T.C. Sağlık Bakanlığı Prof. Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi Kardiyoloji Kliniği

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Prof. Dr. Siyami Ersek Göğüs, Kalp ve Damar Cerrahisi Merkezi Kardiyoloji Kliniği KALP YETERSİZLİĞİ OLAN HASTALARDA SOL VENTRİKÜL İÇİ ASENKRONİNİN FONKSİYONEL MİTRAL YETERSİZLİĞİ GÖSTERGELERİ ÜZERİNE OLAN ETKİLERİ (Uzmanlık Tezi) Dr. Ayşegül ZOR İstanbul

2 TEŞEKKÜR Hastanemiz kurucusu Prof. Dr. Siyami Ersek hocamızı saygıyla anarken, Başhekimimiz Prof. Dr. İbrahim Yekeler e ve şahsında tüm başhekimlerimize, Birlikte çalıştığım hocalarım; Dr. Aydın Çağıl, Dr. Birsen Ersek, Dr. Tanju Ulufer, Doç Dr. Ahmet Narin, Doç. Dr. Kemal Yeşilçimen, Doç. Dr. Kadir Gürkan, Doç. Dr. Neşe Çam, Doç. Dr. Mehmet Eren, Dr. Hikmet Tezel, Dr. Dursun Ünal, Dr. Öner Engin, Dr. Hasan Sunay, Doç. Dr. Gülşah Tayyareci, Dr. Recep Öztürk ve Doç. Dr. İzzet Erdinler e, Tezimin hazırlanmasında emeği geçen, bilgi ve deneyimlerini benimle paylaşan değerli hocam Dr. Tuna Tezel e, Doç. Dr. Enis Oğuz ve Dr. Aydın Yıldırım a, Başasistan ve asistan arkadaşlarıma, hastanemizin diğer değerli doktorlarına ve tüm çalışanlarına teşekkürü borç bilirim. Ayrıca bugünlere gelmemde bana olağanüstü gayretiyle her zaman her konuda destek olan canım anneme, sevgili babama ve kardeşime ve asistanlığımın en büyük ödülü olan sevgili eşim Dr Utku Zor a ve varlıklarıyla tüm aileme mutluluk getiren biricik ikizlerim Zehra ile Zeynep e sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Ayşegül Zor 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ 3 GENEL BİLGİLER 8 MATERYAL VE METOD 31 BULGULAR 35 TARTIŞMA 36 KAYNAKLAR 39 3

4 Bir hekim olarak kardiyoloji uzmanının en belirgin niteliklerinden biri kalp yetersizliğinin tüm özelliklerini bilmesi ve tedavi edebilmesidir. Bununla birlikte kalp yetersizliğinin ne olduğunu ve ne olmadığını tam olarak bilmeyen hiçbir hekim kalp yetersizliğini tedavi etmeye kalkışmamalıdır. Optimal tedavi hedeflerine ulaşılmasında önemli olan; altta yatan kalp hastalığının ve onun kalp yetersizliğine yol açmasını tetikleyen faktörlerin aydınlatılması, kalp yetersizliğinin tedavisinde etkili olan ilaç ve diğer tedavi yöntemlerinn iyi bilinmesi yanı sıra bunların hatalı veya bilinçsizce kullanımlarının hastaya verebileceği zararlara da dikkat edilmesidir. E.N. SİLBER ve L. N. KATZ (1975) GİRİŞ Kalp yetersizliği kalbin boşalmasını veya dolmasını etkileyen herhangi bir yapısal veya fonksiyonel hastalık sonucu ortaya çıkabilen karmaşık bir klinik sendromdur. Kalp yetersizliğinin kardinal semptomları egzersiz toleransını kısıtlayabilen nefes darlığı ve yorgunluk ile ödem ve pulmoner konjesyona yol açabilen sıvı retansiyonudur. Her iki anormallikte hastanın fonksiyonel kapasitesini ve yaşam kalitesini düşürebilir ancak bu iki durumun her zaman klinik tabloda ağırlıkta olması gerekmez. Bazı hastaların çok az sıvı retansiyonu varken bu hastalar aşırı derecede nefes darlığından yakınabilirlerken alternatif olarak ileri derecede ödemi olan hastalar nefes darlığından şikayetçi olmayabilirler. Kalp yetersizliği sendromu miyokard, perikard, endokard veya büyük damarları ilgilendiren herhangi bir patolojiden kaynaklanabilir, ancak hastaların büyük bir kısmında semptomlar sol ventrikül fonksiyon bozukluğundan kaynaklanır. Sol ventrikül fonksiyon bozukluğu ventrikül boşalımının normal olduğu ancak ağırlıklı olarak dolumunun yetersiz olduğu diastolik fonksiyon kusuru şeklinde olabileceği gibi ventrikülün dilate olduğu ve kasılma gücünün 4

5 azaldığı, dolumun nisbeten korunduğu ancak boşalımın bozulduğu sistolik fonksiyon kusuru şeklinde de olabilir. Pekçok hasta da ise sistolik ve diyastolik fonksiyon kusuru bir arada bulunur. Ağırlıklı olarak sistolik fonksiyon bozukluğu olan hastalardaki temel bulgu ejeksiyon fraksiyonunun düşmesidir (genellikle < % 40); buna karşılık diastolik fonksiyon bozukluğu olan hastalarda bir veya daha fazla ventriküler doluş parametresinde bozulma mevcuttur. Diyastolik fonksiyon kusuru olan hastaların prognozları sistolik fonksiyon kusuru olanlara göre çok daha iyidir ve bu hastalar farklı biçimde tedavi edilirler. Geçen yüzyılın başlarında erişkinlerde görülen kalp yetersizliği sebepleri içerisinde romatizmal kalp kapak hastalıkları ön sıralarda yer alırken (1920 lerde % gibi günümüz için inanılması zor rakamlar) endüstrileşme ile birlikte sanitasyon koşullarının düzelmesine paralel olarak bu hastalığın payı giderek azalmış ve batı toplumları için yok denilebilecek düzeylere erişmiştir. Aynı dönem süresince bir epidemiyi andırırcasına iskemik ve hipertansif miyokard hastalıları kalp yetersizliği nedenleri sıralamasında başa oturmuştur. Kalp yetersizliğini halk sağlığı açısından önemli kılan asıl neden koroner arter hastalığı sıklığının azalmasına rağmen, özellikle populasyonun yaşlanması ve kalp hastalarının gelişen tıbbi bakım koşullarına paralel olarak daha uzun yaşaması nedeni ile sıklığı artan ve mortalitesi değişmeyen tek hastalık olmasıdır 1. O kadar ki Amerika B.D. de populasyonun %1 kalp yetersizliğinden muzdariptir ve her yıl bu havuza 400 bin yeni hasta katılmaktadır. Ayrıca kalp yetersizliği, tanı konduktan sonra sık hastaneye yatışlarla karakterize olup, sağlık sistemleri üzereinde ciddi bir ekonomik baskı oluşturmaktadır. Kalp yetersizliği bir bütün olarak hastalığın evresine göre (AHA/ACC) sınıflanabilir (Tablo 1). Tablo 1. ACC/ AHA Kalp yetersizliği sınıflandırma sistemi Evre Tarif Örnek A Kalp yapılarında saptanan bir anormallik olmamasına rağmen kalp yetersizliği gelişimi için yüksek riskli olan hastalar Sistemik hipertansiyon, kardiyotoksik ajan kullanımı, koroner arter hastalığı, alkol kullanımı B Kalp yetersizliği gelişimi için yüksek risk taşıyan yapısal anormallik gelişen ancak kalp yetersizliği semptom ve bulguları gelişmeyen hastalar Asemptomatik kapak hastalığı, kardiyak hipertrofi-fibrozis, kardiyak dilatasyon ve hipokontraktilite, eski miyokard infarktüsü C Altta yatan yapısal kalp hastalığı ile beraber geçmişte veya o an kalp yetersizliği semptomları olan hastalar Dispne veya egzersiz intoleransı olan hastalar, asemptomatik olup geçmiş semptomları için KY tedavisi alan hastalar D İleri yapısal kalp hastalığı olan ve maksimal medikal tedaviye rağmen istirahatte dahi KY semptomları olan hastalar Sık-sık hastaneye yatan veya güvenli biçimde taburcu edilemeyen hastalar, transplantasyon adayları, yardımcı kalp cihazları olanlar 5

6 Dikkat edileceği üzere bu sınıflama henüz hastalık semptom ve bulgularının ortaya çıkmadığı, hatta kalpte yapısal değişikliklerin gözlenmediği ancak risk faktörlerinin var olduğu bir ilk evreye işaret etmektedir. Tanısı konmuş kalp yetersizliği hastalarında, sistolik fonksiyon bozukluğu olan, kardiak dilatasyonu ve ejeksiyon fraksiyonu % 40 ın altında olan hasta popülasyonu tüm hasta gurubunun üçte ikisini oluşturmaktadır. Ayrıca hastaların %60 ında New York Heart Association/NYHA sınıflandırmasına göre ikinci ve üçüncü basamak semptomlar mevcuttur. Farmakolojik tedavinin yararlarına rağmen kalp yetersizliği hastalarının yaklaşık % 20 sinde orta-ileri derecede semptomlar devam etmekte ve bu hastalarda yıllık mortalite % 50 lere kadar ulaşmaktadır. Ölüm sıklıkla pompa yersizliği ve aritmi nedeniyle olmaktadır. MERIT- HF çalışmasında NYHA sınıf 2 semptomları olan hastalar daha çok ani ölüm (%64 ) ynedeniyle kaybedilirken, NYHA sınıf 4 semptomları olan hastalarda ölüm nedeni (%33) ağırlıklı olarak pompa yetersizliğidir 2.(Tablo-2). Tablo 2. Kalp yetersizliği ve mortalite (A Text Book of Cardiovascular Medicine, Braunwald, Zipes, Libby, Sixth Edition, sayfa 640, adapte edilerek alınmıştır). Evre AHA/ACC Evre NYHA Yıllık mortalite Yıllık hastaneye yatış A I-II % 2-5 <0.25 B II-III % C III-IV % D IV > % 25 >2 Kalp yetersizliği olan hastaların bir kısmında sol dal bloğu (daha geniş anlamı ile ventrikül içi ileti gecikmesi ) mevcuttur ve bu durum sol ventrikül duvarlarının eş zamanlı olarak kasılmasını engelleyerek sistolik performansın etkinliğini azaltır. Son yıllarda bu hasta alt grubunun kardiyak resenkronizasyon tedavisi/crt biventriküler kalp pili uyarımından fayda görebileceğini destekleyen veriler hızla birikmektedir. Ventrikül içi senkronizasyon kusurunun varlığı pekçok mekanizma ile kalp performansını etkilemektedir. Bununla birlikte bu tip hastalarda gözlenen progresif kötüleşmeden sorumlu olabilecek mekanizmalardan belki de en önemlilerinden biri senkronizasyon kusuru sonucu fonksiyonel mitral yetersizliğinin derecesinde meydana gelen artıştır. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda fonksiyonel mitral yetersizliği, mitral kapak yaprakları arasındaki gerici ve kapatıcı kuvvetler arasındaki dengenin bozulmasından meydana gelmektedir. Ventrikül dilatasyonu ve artmış ventrikül sferisitesi, papiler kasların sol ventrikülde meydana gelen yeniden şekillenme nedeniyle apikale ve posteriyora doğru yer değiştirmeleri, ve mitral anulusun genişlemesi; gerilmeye neden olarak mitral yaprakçıkların 6

7 kapanma hattını aşağıya doğru çeker, bu durum yaprakçıkların hareketini kısıtlar ve etkili mitral kapak kapanması için gerekli olan kuvvetin derecesini arttırır 3,4,5,6. Mitral kapağın kapanmasını sağlayan kuvvet sol ventrikül ve sol atriyum arasındaki sistolik transmitral basınç farkıdır. In vitro çalışmalar transmitral basınç farkındaki artmanın ERO yu azalttığını göstermiştir. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda bozulmuş sol ventrikül fonksiyonunun kardiyak resenkronizasyon tedavisi ile düzeltilmesi, sol ventrikül sistolik basınç yükselme hızını (LV dp/dt) ve dolayısıyla transmitral basınç farkını arttırır ve mitral kapak kapanmasını bozan gerici kuvvetlerin etkisini karşılayarak fonksiyonel mitral yetersizliğinin azalmasını sağlar. Breithardt ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 7 kardiyak resenkronizasyon tedavisi ile hem pik sistolde hem de izovolümik kasılma fazında transmitral basınç farkında artma sağlanmış ve mitral kapağın kapanmasını sağlayan bu kuvvet yaprakları geren kuvvetlere karşı çalışarak midsistolik mitral yaprak tenting alanının akut olarak azalmasını sağlamıştır. Sol ventrikül geometrisinden bağımsız olarak sol ventrikül senkronizasyon bozukluğunun derecesi yaprakları geren kuvvetlerde değişikliğe neden olarak fonksiyonel mitral yetersizliğinin derecesini arttırabilir. Deneysel çalışmalar 8,9 papiler kas fonksiyon bozukluğunun tek başına mitral yetersizliğine neden olan faktör olmadığını miyokard fonksiyon bozukluğu nedeniyle papiler kas yerleşimindeki değişikliğin ve miyokardın yeniden şekillenmesinin de bunda etkili olduğunu göstermektedir. 10,11 Dolayısıyla papiler kasları destekleyen mediyal ve lateral segmentlerin senkronizasyon bozukluğu kalp yetersizlikli hastalarda diğer faktörlerden bağımsız olarak fonksiyonel mitral yetersizliğinin derecesini arttırabilir. Fonksiyonel mitral yetersizliği kalp yetersizliğini artırarak döngünün hızlanmasına neden olacağından burada önemli olan mitral yetersizliğinin artışının engellenmesi gerekliliği noktasından hareketle artışa neden olan yapılan çalışmalarda da gösterildiği gibi asenkroninin ortadan kaldırılması esas alınmıştır. Bu konuda yapılan çalışmalardan farklı olarak miyokard segmentleri arasındaki bu bozulmuş aktivasyon sıralamasının resenkronizasyon tedavisi ile düzeltilmesinin sol ventrikül sistolik basınç yükselme hızından bağımsız olarak fonksiyonel mitral yetersizliğini olumlu yönde etkilediğini düşünerek bunu göstermeyi amaçladık. Bunun için çalışmamızda hastaların biventriküler pilleri çalısır konumda iken ve takiben pillerin kapatıldığı esnada dp/dt leri, transmitral basınç farkları, mitral yetersizliği ve diyastolik doluş süreleri, PISA metodu ile efektif regürjitan orifisleri ve regürjtan volümlerı ve strain-rate görüntüleme ile asenkroni indeksleri hesaplanmıştır. Biventriküler pilleri kapatılan hastaların çoğunda dp/dt değerlerinde azalmalar meydana geldiğinden bu değerler dobutamin perfüzyonu ile pil seviyesine yükseltilmeye çalışılarak eş sistolik basınç yükselme hızı sırasında hastaların 7

8 fonksiyonel mitral yetersizliklerinin derecesi ve transmitral basınç farkları tekrar değerlendirilmiş ve söz konusu sistolik performans göstergelerinden bağımsız olarak tek başına senkronizasyon kusurunun düzeltilmesinin mitral yetersizliği üzerine etkisi araştırılmıştır. Genel Bilgiler Kalp yetersizliği ve remodeling Etyoloji ne olursa olsun, kalp yetersizliği sendromuna ve sistolik fonksiyon bozukluğuna neden olan etmen, miyokard hasarıdır. Miyokard hasarı, hücrelerin protein ekspresyonunda ve organellerin tamir süreçlerinde değişiklikler yaparak miyokard hücrelerinin yapısını fetal fenotipe doğru kaydırır. Bu durum, miyokardın yeniden şekillenmesinde anahtar rolü oynayan miyosit hipertrofisine neden olur. Ağırlıklı olarak fetal proteinleri içeren hipertrofik miyosit, kasılma ve gevşeme kusurları gösterir ve bu da hücre bazında kompansasyon mekanizmalarının başlamasına neden olur. Bu hücresel değişiklikleri yönlendiren, maladaptif mediatörler ayrıca miyosit apoptozisine yol açarak miyokardda daha az kontraktil birim kalmasına neden olurlar. Miyosit hipertrofisini, kalp boşluklarında dilatasyonu, intertisyel fibrozu ve bozulmuş ventriküler geometriyi içeren anatomik değişiklikler kardiak yeniden şekillenmenin (remodelling) en belirgin özellikleridir. Bu durumun fizyolojik sonuçlarını oluşturan mitral anulus genişlemesi ve eşlik eden mitral yetersizliği, artmış duvar gerilimi, koroner arter hastalığı olmaksızın gelişen miyokard iskemisi, miyokard hasarını daha da arttırarak miyokard fonksiyon bozukluluğunun ilerlemesine neden olur Kalp yetersizliğinin kompansasyon mekanizmaları arasında yer alan nörohümoral aktivasyon miyokard hücresinin aktif membran özelliklerini değiştirerek inotropide artmaya yol açar, ayrıca aksiyon potansiyelini uzatır, kalsiyum dengesinde değişikliklere neden olur. Uzun aksiyon potansiyelleri, aritmojenik olan ve polimorfik ventriküler taşikardiye yol açabilen erken ve geç ard-depolarizasyonlara neden olur. Yeniden şekillenme sadece miyokard ile sınırlı olmadığından miyokard hücreleri arasında bulunan gap junction larda meydana gelen elektriksel değişiklikler ve inflamatuar mediyatörlerin aktivasyonu da ileti gecikmeleri ve bloklar ile sonuçlanabilir. Bu ileti bozuklukları, monomorfik ventriküler taşikardi ve ventriküller arası senkronizasyon bozukluğunun gelişmesine zemin hazırlar. 8

9 Ventriküller arası veya ventrikül içi senkronizasyon bozukluğu ventrikülün gevşeme ve kasılma sürecinin koordinasyonunu bozarak ventrikülün verimini daha da düşürür. 20 Kalp yetersizliğinde sol dal bloğu Tüm kalp yetersizliği hastalarının % 15 inde ve orta-ileri semptomları olan (NYHA sınıf 3-4 ) hastaların %30 ve daha fazlasında ventrikül içi ve ventriküller arası ileti gecikmesi gözlenmektedir. İleti gecikmesi sıklıkla sol dal bloğu olarak ortaya çıkar. Özellikle sol dal bloğunun kalp boşlukları ve sol ventrikül duvarları arasında senkronizasyon bozukluğu yaratarak sistolik ve diastolik fonksiyonları kötüleştirdiği bilinmektedir. Ayrıca QRS süresi uzun olan konjestif kalp yetersizlikli hastaların QRS süresi dar olanlara göre prognozunun daha kötü olduğu bildirilmiştir 21,22,23,24. Vesnarinon un sınıf 2-4 kalp yetersizlikli hastalarda morbidite ve mortalite üzerine ekisini inceleyen VEST çalışmasının alt gurubunda QRS süresi ve mortalite arasındaki ilişki incelenmiş ve QRS süresinin bir yıllık hayatta kalım ile ilişkili olduğu saptanmıştır. Dar olanlara göre geniş QRS li (QRS süresi 200 msn den uzun ) hastalarda ölüm riski 5 kat daha fazla bulunmuştur 25. Dilate kardiyomiyopatisi olan hastalarda yapılan bir diğer çalışma ise, sol ventrikül ileti gecikmesinin mortalite açısından ortalama sağ atriyal basınç, pulmoner kapiller kama basıncı, ventrikül kökenli aritmiler ve anjiyografik ejeksiyon fraksiyondan daha önemli bir gösterge olduğunu göstermiştir 26. Sol dal bloğunun hemodinamik etkileri Normalde tüm sol ventrikülün depolarizasyonu 40 msn içinde tamamlanmaktadır. Aynı şekilde kısa bir zaman farkıyla tüm sol ventrikülde kasılma meydana gelir. Sol ventrikül duvarlarının birlikte kasılması etkili ve verimli bir ejeksiyon fazı için gereklidir. Sol dal bloğu varlığında ilk olarak triküspit kapağın anteriyor papiller adalesinin basal kısımları uyarılmakta ve buradan depolarizasyon dalgası septuma, daha sonra da anteroseptal ve inferoseptal bölgelerden serbest duvara yayılmaktadır. Anteriyor segmentler daha erken aktive olurken geç uyarılan bölge sıklıkla inferiyor ve lateral duvarın orta kesimleridir 27. Ayrıca kalp kası içinde komşu hücreden komşu hücreye depolarizasyon dalgasının yayılması özelleşmiş ileti hücrelerininkine göre daha yavaş olduğundan sol ventrikül içinde erken ve geç kasılan bölgeler meydana gelir 28,29,30. Erken kasılan bölgeler ejeksiyonu başlatacak basıncı tek başına oluşturamaz, geç uyarılan bölgeler ise önceden artmış basınç nedeniyle artmış yüke karşı kasılır ve kasılmasını önceden tamamlamış bölgeler üzerinde paradoks bir gerilmeye neden olur. Tüm bu olaylar etkisiz kasılmaya ve dolayısı ile gereksiz enerji kaybına yol açar. Sol dal bloğunda en geç uyarılan lateral duvar kasılması sırasında septumun sağ ventriküle doğru her 9

10 iki ventrikül arasındaki basınç farkından ötürü diskinetik bir hareket yaptığı gözlenmiştir 23. Bu hastalarda ventrikül septumunun hareketinin normal olmaması, sol ventrikül end-sistolik çapının artmasına ve ventrikül septumuna ait bölgesel ejeksiyon fraksiyonunun azalmasına neden olur. Radyonüklid ventrikülografi, sol dal bloklu hastalarda normal insanlarla kıyaslandığında sol ventrikül septumunun ejeksiyon fraksiyonununa katkısının azaldığını, ancak lateral ve apikal bölge ejeksiyon fraksiyonunun değişmediğini göstermiştir. Sol dal bloğunda azalmış septal katkı, küresel EF nin azalmasına yol açmaktadır 31. QRS süresinin uzaması, ventrikül içi, atriyoventriküler ve ventriküller arası senkronizasyonu bozarak kardiyak performansı olumsuz etkiler 32,33. Ventrikül içi senkronizasyon bozukluğu, bu etkiler içerisinde en önemli olanıdır. Kalp debisinde azalma, sol ventrikül sistol sonu volümünde ve duvar geriliminde artma 34,35, gevşemede gecikme 36,37 ve verimlilikte azalma 38,39 meydana gelir. Sol dal bloğunda aort kapağın açılması, kapanması ve mitral kapağın açılması gecikir. Aort kapak kapanmasında gecikme, sol ventrikülün diyastol süresinde azalma, ve Doppler mitral doluş paterninde E dalgasının kaybolması ile karakterizedir. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda diyastolik doluş süresinin kısalmasının, özellikle 200 msn altındaki değerlerin sol ventrikül doluşunda ciddi bozulmaya işaret ettiği bildirilmiştir 40. Erken diyastolde geç uyarılan bölgelerin halen kasılmaya devam ediyor olması, izovolümik gevşeme periyodunun uzamasına, mitral kapakların açılmasının gecikmesine ve sol ventrikül doluş zamanının kısalmasına yol açar, sol ventrikül performansının dolaylı bir göstergesi olan maksimal basıç yükselme hızı olan dp/dt yi azaltır, mitral yetersizliği süresini arttırarak sol ventrikül sistolik ve diyastolik süreçleri geciktirir ve diyastolik doluş zamanını kısaltır 41. Komplet sol dal bloğu ve kalp yetersizliği olan hastalarda pulse-wave Doppler ile yapılan çalışmalar, elektromekanik gecikme ve bunun yarattığı asenkron sol ventrikül kontraksiyonunun mitral yetersizliğinin başlangıcından aort ejeksiyonuna kadar geçen süre olan ejeksiyon öncesi kasılma zamanını ve aort kapağın kapanmasından mitral yetersizliğinin sonuna kadar geçen süre olan sol ventrikül gevşeme zamanını uzattığını göstermiştir. Bu hastalarda ejeksiyon zamanı sol dal bloğunun varlığından anlamlı derecede etkilenmediği için mitral yetersizlik süresi uzamakta, sol ventrikülün diyastolik doluşu için gereken süre kısalmakta ve etkin atım hacmi (stroke volüm) azalmaktadır 42. Ayrıca sol ventrikül lateral duvarı aktivasyonunda gecikme, posteromediyal adale kasılmasında gecikme ile beraberdir ve mitral yetersizliğinin oluşmasına veya varolan yetersizliğin artmasına neden olabilir. Sol ventrikül fonksiyonlarını etkileyen bir diğer etken ise atriyoventriküler (AV) ileti zamanıdır. Optimum zamanlı atriyal kontraksiyon ventrikül diyastolünün geç fazında olur ve sol ventrikül kontraksiyonu başlamadan önce atriyum ile ventriküller arasındaki kapakların 10

11 kapanmasını başlatır. Eğer atriyoventriküler ileti zamanı çok uzun olursa, atriyum kasılması ve gevşemesi ventrikül kasılmasına göre çok erken olur ve bu durum, venöz dönüş tamamlanmadan atriyumun kasılmasına, ventrikül volümünun ve kasılma kuvvetinin azalmasına neden olur. Ayrıca önemli olarak uzun ileti zamanı, mitral kapakların erken kapanmasına yol açarak ventrikülün doluş zamanını kısaltır. Uzun AV iletilerde önceden kapanmış olan mitral yapraklar tekrar açılarak diastolik mitral yetersizliği oluşturabilir. Sonuç olarak, uzun AV ileti zamanı, erken ve geç diyastolik akım hızları arasındaki süreyi kısaltarak pulmoner venlerden sol atriyuma yeterince venöz dönüş olamamasına neden olur, bu durum atriyumun kasılması esnasında sol atriyumun basıncını koruyamamasına ve bu kasılmanın ventrikül doluşuna yeterince katkı sağlayamamasına yol açar, dolayısıyla atım hacmi azalır. Eğer atriyum ve ventrikül arası ileti süresi çok kısa olursa, atriyumun ejeksiyonu için yeterli zaman kalmaz, sol ventrikülün doluşu azalır ve sol atriyumun basıncı artar. Kısa AV iletilerde mitral kapak normal zamanında kapanmaz ve kapaklar açık iken ventrikül sistolü başlar, mitral ve triküspit yetersizliği görülebilir 43. Sol dal bloğu varlığında AV ileti zamanında hafif uzama, atriyumun kasılmasına göre ventrikül kasılmasının oldukça gecikmesine neden olur ve ön yük belirgin derecede düşer 44. Auricchio ve arkadaşları 45, atriyobiventriküler uyarım sırasında farklı AV intervallerinin sol ventrikül dp/dt sinde belirgin değişikliklere yol açtığını ve optimal AV intervalin en yüksek dp/dt değeri ile birlikte olduğunu göstermişlerdir. Bu durum bozulmuş sol ventrikül diyastolik doluşunun iyileşmesi ile sistolik fonksiyonlarda düzelme elde edilmesi ile açıklanabilir. Dilate kardiyomiyopatili hastalarda sol ventrikül doluşunu bozan bir diğer önemli faktör sol atriyum kasılmasından sonra, geciken sol ventrikül kasılmasına bağlı olarak meydana gelen diyastolik mitral regürjitasyonudur. İki odacıklı kalp pili uygulamalarında diyastolik mitral regürjitasyonunun PQ intervalinin kısalmasıyla ortadan kalkabileceği ve bu kritik PQ değerinin en yüksek kalp debisiyle birlikte olduğu gösterilmiştir 46 Nishimura ve arkadaşları 47 dilate kardiyomiyopatili hastaları PR intervali 200 msn den uzun ve kısa hastalar olarak iki gruba ayırdıkları çalışmalarında PR intervali uzun olan gruptaki hastaların AV interval optimizasyonu ile kalp debilerinde belirgin artma olduğunu; PR intervali kısa olanlarda ise bu etkinin görülmediğini bildirmişlerdir. Bununla birlikte sol atriyum-ventrikül intervalini belirleyen tek faktör PR intervali değildir. Ventrikül içi gecikmesi olan hastalarda PR intervali normal sınırlarda olsa dahi sol ventrikül uyarımının gecikmesine bağlı olarak atriyoventriküler interval uzayabilmektedir. Sol kalp AV interval optimizasyonu için bir başka önemli faktör sol atriyumun pompa gücüdür. Konjestif kalp yetersizliği olan hastalarda sol atriyumun sol ventrikül doluşuna olan katkısı normal kalplere göre daha fazladır. Bununla beraber ileri derecede genişlemiş bir atriyum pompa gücünü 11

12 kaybeder. AV interval optimizasyonu girişimlerinde sol atriyum sistolü sırasında sol ventrikül diyastol sonu basıncı 5 mmhg dan az artan hastaların bu girişimden fayda görmediği bildirilmiştir 47. Ayrıca DDD tipte kalp pili taşıyan hastalarda yapılan bir araştırmada her iki atriyum arası ileti gecikmesine bağlı olarak sol atriyum ve ventrikül arasındaki zamanlama ilişkisinin bozulabileceği ve bu hastalarda optimal atriyoventriküler intervalin 200 msn den fazla olduğu ileri sürülmektedir 48. Her iki atriyumda belirgin dilatasyonun görülebildiği dilate kardiyomiyopatili hastalarda atriyumlar arası iletinin gecikmesi kuvvetle muhtemeldir. Bu hastalarda geciken sol atriyum sistolü nedeniyle kısa AV intervalli uyarımla sol atriyum ve sol ventrikül ilişkisi bozulabilir. Uzun QRS süresi varlığında sol ventrikül performansını en az etkileyen faktör ventriküller arası senkroninin bozulmasıdır. Kardiyak resenkronizasyon/crt tedavisi Yapılan çok sayıda prospektif, randomize, kontrollü klinik çalışmalardan elde edilen bulgular, orta ve ileri kalp yetersizliği olan hastalarda kardiyak resenkronizasyon tedavisinin etkinliğini kanıtlamaktadır Kardiyak senkronizasyon tedavisinde, sağ ventrikül apeksi ve sol ventrikül koroner sinüs içerisine yerleştirilen elektrotlardan verilen uyarım ile sol ventrikül içindeki ve ventriküller arasındaki sol dal bloğuna bağlı mekanik senkronizasyon bozukluğunun düzeltilmesi amaçlanır. Böylece, sol ventrikülün uyarılmasının en geç olduğu bölge (sıklıkla sol ventrikül lateral duvarı) ile erken ve geç kasılan duvarların birlikte uyarımı sağlanarak sol ventrikül ejeksiyonu iyileştirilir, sistolün verimliliği arttırılır 55,56,57. Bu tedavi ile atriyoventiküler, ventriküller arası ve duvar içi gecikme de düzeltilebilmektedir 58 Her iki ventrikükün eş zamanlı uyarımı, sağ ve sol ventrikül ejeksiyonu arasındaki süreyi kısaltır 59 ventriküler arasındaki paradoks hareketi düzelterek septumun atım hacimine katkısını sağlar. Oto ve arkadaşları 60 yaptıkları bir çalışmada pulmoner ve aort kapak açılma zamanlarının biventriküler stimülasyonla birbirine yaklaşmasının semptomatik iyileşme ile birlikte olduğunu göstermişlerdir. Ayrıca sol ventrikül sistolünün erken tamamlanması, diastolik doluş sürecini uzatıp pasif doluş fazını iyileştirir. Böylelikle kardiyak resenkronizasyon, kalp debisini ve atım hacmini arttırır, pulmoner kapiller basıncı azaltır ve sol ventrikül sistolik performansının dolaylı bir göstergesi olan maksimal basınç yükselme hızını arttırır. Sinüs ritmindeki hastalarda sol atriyum ve sol ventrikül kasılma zamanının optimizasyonu diyastolik mitral yetersizliğini önler ve diyastolik doluş süresini uzatır. Ayrıca 12

13 sol ventrikül lateral duvarının, özellikle posteriyor papiller kasın zamanında uyarılması, sistolik mitral yetersizliğinin azalmasına yol açar 61. Kardiyak resenkronizasyonun bir diğer avantajı ise bu tedavi ile birlikte plazma norepinefrin düzeyinin artmamasıdır 62. Nelson ve arkadaşlarının yaptığı, son evre kalp yetersizliği olan 10 hastayı içeren çalışmada çift odacıklı kalp pili uygulamasınin kalbin oksijen tüketimini arttırmadığı gösterilmiştir 63. Bununla birlikte, araştırmacılar, artmış oksijen tüketimi ile seyreden dobutamin infüzyonu ile karşılaştırıldığında kardiyak resenkronizasyon tedavisinde oksijen sarfiyatının gerçekte azaldığını tespit etmişlerdir. Biventriküler uyarıma karşı gelişen akut hemodinamik yanıt, uyarının hemen başında ortaya çıkar ve daha çok sistolik fonksiyon parametreleri üzerine etkilidir. Akut hemodinamik çalışmalarda biventriküler stimülasyonla sol ventrikül dp/dt sinde artış tespit edilmiş ve bu artış mekanik senkronizasyon bozukluğunun düzelmesiyle ilişkili önemli bir gösterge olarak kabul edilmiştir 64,65,66.Orta vadeli takiplerde de sol ventrikül dp/dt sindeki artışın sürdüğü tespit edilmiştir 67. Sol ventrikül veya her iki ventrikül uyarımında gözlenen hemodinamik etki, basal QRS süresi ile korelasyon gösterir, ancak QRS süresinin resenkronizasyon tedavisi sonrası akut olarak kısalması, her zaman olumlu mekanik ve hemodinamik cevap ile birlikte olmayabilir. Alonso ve arkadaşlarının QRS süresinde uyarımla meydana gelen azalma miktarının biventriküler kalp pilinden faydalanma miktarını tahmin ettirebileceğini ileri sürmüşlerdir 68, bununla birlikte diğer çalışmalar bu bulguyu desteklememiştir. Oğuz ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada 67 QRS ve mitral yetersizliği süresi daha uzun olan hastaların uzun dönemde biventriküler kalp pilinden yararlanma olasılıklarının daha fazla olduğu, biventriküler stimülasyon ile akut dönemde sol ventrikül dp/dt si artanların uzun dönemde tedaviden yararlandığı gösterilmiştir. CRT ve remodeling Ventrikülde meydana gelen yeniden şekillenme sürecine ACE inhibitörleri, ve beta blokerler gibi farmakolojik ajanların yaptığı olumlu etkiler bilinmektedir.bu ilaçlar ventrikül geometrisini ve fonksiyonu düzeltmekle birlikte kalp yetersizliği hastalarında morbidite ve mortaliteyi azaltmaktadır Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin kalp fonksiyonları üzerine olan olumlu etkileri haricinde kalbin boyutları ve geometrisi üzerine olan etkilerini inceleyen çalışmalar sonucunda bu tedavi ile sol ventrikül diyastol ve sistol sonu hacimlerinin azaldığı, sol ventrikül kas kitelesinin azaldığı,miyokard performans indeksinin arttığı ve aortik zaman/ akım eğrisi altında kalan alanın iyileştiği gösterilmiştir. Bu bulgular kardiyak resenkronizasyon tedavisinin hemodinamik iyileşme ile birlikte kalpteki yeniden şekillenmeyi 13

14 de engellediği ortaya konmuştur 75..Biventriküler pil uygulaması, mitral yetersizliğini azaltır veya tamamen ortadan kaldırır, sempatik aktiviteyi azaltarak parasempatik aktiviteyi arttırır, tüm bu mekanizmalar kalpteki kronik yeniden şekillenmeyi engeller. Dolayısıyla sol ventrikül boyutları ufalır ve kasılma gücü artar, fonksiyonel mitral yetersizliği hem akut 61 hem de kronik olarak azalır 76. Yu ve arkadaşlarının bu konuyla ilgili yaptığı çalışmada 56 NYHA sınıf 3-4 kalp yetersizliği olan ve resenkronizasyon ile tedavi edilen 25 hasta incelenmiştir. Hastaların basal EF leri%40 ın altında ve QRS süreleri de 140 msn nin üzerindedir. Hastalar ilk olarak tedavi altında 3 ay ve daha sonra tedaviye ara verilerek 4 hafta takip edilmişlerdir. Resenkronizasyon tedavisi altındaki 3 ayda hastaların ejeksiyon fraksiyonlarında, miyokardiyal performans indekslerinde,mitral yetersizliğinde, sol ventrikül diyastol ve sistol sonu hacimlerinde ve dp/dt lerinde belirgin iyileşmeler kaydedilmiştir.bu bulguların devam eden tedaviye bağlı olduğu gözlenmiştir, çünkü tedaviye ara verilen dönemde bu parametrelerde resenkronizasyona bağlı etkilerin yavaş ama progresif olarak azaldığı gözlenmiştir. Geniş ölçekli MIRACLE 77 çalışmasında da sol ventrikül sistolik parametrelerinde benzer düzelmeler gözlenmiştir.bu arada üzerinde durulması gereken önemli bir nokta da biventriküler pil tedavisinin optimum düzeyde medikal tedaviye (ACE inhibitörleri, beta blokerler, diüretikler, ve çoğu zaman spironolakton) ek olarak uygulanmasıdır, ancak MIRACLE çalışmasından elde edilen bilgiler, kardiyak resenkronizasyon tedavisinin remodeling üzerine olan olumlu etkileri beta bloker almayan hastalarda da gözlenmiştir 76 Kardiyak resenkronizasyona ilişkin klinik çalışmalar Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin ileri derecede konjestif kalp yetersizliği ve ventrikül içi ileti gecikmesi, çoğunluğu sol dal bloklu QRS >130 msn olan dilate kardiyomiyopatili hastalarda semptomatik düzelme sağladığı, yaşam kalitesini düzelttiği ve egzersiz kapasitesini iyileştirdiği pek çok klinik çalışmada gösterilmiştir 77,78,79,80. Bu çalışmaların birincil sonlanım noktaları sıklıkla egzersiz kapasitesi, maksimal oksijen tüketimi, 6 dakikalık yürüme mesafesi, semptomlarda iyileşme ve hayat kalitesindeki düzelmedir.ayrıca bu çalışmaların çoğunda hastalar benzer kriterlerle (semptomatik, NYHA sınıf 2-4 durumundaki hastalar, sol ventrikül EF si < %35, QRS süresi >120, >130, >150 msn) çalışmalara dahil edilmişlerdir: Kalıcı biventriküler kalp pili uygulaması ile ilgili ilk çalışma 1996 yılında Cazeau ve arkadaşları tarafından yayınlanmıştır 81. Araştırmacılar NYHA sınıf 4 konjestif kalp yetersizliğine QRS uzamasının eşlik ettiği ve biventriküler kalıcı kalp pili takılan 7 hastanın 6 aylık takiplerinde hayattta kalan 4 hastada fonksiyone kapasitenin 2 14

15 olduğunu bildirmişlerdir.ayrıca bu hastaların kalp debilerinde artış, pulmoner kapiller kama basınçlarında ve ortalama v dalga amplitüdlerinde azalma olduğunu hemodinamik olarak ortaya koymuşlardır Kardiyak resenkronizasyon tedavisinde şu ana kadar pekçok klinik çalışma sonuçları ile yayınlanmıştır, diğerleri ise halen devam etmektedir. Bunlar arasında Pacing Therapies in Congestive Heart Failure/PATH-CHF, Multisite Stimulation in Cardiomyopathy/MUSTIC, MIRACLE, MIRACLE-ICD, VENTAK-CHF/CONTAK CD, Cardiac Resynchronization in Heart Failure/CARE-HF ve Comparison of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Heart Failure/COMPANION çalışmaları oldukça önemlidir. PATH-CHF çalışmasında 79 sol ventrikülün tek başına veya her iki ventrikülden eş zamanlı stimülasyonunun kısa ve uzun dönem etkileri araştırılmıştır. İlk 4 hafta kalp pili rastgele her iki ventrikülden veya sadece sol ventrikülden stimülasyon yapacak şekilde programlanmış, sonraki 4 hafta pil kapatılmış ve daha sonraki 4 haftada stimülasyon şekli öncekinin tersi olacak şekilde uygulanmıştır.takip eden 9 ayda ise en iyi senkronizasyon yöntemi tek başına sol ventrikül veya her iki ventrikül devam ettirilmiştir. Toplam 41 hastanın 36 sında tek başına sol ventrikül stimülasyonu daha iyi senkronizasyon yöntemi olarak seçilmekle birlikte klinik olarak her iki yöntem arasında anlamlı fark oluşmamıştır. Kardiyak resenkronizasyon tedavisi ile maksimal oksijen tüketimi ve 6 dakikalık yürüyüş mesafesinde belirgin artış meydana gelmiş ve bu etki 12. ayda devam etmiştir.kronik tedavide ayrıca sol ventrikül sistol ve diyastol sonu hacimlerinde de istatistiksel olarak belirgin azalmalar kaydedilmiştir. MUSTIC çalışmasında 80 hastaar üç ay boyunca aktif stimülasyon yapılan ve yapılmayan olarak iki gruba ayrılmıştır. Üç ay sonunda aktif grupta stimülasyon sonlandırılırken diğer grupta başlatılarak 3 ay daha takip yapılmıştır. Bu randomizasyon sonrası hastanın seçtiği peryoda göre pil programlanmış ve takip 12 aya tamamlanmıştır. Yaklaşık yarısı atriyal fibrilasyonlu toplam 131 konjestif yetersizlikli/nyha 3 ve QRS >150 msn olan hastalar çalışmaya dahil edilmiştir. Sinüs ritmindeki hastaların tümü ve atriyal fibrilasyonlu hastaların yaklaşıl % 88 i her iki ventrikülden stimülasyon programını seçmiştir.başlangıçla karşılaştırıldığında 6 dakikalık yürüme mesafesi artmış, maksimal oksijen tüketimi yükselmiş, NYHA fonksiyonel sınıflama iyileşmiş, hayat kalitesi düzelmiş ve radyonüklid ejeksiyon fraksiyonu artmıştır. MIRACLE 77 çalışması yayınlanan en büyük çalışmadır. Orta ve ileri derecede semptomatik (NYHA 3-4), QRS süresi >130 msn olan 453 hasta çift kör plasebo kontrollü olan bu çalışmaya alınmıştır. Bu hastalar; 228 senkronizasyon tedavisi alan ve 225 kontrol 15

16 grubu diye ikiye ayrılarak 6 ay izlenmiştir. Esas amaç kardiyak resenkronizasyon tedavisinin NYHA fonksiyonel sınıf, hayat kalitesi ve 6 dakikalık yürüyüş mesafesine etkisini araştırmaktır.kontrol grubu ile karşılaştırıldığında kardiyak resenkronizasyon tedavisi 6 dakikalık yürüyüş mesafesini arttırmış, fonksiyonel sınıf ve yaşam kalitesini iyileştirmiştir. Ayrıca hastaların ejeksiyon fraksiyonları artmış, sistolik ve diyastolik çapları da belirgin derecede azalmıştır. Hastaneye yatış ve kalış süresi resenkronizasyon grubunda belirgin derecede daha az bulunmuştur. MIRACLE-ICD 82 çalışması, NYHA sınıf 3-4 dilate kardiyomiyopatisi (sol ventrikül EF < %35, sol ventrikül end diyastolik çapı >55 mm ), ve ventrikül içi ileti gecikmesi ( QRS >130 msn ) ve ICD endikasyonu mevcut olan hastalarda, ICD ve resenkronizasyon tedavisi kombinasyonun etkinliği ve güvenilirliğini inceleyen randomize, çift kör ve kontrollü bir çalışmadır. 182 hasta kontrol grubunu (defibrilatör açık, resenkronizasyon kapalı ) oluştururken, 187 hasta da çalışma grubunu (defibrilatör ve resenkronizasyon açık ) oluşturmaktadır. 6 ayın sonunda kardiyak resenkronizasyon tedavisi altındaki hastalarda yaşam kalitesi ve fonksiyonel sınıf açısından kontrol grubuna göre daha olumlu gelişmeler kaydedilmiştir. Elde edilen iyileşme MIRACLE çalışması ile benzer niteliktedir, ki bu da kalp yetersizliği ve ICD endikasyonu olan hastaların resenkronizasyon tedavisinden ICD gereksinimi olmayan hastalar kadar fayda gördüğünü düşündürmektedir. Ayrıca defibrilatör cihazının aritmi sonlandırma yeteneği resenkronizasyon tedavisinin eklenmesiyle azalmamaktadır. VENTAK-CHF /CONTAK-CD 83 çalışması (10-2) da aktif resenkronizasyon tedavisinin kompozit mortalite ve kalp yetersizliği nedeniyle hastaneye yatış oranlarını ve ventriküler taşikardi/fibrilasyon ataklarını inceleyen randomize, kontrollü ve çift kör bir çalışmadır.çalışmanın sonunda özellikle NYHA sınıf 3-4 olan hastalarda maksimal oksijen tüketimi, 6 dakikalık yürüme mesafesi, hayat kalitesi, ve fonksiyonel sınıflamada resenkronizasyon grubun da kontrol grubu ile karşılaştırıldığında belirgin iyileşme kaydedilmiştir. CRT ve morbidite Hem MUSTIC hem de MIRACLE çalışmaları, kardiyak resenkronizasyon tedavisinden sonra hastaneye yatış oranlarının azaldığını göstermiştir.mustic çalışmasında, biventriküler pil grubunda pilin kapalı olduğu dönem ile karşılaştırıldığında aylık hastaneye yatış oranlarının %14 ten %2 ye düştüğü gösterilmiştir. MIRACLE da ise, 6 ay içinde kalp 16

17 yetersizliği nedeniyle hastaneye yatışların %14 ten % 8 e indiği ve toplam hastanede kalış süresinin % 77 oranında (363 günden 83 güne) azaldığını göstermiştir. CRT ve mortalite NYHA sınıf 3-4 konjestif kalp yetersizliğinde ilaç tedavisi ile yıllık mortalite %20-50, sınıf 4 te %50 den fazla olrak bildirilmektedir. Sınıf 3 semptomatik hastalarda ölüm nedeni daha çok ani ölümken, sınıf 4 hastalarda pompa yetersizliğinden ölüm oranı artmaktadır 84.. Leclercq ve arkadaşları 50 hastanın ortalama 15 aylık mortalite oranını NYHA sınıf 3 hastalar için %12.5, sınıf 4 hastalar için %52.2 olarak bildirilmiştir 85. Konjestif kalp yetersizlikli hastalarda inotropik ajanların sol ventrikül sistolik fonksiyonlarını düzeltmekle birlikte oksijen tüketimini ve buna bağlı olarak mortaliteyi arttırdığı bilinmektedir 86,87 Nelson ve arkadaşları, biventriküler kalp pili implante edilen 10 hastada dobutamin infüzyonu ve biventriküler uyarımın inotropik etkierini karşılaştırmış ve her iki uygulama ile sol ventrikül dp/dt sinde düzelme tespit etmişlerdir 63 Bununla beraber dobutamin infüzyonu ile oksijen tüketimi artarken biventriküler stimülasyonla azaldığını saptamışlardır. Ayrıca uzun dönemli takiplerde sistolik fonksiyonların düzelmesi ile birlikte sol ventrikül boyutlarının azaldığı bilinmektedir 59,60,67 Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin ileri derecede konjestif kalp yetersizliği ve ventrikül içi ileti gecikmesi olan hastalarda semptomları azaltması ve sol ventrikül fonksiyonlarını iyileştirmesi mortalitede azalma beklentisini de beraberinde getirmektedir. Konjestif yetersizlikli hastalarda pompa yetersizliği dışında mortaliteyi belirleyen bir diğer önemli faktör ventrikül aritmileridir. Kardiyak resenkronizasyon tedavisinin kalp hızı değişkenliğini attırabildiği ve sempatik aktivasyonu ve ventrikül aritmi sıklığını azaltabileceği, gösterilmiştir 88,89. VENTAK çalışmasında 32 hastaya defibrilatör destekli biventriküler kalp pili uygulanmış ve hastalar biventriküler uyarımın yapıldığı ve yapılmadığı dönemlerde karşılaştırılmıştır.biventriküler uyarım döneminde daha az defibrilasyon gereksinimi olduğu bildirilmiştir. Şu ana kadar resenkronizasyon tedavisinde mortalite-morbiditeyi inceleyen Comparıson of Medical Therapy, Pacing and Defibrillation in Chronic Heart Failure/ COMPANION ve Cardiac Resyncronization in Heart Failure Study/CARE-HF olmak üzere 2 önemli çalışma mevcuttur. 17

18 COMPANION çalışması 90, dilate kardiyomiyopatili hastalarda ilaç tedavisini defibrilatörü olan veya olmayan hastalarda resenkronizasyon tedavisi ile karşılaştıran prospektif, kontrollü ve randomize bir çalışmadır. Hastalar tedavide 3 gruba ayrılmışlardır. İlk grubu sadece optimal ilaç tedavisi ikinci grubu optimal ilaç tedavisi ve resenkronizasyon tedavisi, üçüncü grubu ise ilaç, resenkronizasyon, ve defibrilatör tedavisi alan hastalar oluşmaktadır.. Çalışmanın primer sonlanım noktaları tüm nedenlere bağlı ölüm ve hastaneye yatışlar olarak belirlenmiştir.çalışma,1520 hasta randomize edildikten sonra hem tek başına biventriküler, hem de defibrilatör ve biventriküler pil tedavisi alan hastalarda mortalite ve hospitalizasyondaki belirgin azalma nedeniyle Kasım 2002 de erken sonlandırılmıştır. Çalışmadaki morbidite verileri, defibrilatörü olan veya olmayan resenkronizasyon tedavisi altındaki hastalarda 1 yıllık yararlanımın hemen hemen eşit olduğunu göstermektedir. Bununla beraber, tüm nedenlere bağlı ölümlerde tek başına biventriküler pil tedavisi %24 lük bir azalma gösterirken, defibrilatör ve biventriküler pili olan hastalarda bu azalma % 36 lara çıkmaktadır. Bir diğer mortalite çalışması olan CARE-HF 91 ise optimal ilaç tedavisini tek başına resenkronizasyon tedavisi alan hastalarla karşılaştırmaktadır. Tüm hastaların randomizasyonları Mart 2003 te tamamlanmakla beraber önümüzdeki günlerde sonuçlarının açıklanması beklenmektedir. CRT için uygun hasta seçimi Sol ventrikül fonksiyonlarındaki bozulmaya ileti bozukluklarının katkısı fazla ise kardiyak resenkronizasyon tedavisinden fayda görme ihtimalinin de yüksek olması beklenir. QRS süresi > 150 msn olan hastaların tedaviden daha fazla fayda gördüklerinin ortaya konması da bu düşünceyi desteklemektedir. Sol ventrikül mekanik senkronizasyon bozukluğunun bir göstergesi olan sol ventrikül basınç yükselme hızında (dp/dt) düşme (Özellikle 700 mmhg /sn den az) tedaviden yarar görme olasılığı ile ilişkili bulunmuştur 66. Oğuz ve arkadaşları 67 sol ventrikül dp/dt sinin %22 den fazla artması halinde tedaviden faydalanma ihtimalinin yüksek olduğunu göstermişlerdir. QRS süresinin 120 ile 150 msn arasında olan hastaların dahil edildiği çalışmaların sonuçları pek de iç açıcı değildir. Bununla beraber QRS süresinin çok uzun olmadığı, hatta 120 msn nin altında olan hastaların bazılarında ventrikül içi senkronizasyon bozukluğunun olabileceği, ancak yüzey EKG sinin bu hastaları tespit etmekte yetersiz kaldığını gösteren çalışmalar da mevcuttur 92 Elektriki senkronizasyon bozukluğu hakkında daha detaylı ve kantitatif bilgi, endokardiyal haritalama sistemleri ile elde edilebilse de bu, invazif ve zaman alıcı bir yöntemdir. 18

19 Sonuç olarak günümüzde resenkronizasyon tedavisi, öncelikle ilaca dirençli semptomları olan, fonksiyonel kapasitesi ileri derecede kısıtlı (NYHA 3-4),QRS süresi>130 msn ve EF si %35 olan ve sol ventrikül sistol sonu çapı >55 mm olan hastalarda endikedir. Dilate/ iskemik kardiyomyomati veya lokalize olaylarda gelişen mitral yetersizliği mevcut kalp yetersizliğinin artışına neden olduğundan mitral regurgitation begets mitral regurgitation burada önemli olan mitral yetersizliğinin engellenmesidir. Mitral yetersizliği mitral aparat elemanlarından bir veya birkaçının yetersizliği sonuçu gelişir. Normal mitral kapak 6 anatomik komponentten oluşur: yapraklar, kordalar, annulus, papiller kaslar, sol ventrikül ve sol atriyum. Mitral anulus eyer şeklinde olup bu özellik tüm memeli mitral kapaklarında mevcuttur ve yapraklar, annulus ve kordalar üzerindeki stresi azaltır Normal mitral kapak fonksiyonu oldulça kompleks olduğundan bunun için kalp siklusunu detaylı olarak gözden geçirmek gerekir. Kalp siklusu, izovolumik kasılma, sistol, isovolumik gevşeme ve diyastol olmak üzere 4 bölümden oluşur. İzovolümik kasılma sırasında, mitral kapakların kapanmasının hemen ardından sol atriyum doluşu başlar. Sistol esnasında ise atriyal doluş hızlanır ve sistol sonunda maksimuma ulaşır. Geç diyastolde gerçekleşen atriyal kasılma süresinde mitral annulus apeksten yukarıya doğru bir hareket yapar, bu hareket izovolümik kasılamsı sırasında sabit kalır, sistolde ise tersine dönerek anulus cm apekse doğru yaklaşır. Anulus, atriyum ve ventrikül sistolü sırasında asimetrik olarak kasılır ve sistol ortasında minimum alanına ulaşır.(yaklaşık % 27 lik bir azalma)atriyal kasılmanın hemen ardından mitral yapraklar birbirine yaklaşır ve sol ventrikül basıncı sol atriyum basıncını geçtikten msn içinde yapraklar kapanır. Yaprakların toplam alanı, anulus alanının yaklaşık 2 katı olduğundan, kapanma noktası anulus düzlemine çok yakındır. Kordal gerilme, erken sistolde maksimum seviyesine ulasır ve geç sistolde yavaş, izovolumik gevşemede hızlı olarak düşer ve papiller kaslar ise izovolümik kasılma fazında kısalmaya başlar ve sistol boyunca yakınındaki ventrikül duvarı ile senkronize bir şekilde kısalmaya devam eder.papiller kasların kısalma mesafesi aslında kısa olup 2 ile 4 mm arasında değişir. Yine izolumik kasılma fazında sol ventrikül duvar kalınlığı artmaya başlar, maksimum duvar kalınlığına sistol sonunda ulaşır, ancak maksimum kısalmanın zamanlaması duvar segmentleri arasında ufak farklılıklar gösterebilir. Sistol sırasında ventrikül progresif olarak uzun ekseni boyunca (apeksten bakıldığında) saatin tersi yönünde bir dönüş yapar. İzovolumik gevşeme sırasında sol atriyum basıncı, sol ventrikül basıncını geçtiği anda atriyum boşalmaya başlar.ventrikül doluşu erken diyastolde hızlı olup geç diyastolde atriyumun kasılmasından sonra izovolumik kasılmadan hemen önce sona erer. İzovolümik 19

20 gevşeme esnasında mitral anulustan sol ventrikül apeksine olan mesafe,anulusun erken diyastoldeki yukarı hareketi nedeniyle artar. Gevşemenin başında mitral orifis alanı artar ve sol atriyumun kasılmasından hemen önce maksimum değerine ulasır. Anulus alanı arttıkça, şekli asimetrik olarak değişir; alandaki değişikliğin büyük kısmı, anulusun posteriyor ve lateral kısımlarından gerçekleşir. Gevşeme sırasında mitral yaprakçıklar atriyum basıncı, ventrikül basıncını geçtikten yaklaşık 30 msn sonra açılır, kapaktan geçen maksimum akım, erken diyastolde olur ancak yaprakların en fazla açıklığına ulaşmaları, pik akımdan hemen önce gerçekleşir. Papiller kaslar ise diyastolün başlangıcında gevşemeye başlar ve maksiumum boylarına diyastolün sonunun hemen ardından erişirler. Kordal gerilme izovolümik gevşeme sırasında azalmaya başlar ve geç diyastole kadar hemen hemen sıfır düzeyinde kalır. Son olarak sol ventrikül duvar kalınlığı esas olarak izovolümik gevşeme süresince azalır ve ventrikül erken diyastolde hızlıca saat yönünde döner, dönüş daha yavaş olmakla beraber orta ve geç diyastolde de devam eder 93. Fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliği Uzun yıllardır primer mitral yetersizliğinin patofizyolojisi ve tedavisi hakkında pek çok şey öğrenmemize rağmen fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliği, patofizyolojik özellikleri ve bağımsız prognostik önemi yeni yeni ortaya konan, tedavi yaklaşımları tatmin edici olmaktan uzak bir patolojik durumdur. Bildiğimiz gibi primer mitral regürjitasyonunda kapakta yetersizliğe neden olan yapısal bir bozukluk mevcuttur, yetersizlik ileri olup uzun sürerse, sonunda miyokard hasarına, miyokardda fonksiyon bozukluğuna neden olur ve kapak tamiri veya replasmanı yapılmazsa ölüm ile sonuçlanır Fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliğinde kapak yapısal olarak normaldir, ancak sol ventrikülün geometrisindeki değişiklik ve sistolik fonksiyon bozukluğu mitral kapak yapraklarının tam olarak kapanamamasına neden olur. Fonksiyonel mitral yetersizliğine yol açabilen pek çok geometrik ve hemodinamik faktörler öne sürülmüştür, bunların içinde mitral anulus dilatasyonu, papiller kasların apikal ve posterolaterale doğru yer değiştirmesi neticesinde mitral yaprakların geriliminin artması, yaprakların kapanmasında etkili olan transmitral basınç farkında azalma ve sol ventrikül sistolik fonksiyonlarında bozulma en önemli olanlarıdır İskemik mitral yetersizliği aslında mitral kapağın fonksiyonunu bozan bir miyokard hastalığıdır. Diğer etyolojilere bağlı organik mitral yetersizliği miyokard fonksiyonlarını etkilerken, miyokard fonksiyon kusuru iskemik mitral yetersizliğine neden olur. Sol ventrikülde global olarak oluşan yeniden şekillenmenin dışında iskemik kalp hastalığına bağlı 20

21 bölgesel yeniden yapılanma durumunda da fonksiyonel mitral yetersizliği meydana gelebilmektedir. Kronik iskemik mitral yetersizliğinin patofizyolojisi Miyokard infarktüsü sonrası veya ciddi kronik miyokardiyal iskemilerde sol ventrikülde meydana gelen bölgesel yeniden yapılanma papiller kasların yerleşiminde ve geometrisinde değişiklikler yaparak mitral yaprakların üzerindeki gerilimi arttırır ve kapakların tam olarak kapanamamasına yol açar.gillinov ve arkadaşlarının 13 yıl içinde yaklaşık 500 hastayı inceledikleri çalışmalarında infarkt yerinin ve büyüklüğünün iskemik mitral yetersizliği gelişmesindeki klinik önemini göstermişlerdir. Çalışmada hastaların %73 ünde posterior, %63 ünde de inferiyor bölgede duvar hareket bozukluğu tespit edilmiştir 103 Kronik iskemik mitral yetersizliğinde infarkt lokalizasyonu ve büyüklüğü değişkenlik gösterebileceği gibi, duvar hareket kusurları sıklıkla sol ventrikülün posteroinferiyor bölgesindedir ve posteriyor papiller kası içine alır. Daha ciddi mitral yetersizliği, daha ciddi duvar hareket kusurları ile beraberdir 104 Sol ventrikülün yeniden yapılanması sonucu papiller kasların ve mitral anulusun geometrisindeki dğişikliklere bağlı olarak mitral yaprakların tam olarak kapanamaması esas mekanizmadır. Bununla beraber sol ventrikül sistolik fonksiyonları, mitral anulusun genişlemesi ve ventrikülün sferikleşmesi mekanizmaya katkıda bulunan diğer faktörlerdir. Mitral yetersizliğinde yaprakların karşı karşıya gelmesi tam kapanma için yeterli değildir. İzovolumik kasılma sırasında artan sol ventrikül-sol atriyum basınç farkı (transmitral basınç farkı) yaprakların karşılıklı temasını güçlendirerek tam kapanmayı sağlar 105 Papiller kasların mitral yaprakları kapanma hattından uzaklaşmasına neden olacak bir sol ventrikül yeniden yapılanması ve mitral anulus genişlemesi durumunda kapak tam olarak kapanamaz ve sistol sırasında mitral yetersizliği gözlenir. Tam kapanamayan mitral yapraklar arasındaki açıklık efektif regürjitan orifis (ERO) olarak isimlendirilmektedir.gerilen mitral yaprakların iki boyutlu ekokardiyografideki görünümü mitral çadırlaşma (tenting) adını almıştır. Mitral çadırlaşmanın alanının ölçümü ile ERO arasında kuvvetli bir ilişki söz konusudur 106 Çadırlaşma alanı, parasternal uzun aksta ölçülen, mitral annulus düzlemi ile mitral yapraklar arasında kalan alandır 107 Sistolik valvuler çadırlaşma, sol ventrikül sistolik fonksiyonuna bağlı fonksiyonel-iskemik mitral yetersizliğinin en önemli belirleyicilerinden biridir.çadırlaşma, papiller kasın apikale veya her iki papiller kasın posteriyora yer değiştirmesi ile kuvvetle ilişkilidir. 107 Papiller kasların geometrisinde apikale doğru olan değişiklik mitral kapak ve kordalar üzerinde gerilimi arttırarak yaprağın hareketini kısıtlar, koaptasyon süresini azaltır ve 21