfolyatif eritrodermi 5- Erythema nodosum 12- Akneiform erupsiyonlar 6- Toksik epidermal nekroliz 13- Ekzamatoz erupsiyonlar 7- Likemid erupsiyonlar 77

6 DUMANKAR, A Antibiyotiklerin böbre e istenmeyen etkileri Nefrotik etkili ajanlar n proksimal tubuluslarda tafl y c mekanizmalar arac l yle tutuldu u ve hücrenin sitoplazmas nda birikerek hücresel fonksiyonlar bozdu u, Baz antibiyotiklerin tübuler hücrelerde aktif transport için enerji gereksinimini etkiledikleri ve nefronal oksijenasyonu azaltarak epitel hücrelerde zedelenmeye yol açt, Böbreklerde biyotransformasyona u rayarak nefrotoksik metabolitlere dönüfltü ü ve bu flekilde hasara yol açt, Dehidratasyonun söz konusu oldu u durumlarda ilaç birikimine ba l olarak epitel hücrelerle temas n artt ve ilac n hücresel içeri inin de artarak nefrotoksisiteye neden oldu u drar asiditesinin 4.5 a düfltü ü durumlarda baz ilaç çözeltilerinin çökmesi sonucu t kanmaya ya da ürik asit nefropatisine neden olduklar Kronik renal yetersizlikli olgularda da duruma adaptasyon gere i azalan nefronlar n aktivitelerinin ve duyarl l klar n n artt ve bu art fl n nefrotoksisiteden sorumlu oldu u düflünülmektedir. Aminoglikozidler Sefalosporinler Tetrasiklinler Sülfonamidler Penisilinler Polimiksinler Rifampisin Ampoterisin B Vankomisin Antibiyotiklerin karaci ere istenmeyen etkileri Akut kronik karaci er hastal klar n taklit edercesine karaci er hasar na sebep olabilmektedirler. Mekanizmalar: 1- Intrensek toksisite 2- diosenkraljik reaksiyon Antibiyotiklerin sinir sistemine istenmeyen etkileri Ototoksisite görme bozukluklar, konvulsiyon oluflumu, psiflik bozukluklar, periferik nöropati, nöromuskuler blok. 78

7 ANT B YOT KLER N GENEL YAN ETK LER KAYNAKLAR 1. Jiemenez JJ, Arimura GK, Abouthalil WH. Chloramphenicol induced bone marrow injury. Possible role of bacterial metabolites of chloramphenicol. Blood 70: 1180, Markowitz N, Saravolatz LO. Use of TMP-SMX in a G6PH deficient population. Rev Infect Dis 9: 218, Mary JY, Baumelau ME, Guipmet M and French Cooperative Group for Epidemiological Study of Aplastic Anemia. Epidemiology of anemia in France. Blood 75: 1646, Norris S, Nighthingale, Mandell GL. Tables of antimicrobial agent pharmacology. Mendell GL, Douglas RL, Bennett JE (ed): Principles and Practice of Infectious Diseases. Third Ed. p. 434, Churchill Livingstone Inc., New York, st. T p Fak. Antibiotik Kontrol Komitesi. Antibiotik Kullan m ve Antibiotiklerin stenmeyen Etkileri, Logos Yay nc l k, Wintrobe MM, Lee RG, Boggs DR, Bitheel TC, Foerster J, Athens JW, Lukens JN. Clinical Hematology. 8th Edition, Philadelphia, Lea and Febiger, Wright N, Robson JS. Renal disease. In Avery GS, ed. Drug treatment 2nd Ed. London, Churchill Livingstone, 800, Kayaalp SO. Antibakteriyel kemoterapötiklerin bafll ca yan tesirleri. Ankem Derg 2: 86,