Kollajen Vasküler Hastalıklara Bağlı İnterstisyel Akciğer Tutulumunda Başlıca Klinik Sorunlar

Transkript

1 Eur Respir J 2009;33: DOI: / Copyright ERS Journals Ltd 2009 DERLEME Kollajen Vasküler Hastalıklara Bağlı İnterstisyel Akciğer Tutulumunda Başlıca Klinik Sorunlar K.M. Antoniou, G. Margaritopoulos, F. Economidou and N.M. Siafakas ÖZET: Kollajen vasküler hastalıklar (KVH) olarak da adlandırılan bağ dokusu hastalıkları (BDH), çeşitli organları etkileyen immün aracılıklı inflamatuvar bozuklukların heterojen bir grubudur. BDH olan kişiler (romatoid artrit, sistemik lupus eritematozus, sistemik skleroz, Sjögren sendromu, polimiyozit/dermatomiyozit ve mikst bağ dokusu hastalığı) solunum sistemi tutulumuna yatkındır. Akciğerler etkilendiğinde KVH larda mortalite ve morbidite artmaktadır. İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH), BDH spektrumu içinde doğal bir klinik sonuç olarak ortaya çıkmaktadır ve tahmini genel insidansı %15 tir. Bu nedenle, BDH ındaki İAH nın tanı ve tedavisi hakkında hala çok önemli klinik sorunlar vardır. Fibrozisin olması ve hastalığın klinik olarak anlamlı olup olmadığı kritik sorulardır. Hatta klinisyenin tedavi gerekip gerekmediği ve hangisinin en iyi terapötik yaklaşım olacağı konusunda karar vermesi gerekir. Akciğer fonksiyon testleri, yüksek-çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi taraması, bronkoalveoler lavaj sıvısı ve cerrahi akciğer biyopsisi gibi, ilave testlerin kullanımı daha fazla irdelenmeyi hak etmektedir. Bu derlemede BDH nda İAH tanısı koyulmasına, hastalık aktivitesi ve prognozunun değerlendirilmesine tartışılmaktadır. Bu da son ilerlemelere genel bakış dahil, tartışılacak olan terapötik kararlar için bir temel oluşturacaktır. ANAH TAR SÖZ CÜK LER: Bronkoalveoler lavaj sıvısı, kollajen vasküler hastalıklar, bağ dokusu hastalıkları, interstisyel akciğer hastalığı, pulmoner fibrozis, tedavi Kollajen vasküler hastalıklar (KVH) olarak da adlandırılan bağ dokusu hastalıkları (BDH) çeşitli organları etkileyen immün aracılıklı inflamatuvar bozuklukların heterojen bir grubudur. BDH olan kişiler [romatoid artrit (RA), sistemik lupus eritematozus (SLE), sistemik skleroz (SSc), Sjögren sendromu (SS), polimiyozit (PM)/dermatomiyozit (DM) ve mikst bağ dokusu hastalığı (MBDH)] solunum sistemi tutulumuna yatkındır. Solunum sisteminin hava yolları, damarları, parenkim, plevra ve solunum kasları gibi tüm bileşenleri etkilenebilir. Altta yatan BDH ile birlikte tutulum paternine bağlı olarak, sıklık, klinik görünüm, prognoz ve tedaviye verilen cevap değişir. İnterstisyel akciğer hastalığı (İAH), BDH spektrumu içinde doğal bir klinik sonuç olarak ortaya çıkmaktadır ve genel insidansın %15 olduğu tahmin edilmektedir (tablo 1). BDHlar arasında İAH oranları değişir. BDH ı olan hasta kohortlarında (kohort büyüklüğü arası) İAH nı saptamak için yüksek-çözünürlüklü bilgisayarlı tomografi (YÇBT) kullanıldığında prevalans RA de %19, MBDH ve difüz SSc de sırasıyla %67 ve %85 arasında değişir [1-3]. SLE ve DM/PM de %23-38 arasında orta dereceli bir prevalans oranı bulunmaktadır. İnterstisyel akciğer tutulumu genellikle interstisyel pnömoni (İP) olarak adlandırılmaktadır. İP ler bazı alt histolopatolojik/radyolojik gruplara ayrılır: nonspesifik interstisyel pnömoni (NSİP), olağan interstisyel pnömoni (UIP), organize pnömoni (OP), respiratuvar bronşiolit ile ilişkili İAH, deskuamatif İP, difüz alveoler hasar (DAD) ve lenfositik interstisyel pnömoni (LİP). NSİP sınıflandırılırken selüler ve fibrotik NSİP olarak iki gruba daha ayrılmaktadır [2]. Yedi patolojik tipin hepsinin KVH-İP de de görülmesi nedeniyle aynı sınıflandırma uygulanmaktadır. Hedefe yönelik tedavinin başlatılması için akciğer tutulumunun erken saptanması önemlidir çünkü solunum semptomları başladığı sırada akciğer parankimindeki hasar zaten geri dönüşsüz olabilir. Şu anda KVH ı olan tüm hastaların İP açısından kontrol edilmesi önerilmektedir [1, 3]. İLGİLİ KURUMLAR Dept of Thoracic Medicine, Medical School, University of Crete Heraklion, Greece. İLETİŞİM ADRESİ N.M. Siafakas Dept. of Thoracic Medicine, University General Hospital, Medical School University of Crete Heraklion Greece Fax: siafak@med.uoc.gr Geliş Tarihi: 14 Kasım 2007 Revizyon Sonrası Kabul Tarihi: 10 Kasım 2008 STATEMENT OF INTEREST None declared. European Respiratory Journal Print ISSN Online ISSN C LT 4 SAYI 2

2 TABLO 1 Bağ dokusu hastalıklarında interstisyel akciğer tutulumu Romatoid artrit Olağan interstisyel pnömoni Nonspesifik interstisyel pnömoni Organize pnömoni Romatoid nodüller Sistemik skleroz Nonspesifik interstisyel pnömoni Olağan interstisyel pnömoni Sjögren sendromu Nonspesifik interstisyel pnömoni Lenfositik interstisyel pnömoni Olağan interstisyel pnömoni Deskuamatif interstisyel pnömoni Polimiyozit/dermatomiyozit Lenfositik interstisyel pnömoni Organize pnömoni Difüz alveoler hasar Sistemik lupus eritematozus Akut interstisyel pnömoni Lenfositik interstisyel pnömoni Nonspesifik interstisyel pnömoni Olağan interstisyel pnömoni Deskuamatif interstisyel pnömoni Rutin kontroller klinik değerlendirmeyi, akciğer fonksiyonu ve klinik egzersiz testlerini, görüntüleme yöntemlerini, bronkoalveoler lavaj (BAL), akciğer biyopsisi ve bazı serum biyobelirteçlerinin kullanımını içermektedir. Aksine İAH, BDH nın belirlenen ilk veya tek bulgusu olabilir. BDH larının klinik özelliklerinin belirsiz olabilmesi nedeniyle, İAH ı olan bir kişide altta yatan BDH nı belirlemek klinisyenler için sıklıkla zordur. BDH bulguları zayıf olan hastaları belirleyebilmek özellikle zor olabilir. Ancak bazı hastalarda akciğer tutulumu diğer sistemik semptomlardan önce görülmektedir ve tanı sırasında idiyopatik NSİP ile BDH nın akciğer tutulumu arasında ayrım yapmayı olanaksız kılmaktadır. İdyopatik NSİP nin önemli bir kısmının, BDH nın semptom ve/veya bulgularını gösteren ancak herhangi bir spesifik tanının sınıflandırma ölçütüne uymayan diferansiye olmamış BDH olması olasıdır [4]. ROMATOİD ARTRİT RA, genel popülasyonun ~%1-2 sini etkileyen sistemik, destrüktif ve inflamatuvar bir hastalıktır [1, 3]; en sık görülen BDH dır [3]. Yaklaşık hastaların %50 si cilt, göz, kalp ve akciğerleri ilgilendiren ekstra-artiküler bulgular göstermektedir [5, 6]. Klinik olarak bu bulgulara pulmoner, kardiyak ve vasküler değişiklikler egemendir. RA e bağlı ölümlerin çoğunluğundan kardiyovasküler hastalıkların sorumlu olmasına rağmen pulmoner komplikasyonlar da sıktır ve tüm mortalitenin %10-20 sine neden olmaktadır [6]. Akciğer hastalığı büyük oranda ilk tanıdan sonraki ilk 5 yıl içerisinde ortaya çıkmaktadır ve hastaların %10-20 sinde ilk başvuru bulgusu olabilir. En sık görülen akciğer bulguları plevra değişiklikleri ve İAH dır [2]. RA de İAH nın prevalansı, tanı koymak için kullanılan kriterlere bağlı olarak değişmektedir. Histopatoloji Diğer birçok BDH nın aksine, RA de UIP paterni cerrahi akciğer biyopsisinde NSİP ye göre daha sık görülmektedir [7, 8]. Pulmoner fibrozis gelişen RA hastaları idiyopatik UIP hastalarına göre sıklıkla daha gençtir. RA de sigara içiminin, akciğer hastalığının bağımsız bir prediktörü olduğu bildirilmiştir [9]. LEE ve ark nın. [7] çalışmasında RA li 42 hastaya akciğer biyopsisi uygulanmış ve İP teşhisi konulmuştur. Bu hastaların %70 inde alt lobda belirgin olan bilateral subplevral retiküler opasiteler ile birlikte bal peteği görünümü olması, buzlu cam görünümünün olmaması gibi YÇBT bulguları bulunması, UIP paternine dair bulguları desteklemiştir. YOSHİNOUCHİ ve ark. nın çalışmasında [8], biyopside UİP görünümü olan hastaların çoğunun YÇBT incelemesinde bal peteği görünümü ve retikülonodüler opasiteler varken, NSİP si olan hastalarda YÇBT incelemesinde bal peteği görünümü yoktu. Sadece TANAKA ve ark. nın çalışmasında [10] NSIP nin akciğer biyopsisindeki baskın patern olduğu gözlenmişti ancak YÇBT de UIP görünümü olan 26 hastanın sadece 4 üne akciğer biyopsisi uygulandı. LİP ve OP de gösterilmiştir [11, 12]. Ayrıca RA de akut interstisyel pnömoni (AİP) oldukça nadirdir [13, 14]. Yukarıda RA-İAH nda tarif edilen patolojik paternlerin prognostik anlamı vardır. Yeni olarak PARK ve ark. [15], 362 hastadan oluşan büyük bir seride (269 İP hastası ve 93 KVH hastası) KVH-UIP si olan hastalardaki prognozun idiyopatik pulmoner fibrozis (İPF)-UIP si olan hastalara göre daha iyi olduğunu gözlemiştir. Bir alt grup olarak, İP si olan RA hastalarının prognozu, aynı histopatolojik UIP görünümüne karşın İPF si olan hastalara göre daha iyi bulundu [13]. RA e bağlı akciğer hastalığı olan olgular, diğer herhangi bir romatizmal hastalıklara göre aynı cerrahi biyopside eş zamanlı akut, subakut ve kronik histopatoloji daha sıklıkla gösterme eğilimindedir. Bu nedenle plevra tutulumu dahil akut, subakut ve kronik inflamatuvar reaksiyonların kombinasyonu durumunda daima RA hastalığı göz önüne alınmalıdır. Vaskülit ve pulmoner hemoraji, RA in akut pulmoner bulguları olarak tarif edilmiştir. Romatoid nodüllerin granulomatöz enfeksiyon ve Wegener granulomatozundan ayırt edilmesi zor olabilir. Bu sorunun çözümünde klinik ve radyolojik bulguların bilinmesi sıklıkla yardımcı olur. Klinik ve laboratuvar özellikleri RA semptomları genellikle akciğer tutulumundan önce görülür ancak aynı zamanda da ortaya çıkabilir veya RA, İP tanısını takip edebilir [8, 16, 17]. Birçok olguda poliartrit nedeniyle oluşan hareketsizliğin egzersiz dispnesini maskeleyebilmesine rağmen, en sık görülen solunum semptomları progresif dispne ve kuru öksürüktür. Çoğu hastada ince bibaziler raller mevcuttur ancak İPF li hastalara kıyasla çomak parmak daha az görülür [18]. Altta yatan İAH veya pulmoner vasküler hastalığı olan BDH hastalarını saptamada solunum fonksiyon testleri (SFT) çok değerlidir. En çok kullanılan parametreler total akciğer kapasitesi (TAK), vital kapasite (VK), birinci saniyedeki zorlu ekspiratuvar hacim ve akciğerin karbon monoksit difüzyon kapasitesidir (DL,CO). Rutin SFT leri arasında en duyarlı değişken DL,CO dir; restriktif bozukluk tipiktir ancak mikst paternler de görülebilir [19, 20]. Akciğer hacimlerindeki azalmalar (özellikle zorlu vital kapasite (ZVK) veya TAK) daha az duyarlıdır. DL,CO daki azalma akciğer fibrozisinin progresyonunu ön görebilir ve DAWSON ve ark. [21] beklenen değerin <%54 ü bir DL,CO nin olmasının, hastalık progresyonu açısından yüksek derecede özgül bir belirleyici olduğunu göstermiştir. Akciğer hacmi normal oldup DL,CO nun azalması pulmoner vasküler hastalığı gösterebilir. C LT 4 SAYI 2 69

3 KVH-İP li hastalarda pik ve fonksiyonel egzersiz kapasitesi azalmıştır ve bu durum kardiyopulmoner egzersiz testi (KPET) sırasında gözlenebilir. Egzersiz kapasitesindeki azalmanın nedeni ventilatuvar kapasite ve gaz değişimindeki azalmadır. KPET çok önemlidir çünkü SFT leri, akciğer grafisi veya YÇBT si normal olan hastalığın erken evresindeki hastalarda egzersiz ile indüklenen hipoksemiyi ve alveoloarteriyel oksijen gradiyentindeki artışı saptayarak tanıya yardımcı olabilir [22, 23]. Hipoksemi ve desatürasyon hiperventilasyon ile gizlenebilmesine rağmen, 6-dakika yürüme testi ve pulse oksimetre kullanarak arteriyel desatürasyon gözlenebilir [24, 25]. Miyozit, aşırı zayıflama, anemi, artraljiler ve/veya kardiyak tutulumun sınırlayıcı bir faktör oluşturmasına rağmen, yukarıda sözü edilen yöntem hastanın egzersiz kapasitesi hakkında kaba bir gösterge sağlamaktadır. Radyolojik özellikler KVH-İP tanısında akciğer grafisi sınırlı değere sahiptir. RA deki YÇBT bulguları parankimal, hava yolları ve plevra hastalığı şeklinde kategorilere ayrılabilir. İP in tanımlanması için YÇBT daha spesifik ve sensitif olup RA li ve İP şüphesi olan hastaların >%80 inde anormaldir [26]. RA de YÇBT deki anormal radyolojik görünümün, altta yatan patolojik paternin kusursuz bir prediktörü olduğu anlaşılmıştır. Dört radyografik görünüm tanımlanmıştır: UIP, NSIP, OP ve bronşiolit. Radyografik görünümlerden üçü, UIP, NSIP ve OP, idiyopatik interstisyel pnömonilerde (İİP) görülene uymaktadır ve altta yatan patoloji ile kuvvetle koreledir [14]. Solunum semptomu olmayan hastalarda buzlu cam opasitelerinin prevalansı %3 ve bal peteği prevalansı %0 olurken solunum semptomları olan hastalarda bu değerler sırasıyla %26 ve %23 tür [27]. Ancak YÇBT de görülen değişikliklerin büyük kısmının nonspesifik olduğunu öne süren bir çalışmada sadece bir hastada İP yi düşündüren görünüm saptanmıştır [28]. Erken başlangıçlı RA hastalarında İP prevalansı %33 tür; en sık buzlu cam opasiteleri görülür [27, 29]. Ancak birçok çalışma, histolojik alt tip ne olursa olsun, retiküler görünüm ile bal peteği görünümünün YÇBT de buzlu cam opasitelerine göre daha sık görülen bir bulgu olduğunu göstermiştir [14, 19, 30-32]. Patolojik görünümlere benzer şekilde bu radyografik görünümlerin de RA-İAH nda progresyonu ve sonuçları ön gördüğü görülmektedir [19, 33]. TANAKA ve ark. nın çalışmasında [10] UIP, NSIP, OP ve bronşiolit en sık görülen dört paterndir. 17 hastada yapılan akciğer biyopsisi, YÇBT deki bulguları yansıtan histolojik bir görünümün olduğunu ortaya koymuştur. Bronkoalveoler lavaj RA e bağlı İAH nda bir tanı yöntemi olarak BAL rutin olarak kullanılmamaktadır. BAL ın temel değeri, komplike olan enfeksiyonları ve maligniteyi ekarte etmek, yandaş hastalık olasılığını gösteren bir veya daha fazla hücre tipinin sayısındaki aşırı artışı belirlemektir (mesela belirgin eozinofili olması, uygun klinik bağlamda ilaç reaksiyonunu gösterebilir). Erken başlangıçlı RA hastalarının %52 sinde BAL anormal olabilir ve alveolit varlığını gösterir [27]. Klinik olarak belirgin İP li hastalarda nötrofilik alveolit bulunabilir [31, 34, 35] ve akciğer grafisi ile SFT leri normal olan hastaların %33 ünde lenfositik alveolit bulunabilir [34]. Akciğer biyopsisi İAH larının prognozunda akciğer biyopsisinin önemli bir rolü vardır ancak RA dışında KVH larda UIP nin nadir görülmesi [36] ve IPF-UIP ye göre KVH-UIP nin daha iyi bir prognozu olduğu görülmesi, açık akciğer biyopsisinin KVH-İAH li hastalarda gereğini kuşkulu kılmaktadır, çünkü bu yöntemin prognostik değeri oldukça düşük görünmektedir. Tedavi Ne yazık ki bugüne kadar RA-İP nin tedavisi ile ilgili randomize, kontrollü herhangi bir çalışma yapılmamıştır. Bu nedenle tedavi tamamen ampiriktir. Kortikosteroidler birinci basamak tedavidir (prednizon 0,5-1 mg-kg-1) ve en iyi yanıt RA-OP li hastalarda gözlenmiştir [37]. Azatioprin, siklosporin, metotreksat (MTX) ve siklofosfamid gibi immunosüpresif ilaçlar, ya idame tedavide kortikosteroidler ile kombine olarak ya da kortikosteroide dirençli formlarda kullanılmaktadır. RA li hastaların %0,5-12 sinde MTX kullanımına bağlı, MTX pnömonisi (MTX-P) saptanmıştır [38]. MTX-P tanısında üç kriter kümesi mevcuttur [39-41]. MTX-P için göğüs YÇBT sinde kabul edilen değişiklikler akciğerin herhangi bir yerinde, mikronodül oluşumunun da eşlik ettiği yama tarzında buzlu cam gölgelerinin olması ve lenfadenopatilerdir [42, 43]. YÇBT nin noninvaziv olması ve yaygın şekilde bulunması nedeniyle, doğru tanıyı koymak için en kısa sürede bu inceleme yapılmalıdır. YÇBT tanısal olmadığında, BAL ve/veya akciğer biyopsisi düşünülmelidir. Yapılan BAL çalışmaları, BAL da lenfositik değişikliklerin, özellikle CD4+ hücre oranındaki artışın, MTX-P tanısını desteklediğini düşündürmektedir [44]. Ancak MTX-P tanısı konmadan önce, BAL, YÇBT ve akciğer biyopsisi verilerinin irdelenmesi gerekir çünkü BDH na bağlı İAH nın varlığı, tüm klinik tabloyu bulandırabilir. Hatta bir diğer önemli konu, kötüleşmenin nedeni olarak, enfeksiyonun dışlanması gerekliliğidir. MTX-P, MTX ın kümülatif veya haftalık dozu ile ilişkili değildir ve hatta ilacın kesilmesinden 4 ay kadar sonra bile ortaya çıkabilir [45, 46]. MTX tedavisine dirençli RA hastalarında tümör nekrozis faktör-α bloke edici ajanlar kullanılabilir (etanercept, infliximab ve adalimumab gibi) [47-49]. Infliximab ın RA e bağlı pulmoner fibrozisin progresyonunu stabilize ettiği bulunmuştur [50]. Bu ilaçlar erken hastalık dönemindeki RA hastalarında da kullanılabilir [51]. İyi tolere edilmektedirler ve yan etkileri enjeksiyon bölgesinde oluşan lokal reaksiyonları, üst solunum sistemi enfeksiyonlarını ve tüberküloza duyarlığın artmasını içermektedir. İnfliximab ile tedavi edilen hastalarda, RA e bağlı fibrozan alveolitin ölümcül bir şekilde alevlendiği de gösterilmiştir [52]. Bazı hastalarda hem akut pnömoni hem de progresif pulmoner fibrozisi tedavi etmek için siklosporin başarılı şekilde kullanılmıştır [53-56]. RA-IP hastaları uzun süreli oksijen tedavisi ve solunum rehabilitasyonundan bir miktar fayda görebilir [1, 3, 6]. Başka organ tutulumu olmayan RA-İP in geç evresinde akciğer transplantasyonu son yöntemdir. SİSTEMİK SKLEROZ (SKLERODERMA) SSc, akciğer tutulumunun çok sık ve prognozu kötü bir bağ dokusu bozukluğudur [57-59]. En sık görülen akciğer komplikasyonları sistemik sklerozun fibrozan alveoliti (FASSc) ve pulmoner vasküler hastalık olup, SSc de renal tutulumundan da fazla olmak üzere, en baştaki ölüm nedenidir [60]. SSc de tüm hastaların %25 inde klinik olarak belirgin İAH gelişir ve hastaların %13 ünde şiddetli restriktif akciğer hastalığı olduğu bildirilmiştir [57-59]. Bu nedenle akciğer tutulumunun belirlenmesi ve evrelenmesi, hastalığın tedavisi açısından çok önemlidir. 70 C LT 4 SAYI 2

4 Yıllar boyunca, FASSc de prognozun daha iyi olmasına rağmen IPF ve FASSc nin histolojik olarak benzer durumlar olduğu düşünülmüştür [61]. SSc üzerine yapılan son çalışmalar, NSIP nin en sık rastlanan histolojik görünüm olduğunu ve bunu UIP nin takip ettiğini göstermiştir [62-64]. Klinik ve laboratuvar özellikleri SSc in iki formu vardır. Birincisi, subkutan kalsinozis, Raynaud fenomeni, özofageal hareket bozukluğu, sklerodaktili ve telenjiaktaziler ile, sınırlı SSc dir (%70). Dolaşımda antisentromer antikorlar %70 oranında bulunur. Sınırlı SSc de pulmoner hipertansiyon sıktır. İkinci formu, cilt tutulumunun Raynaud fenomeni ile eş zamanlı ortaya çıktığı, hastaların %30 unda antitopoizomeraz antikorların bulunduğu ve antisentromer antikorların genellikle bulunmadığı (hastaların %3 ünde mevcut) difüz SSc dir. İAH sınırlı veya difüz SSc de ortaya çıkmaktadır ve inhale mineral partiküllere maruz kalmış hastalarda tarif edilmiş SSc sine skleroderma adı verilen bir sendrom olmasına rağmen, akciğer tutulumu nadiren sklerodermadan önce ortaya çıkmaktadır [65]. Ayrıca İAH nin ortaya çıkışı sırasında nükleoler anti-nükleer antikor boyanması, telenjiektazi, anormal kapilleroskopik bulgular ile Raynaud fenomeni, gastroözofageal reflü veya perikardiyal hastalığın bulunmasının altta yatan SSc i düşündürdüğü bildirilmiştir [66]. Başka şekilde tanımlanamayan İAH ı olan hastaların değerlendirilmesinde ve tedavisinde bu bulgular klinisyenlere yardım etmelidir. Hatta literatürde bir veya daha fazla otoimmün hastalığın ve sarkoidozun beraber görüldüğünden de söz edilmiştir [67]. Genel düşkünlük egzersiz dispnesini maskeleyebilse de, solunum semptomları, kuru öksürük ve dispnedir. RA de söz edildiği gibi, SSc de akciğer tutulumunun değerlendirilmesi için SFT leri çok önemlidir. DL,CO düzeylerinin azalması diğer akciğer fonksiyon parametrelerine göre hastalığın YÇBT deki tüm morfolojik boyutları ile daha iyi korele bulunmuştur [68]. Sınırlı SSc de DL,CO ndeki izole bir düşüş, pulmoner vasküler hastalığa bağlı olabilir ve pulmoner hipertansiyon gelişiminin habercisi olabilir [69]. DLCO düzeyinin beklenen DLCO değerinden %50 nin altındaki düşüşünün tedavi başlatılması açısından önemli bir gösterge olduğuna inanılmaktadır. SSc li hastalarda fonksiyonel durumun değerlendirilmesi için ayrıca kardiyopulmoner egzersiz testi ve 6-dakikalık yürüme mesafesi önemli olup [24] egzersizi sınırlayan faktörleri ortaya koyabilir [70, 71], farmakolojik ve nonfarmakolojik tedavilerin etkisini değerlendirebilir [72] ve sağkalımı ön görebilirler [73]. Ancak büyük kısıtlılıkları da vardır. Radyolojik özellikler KVH-İP de akciğer grafisi sınırlı değere sahiptir. Aksine YÇBT daha fazla duyarlıdır ve tanıyı güçlendirir. SSc e bağlı İAH nın görüntü özellikleri hakkında oldukça fazla çalışma yapılmış olmasına rağmen [74] YÇBT ile yapılan daha yeni çalışmalar İP lerin yeniden sınıflandırılması ile birlikte, hastalığın daha iyi anlaşılmasını sağlamıştır. Şu anda NSIP in en sık görülen alt tip olduğu konusunda uzlaşı mevcut olup, akciğer biyopsilerinin olguların sadece küçük bir kısmında yapıldığı göz önüne alındığında, bu bilgi kısmen YÇBT çalışmalarından elde edilmektedir. DESAİ ve ark. [75] 225 hasta üzerinde yaptığı çalışmada, SSc deki YÇBT bulgularının en fazla NSIP e benzediğini, baskın paternin tipik olarak buzlu cam görünümü ve ince retiküler opasiteler olduğunu göstermiştir. YÇBT ayrıca sklerodermadaki akciğer hastalığını longitudinal olarak incelemek için de kullanılmıştır. Yeni bir çalışmada, LAUNAY ve ark. [76] İAH ön planda olan hastaları 5 yıl boyunca takip etti. İlk bilgisayarlı tomografi (BT) incelemesinde buzlu cam değişiklikleri olan hastaların yaklaşık yarısı daha kaba fibrozis ve bal peteği görünümüne ilerlerken, ilk BT si normal olan hastaların sadece %15 inin 5 yılda progresyon bulgusu gösterdiğini bildirdiler. Bronkoalveoler lavaj Enfeksiyonu dışlamak veya alveolitin varlığını doğrulamak açısından BAL değerli bir tanı aracıdır. Alveolit, BAL diferansiyel hücre sayımında nötrofillerin >%3 veya eozinofillerin >%2 oranında artması şeklinde tanımlanabilir. BAL da görülen nötrofilinin prognostik değeri tartışmalıdır. Bir taraftan BAL da tespit edilen nötrofilinin, özellikle tedavi edilmemiş hastalarda daha progresif hastalığa bağlı olduğunu gözleyen çalışmalar mevcuttur ve oral siklofosfamid tedavisinin daha iyi sonuç sağladığı bulunmuştur [77-79]. Bu verilere dayanarak, FASSc de BAL rutin olarak uygulanmalıdır ve tedavi kararları üzerinde önemli rolü vardır [80]. Ayrıca, önceki çalışmalarda, yaygın fibrotik hastalıkta BAL nötrofilisi saptanırken, daha az ilerlemiş hastalıkta, özellikle BT görünümleri akciğer inflamasyonunu düşündürdüğünde, BAL eozinofilisi bulunduğu gösterilmiştir [81, 82]. GOH ve ark. [83] tarafından yapılan SSc-IP li hastalarda BAL hücre profillerinin çalışıldığı yeni bir çalışmada ise, hastalık şiddeti SFT ler ve YÇBT ile değerlendirildikten sonra BAL bulgularının hastalık progresyonu açısından prognostik bir değerinin olmadığı gösterilmiştir. Hastalık şiddetinden bağımsız olarak erken mortalite (hastalığın ortaya çıkışından sonraki 2 yıl içinde) BAL da görülen nötrofili ile ilişkili iken geç mortalite (ortaya çıkışından sonraki 2-10 yıl içinde) BAL daki nötrofiliden bağımsızdır. BAL ın diğer bileşenlerine bakıldığında, ne eozinofili ne de lenfositoz mortalite, fonksiyonel bozulmanın hızı veya progresyonsuz sağkalım ile ilişkili değildir. Tedavi durumu göz önüne alındığında bu bulgular değişmemektedir [83]. Lavajdaki hücresel durumun hastalığın farklı alt tiplerini ayırt edip etmediği ve/veya siklofosfamid cevaplılığını ön görüp görmediğini belirlemek için, siklofosfamide karşı plasebonun incelendiği randomize, plasebo-kontrollü bir çalışmanın (Skleroderma Akciğer Çalışması) parçası olarak 201 hastaya lavaj uygulandı [84]. Bu olguların 101 inde anormal hücresel durum mevcut olup, erkek oranının daha yüksek, akciğer fonksiyon bozukluğunun daha şiddetli, buzlu cam görünümünün daha yaygın ve sağ orta lobda fibrozisin daha fazla olduğu bir popülasyon belirlendi. Yukarıda bahsedilen ilişkilere rağmen, anormal hücre diferansiyelinin mevcut olup olmamasının 1 yıldaki hastalık progresyonu veya siklofosfamid yanıtı açısından bağımsız bir prediktör olduğu bulunmadı [85]. Bu birbirinden ayrı, değişik metodoloji ve analiz yöntemleri, güçlü ve zayıf yönleri bulunan kohortların benzer verilerinden, SSc-İAH nın rutin prognostik değerlendirmesinde, BAL ın sağlayacağı çok az şey olduğu sonucunun çıkarılmıştır. Yine de hücre sayılarının bildirilmesindeki farklılıklar ve yorumlamadaki zorluklar nedeniyle, tedavi kararları yalnız BAL bulgularına dayandırılmamalıdır. Rutin evrelemeden sonra tedavi kararları ile ilgili bir belirsizlik varsa, BAL ın sahip olduğu sınırlı rol tamamen önemsiz tutulamaz ancak bu durum çok ince elenerek seçilen C LT 4 SAYI 2 71

5 hasta alt grupları için geçerlidir ve son yapılan analizlerde saptanmamıştır. Akciğer biyopsisi BOUROS ve ark. nın çalışması [62], akciğer biyopsisi ile kanıtlanmış SSc-İAH olan 80 hastada, UIP/son dönem akciğer hastalığı (%82) ile NSIP (%91) veya diğer NSIP alt tipleri arasında (hücresel ve fibrotik) 5 yıllık sağkalım açısından farklılığın çok az olduğunu göstermiştir. İzlemin ilk 3 yılında sağkalım, akciğer fonksiyon bozukluğunun seviyesi, BAL eozinofili seviyeleri ve DL, CO ndeki (ancak ZVK değil) değişiklikler ile ilişkilendirilmiştir. Daha küçük bir seride (19 hasta), KİM ve ark. [64] NSIP prognozunun UIP ne göre daha iyi olduğunu gözlemiştir. Sonuç olarak SSc in prognostik değerlendirmesi açısından bakıldığında, alışılmadık YÇBT görünümü olan olgular dışında akciğer biyopsisi yapmak pek akla uygun değildir. Serum biyobelirteçleri SSc un tanısı, prognozu, seçilecek tedavi ve tedavi yanıtı açısından en fazla umut veren belirteçler, alveoler tip-ii epitel hücreleri tarafından üretilen serum surfaktan proteinleri (SP) A ve D ile müsin-benzeri yüksek molekül ağırlıklı glikoprotein Krebs KL-6 dır. Bir çalışmada IP si olmayan SSc li hastalara kıyasla, SSc-IP hastalarında SP-A ve SP-D konsantrasyonlarının anlamlı şekilde daha yüksek olduğu gözlenmiştir [86]. KL-6 nın da IP si olmayan hastalara ve sağlıklı kontrollere göre, SSc-IP hastalarında daha yüksek olduğu bulunmuştur. Bu biyobelirteçlerin serum seviyelerinin VK ve DL, CO seviyeleri ile ters korelasyon içinde olduğu gösterilmiştir [87]. Ancak farklı İAHlarında serum ve BAL daki KL-6 seviyelerinin yüksek olması nedeniyle hastalık aktivitesi açısından spesifitesi ve sensitivitesi belirli değildir. Cilt hastalığının doğası ile karşılaştırıldığında, IP gelişimini ön görme açısından antisentromeraz ve antitopoizomeraz-i gibi otoantikorların daha faydalı olduğu düşünülmektedir [88, 89]. Gerçekten sınırlı SSc hastalarında ve antisentromer antikor pozitifliği olanlarda şiddetli pulmoner fibrozis nadir görülürken, difüz SSc li ve antitopoizomeraz pozitifliği olan hastaların erken tedavi edilebilmesi için çok yakın takip edilmesi gerekmektedir. Tedavi Son zamanlara kadar hastalık progresyonunu önlediği veya fibrozisi geri döndürdüğü kanıtlanmış etkili bir tedavi yoktu. Etkili olduklarına dair kanıt olmasa bile, SSc-IP tedavisinde kortikosteroidler birinci basamak tedavilerden biridir. Bu ilaçlar ayrıca, ilk kez STEEN VE MEDSGER İN [90] çalışmasında gösterilen skleroderma böbrek krizi (SRC) ne yol açar. 6 aylık süre içinde 15 mg-gün -1 dozundaki prednizon kullanımı SRC ne yol açmıştı. DEMARCO ve ark. nın çalışmasında [91] sadece yüksek cilt skorları ve büyük eklem kontraktürleri varlığında, prednizonun SRC ne yol açtığı gözlenmiştir ancak kullanılan ortalama doz sadece 7,4 mg-gün -1 düzeyindeydi. Oral siklofosfamidin etkinliği WHİTE ve ark. [79] tarafından incelenmiş olup, tedavi edilmemiş hastalarla karşılaştırıldığında, BAL nötrofilisi olan hastalara oral ilaç uygulamasının ZVK ve DL, CO nde stabilizasyon veya düzelmeye neden olduğunu, sağkalımın daha iyi olduğunu, diğer taraftan tedavi edilmiş hastalarda elde edilen sonucun BAL da nötrofilisi olmayan tedavi edilmemiş hastalara benzer olduğunu gözlemişlerdir. Alveoliti olan SSc lu hastalarda, iki prospektif, plasebo-kontrollü, çok merkezli klinik çalışma yakın zamanda tamamlanmıştır. Kuzey Amerika Skleroderma Akciğer Çalışmasında 162 hastada plaseboya karşı 12 aylık 2 mg-kg -1 oral siklofosfamidin etkinliği değerlendirildi [84]. Temel sonuç ölçütü beklenen %ZVK değerindeki değişiklikti. İkincil sonuç ölçütleri TAK ve beklenen %DL,co daki değişiklikleri, bazı dispne ölçütleri, yaşam kalitesi ve fonksiyonel göstergelerden oluşmaktaydı. 12. ayda plasebo ile tedavi edilen hastalara kıyasla siklofosfamid ile tedavi edilen hastaların ZVK indeki değişikliğin anlamlı şekilde daha az olduğu bulundu. Oral siklofosfamidin ayrıca dispne, fonksiyonel durum, sağlık ile ilişkili yaşam kalitesini ve cilt kalınlığını iyileştirmek suretiyle faydalı etkisi vardı [84]. Plasebo grubuna göre oral siklofosfamid grubunda lökopeni ve nötropeni gibi ilaca bağlı yan etkiler daha fazlaydı ancak risk/fayda oranının olumlu olduğu görülmekteydi [84]. Tedavi sonlandırıldıktan sonra, bu etkilerin devam edip etmediğini belirlemek için ikinci yıl izlemi yapıldı [92]. Yazarlar longitudinal birleşik model kullanarak, başlangıç değerleri, başlangıç fibrozis skoru ve göz ardı edilemeyen eksik veriler için düzeltme yaptıktan sonra, ikinci yıldaki ZVK, TAK, geçici dispne indeksi, Rodnan cilt skorları ve Sağlık Değerlendirme Anketi Engellilik İndeksi ni analiz ettiler. Dispne üzerindeki daimi etki dışında diğer etkilerin azaldığı ve 24. ayda kaybolduğu izlendi. Toksisite ve özellikle mesane kanseri riskinin daha düşük olması nedeniyle intravenöz siklofosfamid uygulaması oral uygulamaya tercih edilmektedir. İntravenöz siklofosfamid uygulamasının daha az yan etkisi olduğu görülmektedir [93]. SSc-IP hastalarında kortikosteroidler ile kombine 6 ay boyunca (ayda bir kez) i.v. siklofosfamid uygulamasının etkinliğini araştıran üç çalışma bulunmaktadır [94-96]. İngiltere de yapılan Sklerodermada Fibrozan Alveolit Çalışması, plaseboya karşı prednizon (20 mg gün aşırı) ile altı (aylık) i.v. 600 mg-m -2 siklofosfamid infüzyonunun ardından oral azatioprin uygulamasını araştırdı [97]. 12. ayda plasebo ile aktif tedavi grubunun ZVK si arasında anlamlı farklılık vardı. Bu tedavi farklılığı plaseboya kıyasla %4,76 oranında siklofosfamid lehineydi (p=0,04) [97]. Daha önemlisi, her iki çalışmanın sonuçları [84, 97] SSc- İAH ndaki tedavi etkisinin büyük oranda fibrotik hastalığın progresyonunun önlendiğini göstermektedir. İAH ın iki şekli olan IPF ile skleroderma kaynaklı pulmoner fibroziste Endotelin aşırı eksprese edilmektedir. Bosentan ile endotelin blokajı yapılması yeni bir tedavi fırsatı yaratabilir. IPF de (BUILD (İnterstisyel Akciğer Hastalığında Bosentan Kullanımı)-1 çalışması) ve sklerodermaya bağlı pulmoner fibroziste (BUILD-2) bosentan çalışmaları 2003 de başlamıştır. Kasım 2005 te çalışma sonuçları, 6-dakikalık yürüyüş testi ile ölçülen birincil sonuç ölçütü olan egzersiz kapasitesindeki iyileşme üzerinde bosentan ın hiçbir etkisi olmadığını gösterdi. BUILD-2 de ne birincil ne de ikincil sonuç ölçütleri üzerinde bir etkinin gösterilmemiş olması, bu çalışma popülasyonundaki hastalık progresyonunun daha yavaş (SSc ye bağlı pulmoner fibrozis) olmasına bağlı olabilir. Oysa BUILD-1 de hastalık daha şiddetli ve daha hızlı progresyon göstermekteydi,. Sonuç olarak bosentan SSc-İAH nda kullanılmamalıdır. 72 C LT 4 SAYI 2

6 SJÖGREN SENDROMU SS, sicca sendromuna yol açan, ekzokrin bezlerde lenfositik infiltrasyon ile karakterili inflamatuvar bir BDH dır [98]. SS, primer SS (pss) şeklinde yalnız başına veya sekonder SS olarak bilinen, RA, SLE ve progresif SSc gibi diğer KVH ların beraberinde ortaya çıkabilir [99]. pss nun pulmoner, renal ve küçük vasküler yatağı etkileyen ekstraglandüler bulguları da olabilir [100]. Kullanılan tanı yöntemine bağlı olarak akciğer tutulumunun sıklığı %9 ile %75 arasında değişmektedir ve küçük hava yolu hastalığı ve İAH larının çeşitli formlarından oluşmaktadır [ ]. NSIP, LIP, primer pulmoner lenfoma ve difüz interstisyel amiloidoz gibi İAH nın çeşitli histolojik paternleri pss te görülür. Yapılan ilk çalışmalarda pss-ip li hastalarda LIP ve primer pulmoner lenfomanın baskın paternler olduğu gözlenmiştir [ ]. Soliter veya multipl opasiteler, nodüller veya kitleler şeklinde görülebilen pulmoner lenfomalar ve bazı olgularda kistleri olan difüz interstisyel lezyonlar, LIP gibi diğer benign lezyonlardan ayırt edilemeyebilir [105]. Son çalışmalarda en sık paternin NSIP olduğu gözlenmiştir [106, 107]. Bu farklılık İAH sınıflandırma kriterlerinde yeni yapılan değişiklik ile [1] ve bu nedenle daha önceden LIP olarak sınıflandırılan bazı olguların artık NSIP olarak sınıflandırılması ile açıklanabilir. Klinik ve laboratuvar özellikleri Amerika-Avrupa sınıflandırma kriterlerine göre pss tanısı aşağıdaki maddelere dayanmaktadır: yetersiz gözyaşı üretimine dağlı oküler semptomlar, yetersiz gözyaşı salgısı nedeniyle oluşan kornea hasarına bağlı oküler belirtiler, tükürük üretiminin azalmasına bağlı oral semptomlar, histopatolojik olarak lenfosit odakları içeren tükürük bezi biyopsisi, tükürük bezi fonksiyonlarının bozulduğunu gösteren test bulguları ve otoantikorların varlığı (anti-ss-a/ro veya anti-ss-b/la veya her ikisi). Kesin tanı, sekiz maddeden dördünün olmasını, bu dört maddeden birinin histopatolojik bulgular veya otoantiantikorlar olmasını gerektirmektedir [108]. Akciğer bulguları en sık egzersiz dispnesi ve kuru öksürükten oluşur ve fizik muayenede en sık inspiratuvar raller bulunur. SFT de genellikle DL, CO, TAK [109] ve VK de [104] düşüş ile restriktif bir paterni gösterir. Radyolojik özellikler Hastalığı araştırmak için kullanılan yöntemlere bağlı olarak, SS nda respiratuvar tutulumun boyutu ve insidansı hakkındaki veriler oldukça geniş bir aralıkta değişir. pss hastalarının akciğer grafisinde en sık görülen paternin bilateral akciğer infiltrasyonları olduğu bulunmuştur [109]. En sık görülen bulgular lineer ve retiküler opasiteler olmak üzere hem pss hem de sekonder SS hastalarının %22 sinin akciğer grafisinde, bozukluklar saptanır [110]. SS nda YÇBT bulguları hem interstisyel hem de hava yolu anormalliklerini içermektedir. En sık gözlenen bulgular buzlu cam opasiteleri, nodüller ve ince duvarlı kistlerdir [74]. Bulguların bu kombinasyonu LIP ile uyumludur. Matsuyama ve ark. nın [110] hem pss hem de sekonder SS lu hastalarda yaptıkları çalışmada, sentrilobüler anormalliklerin ve lenfoproliferatif bozuklukların pss lu hastalarda karakteristik olduğu gözlenmiştir. Bal peteği görünümü ve pulmoner fibrozisin SS nun nispeten daha nadir özellikleri olduğu bildirilmektedir [75]. Parambil ve ark. nın [109] çalışmasında, 18 pss li hastanın retrospektif analizinde, YÇBT özelliklerinin altta yatan histopatolojik İAH paterni ile nispeten iyi korele olduğu görülmüştür. PARAMBİL ve ark. [109] ayrıca NSIP ve OP nin en yaygın patolojiler olduğunu, UIP ve LIP nin daha az sıklıkla görüldüğünü buldu. Bu bulgu, buzlu cam opasitelerinin ve konsolidasyonun baskın patern olduğu YÇBT gözlemi (biyopsinin yapılmadığı diğer çalışmalar) ile uyumludur [74]. Buna ek olarak YÇBT nin patoloji ile korelasyonu, BT-NSIP paterninin patolojik NSIP tanısında %94 oranında pozitif prediktif değere sahip olmasını sağlamıştır ve 5 yıllık sağkalım oranının NSIP li hastalarda %83 olduğu bulunmuştur [105]. Aksine, NSIP dışındaki YÇBT paterninde YÇBT nin tanısal değeri düşük olmuştur (%15) ve bu veri biyopsi alma kararını etkileyebilir [105]. Bronkoalveoler lavaj BAL incelemesi, subklinik lenfositik ve nötrofilik alveolit prevalansının yüksek olduğunu, SS li hastaların %50 sinde bulunduğunu göstermiştir [111]. Ekstrapulmoner tutulumu olan hastalarda alveolit daha sıktır. Nötrofilik alveolit ve CD8+ T-lenfositlerinin sayısındaki artış, akciğer fonksiyonundaki değişiklik ile ilişkilidir [112, 113]. Akciğer biyopsisi Daha önce sözü edildiği gibi, BDH-IP lerde tanısal bir işlem olarak akciğer biyopsisinin artık yeri yoktur ve hastalığın prognozuna çok az şey katmaktadır. YÇBT nin tanısal değerinin düşük olduğu NSIP dışında YÇBT paterni olan hastalar hariç tutulduğunda SS-IP li hastalarda akciğer biyopsisi nadiren gerekli olmaktadır. Bu yüzden malign lenfoma teşhisi koymak veya bu tanıyı dışlamak için, bu hastalara akciğer biyopsisi yapılması gerekli olabilir [104]. Serum biyobelirteçleri SS tanısı için özellikle anti-ss-a/ro ve anti-ss-b/la gibi otoantikorların varlığı çok önemlidir. Faydalı diğer laboratuvar belirteçleri poliklonal hipergamaglobulinemi, yüksek eritrosit sedimentasyon hızı, yüksek titrede romatoid faktör ve antinükleer antikorları bulunmaktadır. Tedavi Şu anda SS in tedavisi üzerinde bir uzlaşı yoktur. Kortikosteroidler birinci basamak tedavi olarak yaygın şekilde kullanılmaktadır. Pulmoner semptomların birkaç hafta içinde düzeldiği görülmektedir ancak SFT leri ve radyolojik bulgulardaki düzelme, birkaç aylık süre içinde ortaya çıkıyor gibi görünmektedir [109]. SS in histopatolojik paternleri arasında OP nin kortikosteroid tedavisine daha iyi yanıt verdiği görülmektedir. Azatioprin ve siklofosfamid gibi immunosüpresif ajanlar da kullanılabilir ancak SS-IP tedavisindeki rolleri henüz belirli değildir. POLİMİYOZİT / DERMATOMİYOZİT PM ve DM iskelet kasları ve diğer organları, özellikle akciğerleri etkileyen sistemik inflamatuvar hastalıklardır. PM/DM de akciğer tutulumu, kas ve cilt bulgularından önce ortaya çıkabilir ve solunum kaslarında güçsüzlük, aspirasyon pnömonisi, İAH, solunum yetmezliği, enfeksiyonlar ve ilaca bağlı pnömoniden oluşmaktadır [ ]. PM/DM hastalarının %23,1-65,0 ında gelişen İAH [116, ] bu hastalıkta başlıca ölüm nedenidir [116, 119, ]. İAH solunum yetmezliği, sekonder pulmoner arteriyel hipertansiyon ve kor pulmonale gibi yaşamı C LT 4 SAYI 2 73

7 tehdit edici komplikasyonlara yol açmaktadır [116, 117, 121, 122, ] ve bu yüzden PM/DM hastalarında İAH nın erken dönemde saptanmasının yüksek önceliği vardır. Ancak PM/DM hastalarında altta yatan maligniteler açısından dikkatli bir araştırma yapılması kuvvetle savunulmaktadır. Hamman- Rich-benzeri patern, düşük kreatin kinaz seviyeleri, düşük DL,CO, nötrofilik BAL ve DAD veya UIP tipinde akciğer histolojisi PM/DM de İAH için kötü prognostik faktörlerdir [119, 123, 128, 129]. Kronik tipteki hastaların 3-yıllık mortalite oranının (%21,2) İAH ı bulunmayan hastalardan (%10,2) anlamlı farkı olmadığı bulunmuştur [130]. Ayrıca İAH nın mortalite oranı yüksek olan ve steroid tedavisine yanıt vermeyen akut, şiddetli formu nadir değildir [130]. Klinik ve laboratuvar özellikleri PM/DM tanısı BOHAN ve PETER [131, 132] tarafından tarif edilen kriterlere dayanmaktadır: 1) sistemik kas güçsüzlüğü; 2) serum kas enzim seviyelerinde artış; 3) elektromiyopatide miyopatik değişiklikler; 4) kas biyopsisinde tipik histolojik bulgular; ve 5) karakteristik dermatolojik bulgular (heliptropik raş, periungual eritem, Gotton papülleri ve poikiloderma). Pulmoner tutulum yıllar öncesinde meydana gelebilir, aynı anda ortaya çıkabilir veya kas bulgularını takip edebilir [133]. PM/DM e bağlı İAH nın dört temel klinik tipte ortaya çıktığı bildirilmiştir: 1) ateş, dispne ve akciğer infiltrasyonları ile akut prezentasyon (<2 hafta); 2) sinsi başlangıçlı dispne, öksürük ve akciğer infiltrasyonları; 3) solunum semptomları olmaksızın asemptomatik akciğer infiltrasyonları; ve 4) normal göğüs filmi ile anormal SFT ve YÇBT [134]. Kas veya cilt hastalığının yaygınlığı ve şiddeti ile İAH gelişimi arasında hiçbir korelasyon bulunmamıştır [135]. İAH nın olduğu PM/DM de artrit daha yaygındır [118,119]. Radyolojik özellikler PM/DM deki YÇBT incelemesi ile ilgili olarak BT deki akciğer tutulum paterni, hastalar arasında oldukça farklılık gösterebilir [136]. YÇBT de parankimal mikronodüller ve nodüller, lineer opasiteler, periferik plevra ile havalı akciğer parankimi arasındaki yüzeyde düzensizlik, buzlu cam opasiteleri, bal peteği görünümü ve traksiyon bronşiektazileri veya bronşiolektazileri de dahil birçok tipte radyolojik değişiklik mevcuttur [124, 126, 127, 137]. Bu bulgular belirgin olarak akciğerin alt zonlarında lokalize olmuştur. Yapılan çalışmalar NSIP in, İAH nın en yaygın formu olduğunu göstermiştir [3, 106, 124]. Daha önce sözü edilen çalışmalardan birinde, DOUGLAS ve ark. [124] 22 sine cerrahi akciğer biyopsisi de yapılan 30 DM/PM hastasında YÇBT bulgularını dikkatle incelemiş ve olguların %53 ünde konsolidasyon, %43 ünde düzensiz lineer opasiteler, %43 ünde buzlu cam opasiteleri, %20 sinde plevra sıvısı saptamışlar ve hastaların hiçbirinde bal peteği görünümü izlememişler. Yukarıdaki özellikler 18 NSIP olgusu, iki DAD olgusu ile UIP ve OP li birer olguda görüldü [124]. ARAKAWA ve ark. [137] histolojik olarak NSIP nin doğrulandığı 14 PM/DM olgusunda da benzer sonuçlar bildirdi. Diğer çalışmalarda da konsolidasyon sık görülen bir bulgudur [138, 139]. Histolojik doğrulama yapılmamış olmasına rağmen bu bulguların OP ile korele olduğu düşünülmektedir. PM/DM li hastalarda sıklıkla hem NSIP hem de OP bulunmaktadır. Nadiren LIP ve UIP bulunmaktadır [3]. PM/DM in bir diğer bulgusu da, AIP de görülen ani solunum dekompenzasyonudur. DAD in histolojik bulgularına karşılık gelen radyolojik özellikleri yaygın buzlu cam opasiteleri ve konsolidasyon olup subplevral hakimiyet bulunmaz [138]. Bronkoalveoler lavaj İAH ı olan PM/DM hastalarında BAL hücre profili verileri az sayıda yayında bulunmaktadır. Ancak İAH ı olan PM/DM hastalarında BAL hücre diferansiyeli yararlı bir prognostik bulgu olabilir. Yapılan ilk BAL da, nötrofilik alveoliti bulunduğunda İA hastalarında prognoz kötüdür [119]. Akciğer biyopsisi PM/DM açısından akciğer biyopsisinin tanısal değeri yoktur ancak tedavi altındaki prognozu belirleme açısından histolojik görünüm yararlı olmuştur [129]. PM/DM de UIP, OP veya LIP paternine göre, NSIP çok daha sık görülür [124]. UIP li hastalara göre OP li hastalar daha iyi prognoza sahiptir ve DAD ı olan hastaların prognozu daima kötüdür [119, 129, ]. Serum biyobelirteçleri PM ve İAH olan hastaların %40-80 inde antisentetaz antikorları saptanmaktadır (en sık anti-jol) [119, 124, 144, 145]. Tüm PM li hastaların %23 ünde anti-jol mevcuttur. Akciğer tutulumu olmayan hastalara ve sağlıklı kontrollere kıyasla, PM/DM ve İAH ı olan hastalarda serum SP-D seviyelerinin yüksek olduğu bulunmuştur [146]. Benzer şekilde tip-ii alveoler pnömositler ve bronş epitel hücrelerinde eksprese edilen bir glikoprotein olan KL-6 nın serum seviyelerinin parankimal hastalığı olmayan hastalara ve sağlıklı kontrollere kıyasla, PM/DM li hastalarda arttığı bulunmuştur [147]. Son olarak SP-D nin PM/DM li hastalarda faydalı bir biyobelirteç olduğu düşünülmektedir. [146]. Tedavi İster oral, ister i.v. olarak kortikosteroidler, başlangıç tedavisi olarak kullanılmaktadır (prednizon mg-gün -1 ) [148]. Kortikosteroidlere yanıt vermeyen hastalar sitotoksik ajanlar ile tedavi edilmelidir [144]. Verilerin küçük seriler ve olgu bildirimleri ile sınırlı olmasına rağmen, kortikosteroidlere yanıt vermeyen hastalarda bile, siklofosfamid, azatioprin, MTX, siklosporin A ve racrolimus ile yanıt alındığı kaydedilmiştir [148]. Refrakter PM de yararlı olmasına karşın, i.v. immunoglobulinler akciğer tutulumuna etkileri açısından değerlendirilmemiştir [149]. SİSTEMİK LUPUS ERİTEMATOZUS SLE, doğal ve adaptif immün mekanizmalardaki bozukluk ile karakterili otoimmün bir hastalıktır. SLE birinci derecede kadınları etkilemektedir. Birçok sistem ve organ tutulabilir. Doku hasarı ve disfonksiyonuna otoantikorlar ve immün kompleks oluşumu aracılık etmektedir. Hastalık solunum sistemini sıklıkla tutmaktadır ve solunum sistemi tutulumu kadınlara göre erkeklerde daha yaygındır. Akciğer bulguları genellikle multisistem hastalığı olan hastalarda ortaya çıkmaktadır ve plevra tutulumu, parankim hastalığı, atelektazi, pulmoner vasküler hastalık, diyafram disfonksiyonu ve üst hava yolu disfonksiyonunu şeklinde karşımıza çıkmaktadır [150]. Akciğer bulguları subklinik değişiklikler ile yaşamı tehdit edici bozukluklar arasında değişebilir. Bu bulguların çoğu anti-fosfolipit sendromunda (APS) ve ayrıca primer ve sekonder sendromda görülmektedir. Katastrofik APS, olguların %66 kadarında akciğeri etkileyebilir ve akut solunumsal distres sendromu, pulmoner emboli, pul- 74 C LT 4 SAYI 2

8 moner arter trombozu, in situ mikrotrombüs veya hatta alveoler hemoraji şeklinde ortaya çıkabilir [151]. Hatta APS nun fibrozis ve/veya alveolit ile ortaya çıktığı olgular bildirilmiştir. Ancak diğer KVH lara göre SLE de İAH nın prevalansı ve şiddeti belirgin şekilde düşüktür. Klinik özellikler SLE tanısı 1997 de güncellenmiş olan Amerikan Romatoloji Derneği nin kriterlerine dayanmaktadır [152]. SLE tanısında akciğer tutulumu bir kriter olmamasına rağmen, akciğer tutulumunda mortalite artar [153, 154]. Akut lupus pnömonisi hastaların %1,4-4 ünü etkileyen SLE nin yaygın olmayan bir bulgusudur. Dispne, öksürük, ateş, plöretik ağrı ve hemoptizi tipik bulgulardır. Pulmoner hemoraji SLE hastalarının <%2 sinde ortaya çıkan, nadir ancak yaşamı tehdit edici bir durumdur. %70-90 mortalite oranları ile kötü prognoz göstermektedir. Difüz İAH bazı hastaların klinik tablosunda baskın olmasına rağmen, SLE de pek yaygın değildir. Akciğerin bu şekilde tutulumu SLE hastalarının %3-8 ini etkilemektedir. Başlangıcı kronik balgamsız öksürük, egzersiz dispnesi ve tekrarlayan plöretik ağrı ile sinsi olabilir. Radyolojik özellikler İlk çalışmalar göğüs radyografisine dayanarak çok düşük bir insidans düşündürmüştür [74]. Ancak iki YÇBT serisi, İAH özelliklerinin yüksek oranda olduğunu göstermiştir. FENLON ve ark. [155], çoğunluğunun hafif tutulum şeklinde sınıflandırılmış olmasına rağmen, SLE hastalarının üçte birinde İAH bulgusu tespit etmiştir. Çalışmaya alınan 34 hastanın sadece ikisinde bal peteği görünümü vardı [155]. BANKİER ve ark. [156] ise, YÇBT nin subklinik hastalığı gösterme yeteneğini doğrular tarzda, asemptomatik 45 SLE hastasının üçte birinde pulmoner fibrozis tespit etti. Daha önemlisi her iki yayında da interlobüler septal kalınlaşma en sık görülen interstisyel değişiklikti. Hatta 29 SLE hastasının prospektif çalışmasında YÇBT görünümleri ile semptomlar, hastalık süresi, çift-sarmallı DNA düzeyleri, sigara içme öyküsü veya akciğer dışı tutulum arasında hiçbir korelasyon bulunmamıştı [157]. Ancak yazarlar SLE hastalarında, subklinik akciğer hastalığının yaygın olduğunu düşündürür tarzda, beklenmedik bir şekilde sık olarak İAH nı düşündüren YÇBT görünümleri olduğunu gözlediler [157]. Akut lupus pnömonisi ve pulmoner alveoler hemoraji histopatolojik olarak farklı olmasına rağmen, görüntüleme özellikleri benzerdir ve ayırt edilmeleri zor olabilir. Her iki durumda da bilateral havalı alanlarda gölgelenme (konsolidasyon ve buzlu cam opasiteleri) bulunmaktadır [74]. Radyolojik değişikliklerin hızlı gerilemesi pulmoner hemoraji lehine olurken, akut lupus pnömonisine plevra sıvısı eşlik edebilir [74]. Akut lupus pnömonisinde göğüs radyografisi ve BT taramaları genellikle alt loblarda belirgin olan tek veya çift taraflı alveoler infiltrasyonlar görülür. Birkaç SLE hastasında LIP bildirilmiştir [74]. Bu olgularda akciğer kistlerinin gelişmesi LIP tanısını düşündürmelidir [ ]. Son olarak SLE hastalarında yama tarzı alveoler infiltrasyonlar ile karakterili, klinikoradyolojik OP sendromu bildirilmiştir [ ]. Bronkoalveoler lavaj Hem SLE hem de APS u olan hastaların BAL ında normalin altında CD4+/CD8+ oranı görülmüştür ve solunum semptomları açısından asemptomatik olan hastalarda subklinik İAH nı düşündürmektedir [164]. Akciğer biyopsisi Akut lupus pnömonisi mikroskobik olarak DAD ile karakterili olup, pulmoner alveoler hemorajinin ayırıcı özelliği nötrofilik kapillarittir [165]. SLE un kronik interstisyel akciğer hastalığında histolojik yayınlarda interstisyel lenfositik infiltrasyonlar, interstisyel fibrozis ve bal peteği değişikliklerinin bulunduğu nonspesifik değişiklikler bildirilmiştir [166, 167]. SLE da NSIP nin insidansı tam olarak belirlenmemiştir [106]. Yine de mevcut kanıtlar SLE da YÇBT ile gösterilen pulmoner fibrozisin en fazla NSIP paternine uyduğunu göstermektedir [74]. Bu hastaların bir kısmında ilk lupus pnömonisinin ardından fibrozis gelişmiş olabileceği olası görünmektedir. Serum biyobelirteçleri Bir çalışmada anti-ss-a antikorları ile kronik IP arasında ilişki gözlenmiş olmasına rağmen, akciğer tutulumu herhangi bir biyolojik belirteç ile korelasyon göstermemektedir [168]. Ancak bu gözlem, sadece düşük DL, CO ile anti-u1 ribonükleoprotein (RNP) antikorları arasında korelasyon gösteren sonraki çalışmalarda doğrulanmamıştır [169]. Tedavi Difüz alveoler hemoraji ile kapillaritin sıklıkla eşlik ettiği akut lupus pnömonisi, >%50 mortalite oranı ile SLE nin çoğunlukla ölümcül olan bir akciğer komplikasyonudur [170]. Yaşamı tehdit edici hemorajiye karşı hızla tedavinin başlanması çok önemlidir. Akut lupus pnömonisi ve difüz alveoler hemorajinin tedavisi hakkında kontrollü çalışmalar olmamasına rağmen, bugünkü öneriler olgu bildirimlerine ve klinik deneyime dayanmaktadır. Tercih edilen tedavi tek başına pulse metilprednizolon (üç ardışık gün boyunca 1,000 mg-gün -1 ) veya pulse ya da oral siklofosfamid ile kombine pulse metilprednizolondur [171]. Kontrollü çalışmalarda etkinliklerinin doğrulanmamış olmasına rağmen, SLE hastalarında UIP, NSIP, OP ve LIP i tedavi etmek için kortikosteroidler ve immunosüpresif ajanlar rutin olarak kullanılmaktadır. MİKST BAĞ DOKUSU HASTALIĞI MBDH ilk kez 1972 yılında, sistemik SSc, SLE ve PM/DM in üst üste binen özellikleri ile karakterili, farklı bir durum olarak tarif edilmiştir ve hastaların %80 inde solunum sistemi tutulumu olmaktadır [172]. MBDH nın tanısı için ön koşul, üridinden zengin RNA-küçük nükleer RNP ye karşı (anti-rnp) yüksek titrede antikorların bulunmasıdır [173]. Klinik özellikler, çok sık görülen Raynaud sendromu, ellerde şişlik, sklerodaktili, artrit, PM ve İAH dan oluşur [174]. Temel solunum bulguları İAH ve pulmoner fibrozis (%20-65), plevra sıvısı (%50) ve pulmoner hipertansiyondan (%10-45) oluşmaktadır. Diğer akciğer bozuklukları pulmoner vaskülit, pulmoner tromboembolizm, pulmoner enfeksiyonlar (özofageal motilitedeki değişiklikler nedeniyle oluşan aspirasyon pnömonisine ve immünosüpresyona sekonder), alveoler hemoraji, pulmoner C LT 4 SAYI 2 75

9 nodüller, pulmoner kistler, mediastinal lenfadenopati ve solunum kasları disfonksiyonudur. Bu hastalığın klinik özelliklerinin yukarıdaki tüm bozuklukların belirli yönlerini içerdiği göz önüne alındığında radyolojik özelliklerin bir spektrum içinde olması beklenebilir. Ancak MBDH nın YÇBT özellikleri hakkında ileri çalışmalar yapılmamıştır. 41 hastayı içeren bir çalışmada hastaların tümünde buzlu cam görünümü olduğu bulunmuş olup, nodüller ve retiküler opasiteler de baskın şekilde periferik alt zonlarda sıklıkla görülmüştür [175]. Bal peteği görünümü daha az yaygındır. Yazarlar görünümlerin genel olarak NSIP ve UIP ye benzer olduğu yorumunu yapmıştır. İlginçtir ki hiçbir olguda mozaik görünüm bulunmamıştır ve örneğin RA e kıyasla hava yolları hastalığının diğer belirtileri daha az sıklıkla gözlenmiştir. SSc de olduğu gibi, MBDH nda da pulmoner hipertansiyon nedeniyle pulmoner arterin proksimalinde genişleme ve özofageal değişiklikler bulunmaktadır [176]. Plevra sıvısı ve kalınlaşması da görülmektedir ve SLE a benzemektedir [154]. MBDH olan hastalarda en sık ölüm nedenleri pulmoner hipertansiyon (%26,1), solunum yetmezliği (%23,2) ve kalp yetmezliğidir (%15,9) [177]. Bu nedenle MBDH olan hastalardaki ölüm nedeni SLE ve SSc li hastalardan oldukça farklıdır [178, 179]. Ne SLE ne de SSc li hastalarda pulmoner hipertansiyonun birincil ölüm nedeni olduğu gösterilmiştir. MBDH olan hastalarda pulmoner hipertansiyonun prevalansı %4 olarak bildirilmiştir [180,181]. Diğer BDH larında olduğu gibi, MBDH nda da interstisyel akciğer tutulumu tedavisinin dayandırılacağı kontrollü bir veri yoktur. Genel olarak hastalıkların büyük kısmı, akciğer parankimindeki otoimmün kaynaklı mononükleer hücre infiltrasyonuna yönelik olarak, kortikosteroidler ve/veya immünosüpresif ajanlar ile tedavi edilmektedir. İnterstisyel fibrozis geri dönüşsüzdür ancak progresyonu önlemek veya yavaşlatmak umuduyla tedavi gerekli olabilir. SSc de IP için kullanılan rejimler uygun görünmektedir ve genellikle siklofosfamid veya azatioprin ile kombine düşük doz kortikosteroidlerden oluşmaktadır [182, 183]. SONUÇLAR KVH larda interstisyel akciğer tutulumu yaygındır ve yaşamı tehdit edebilir. BDH ı olan her hasta, akciğer tutulumunun mevcut olup olmadığının ve varsa derecesinin araştırılması için ayrıntılı bir inceleme yapılmalıdır. Rutin kontrollerde klinik değerlendirme, akciğer fonksiyonu ve klinik egzersiz testleri, görüntüleme yöntemleri, BAL, akciğer biyopsisi ve KL-6 ve SP-D gibi bazı serum biyobelirteçleri yapılmalıdır. Hedefe yönelik tedavinin başlatılması için akciğer tutulumunun erken saptanması çok önemlidir ancak solunum semptomları başladığı sırada akciğer parankimindeki hasar zaten geri dönüşsüz olabilir. Subklinik ve klinik olarak anlamlı hastalık arasında ayrım yapmak için YÇBT daha az faydalıdır. Hastalığın boyutu ile ilgili, hastalığın klinik olarak önemli hale geldiği sonucuna vardıracak herhangi bir eşik noktası yoktur. Hastalık boyutunun YÇBT ile değerlendirilmesi faydalı olabilir ancak bazı olgularda lezyonlar çok belirgin olabileceği gibi bazılarında ise çok sınırlı olabilir. Ancak olguların geri kalanında hastalığın derecesine karar vermek için akciğer fonksiyonları (özellikle DL,CO) değerlendirilmeli,dir. BDH nda İAH tedavisinin başında hekim yüksek-doz tedavinin yararlı olabildiği geri dönüşlü hastalık ile uzun süreli tedavinin hastalık progresyonunu yavaşlatabildiği veya durdurduğu fibrotik hastalık arasında ayrım yapmak zorundadır. Geri dönüşlü olabilen küçük bir olgu grubunu belirlemek açısından YÇBT prognostik olarak faydalıdır. YÇBT protokollerinde BT ye oranla radyasyon dozunun düşük olmasına rağmen, BDH ı olan hastalar ortalama olarak İAH li hastalardan daha genç olduğu için klinisyen BT yi gerekli sıklıkta uygulamalıdır. Hatta, akciğer fonksiyonundaki değişiklikler birçok olguda stabiliteyi veya hastalık progresyonunu göstermek açısından faydalıdır ve seri YÇBT incelemesi ile elde edilen ek bilgiler tedaviye katkı sağlamaz. BDH nda enfeksiyonlar, ilaç reaksiyonları ve kapillarit ile difüz alveoler hemoraji gibi parankim tutulumunun diğer nedenlerini dışlamadaki rolü nedeniyle, BAL uygulaması savunulmaktadır. Bu nedenle tedavi uygulama kararı zor bir karar olup, hastalık şiddetinin (BT deki hastalık boyutuna ve akciğer fonksiyonuna dayanarak) ve longitudinal hastalık davranışının değerlendirilmesine dayandırılmalıdır. Skleroderma akciğerinde elde edilen son ilerlemeler tedavinin fibrotik hastalığın ilerleyişini büyük oranda engellediğini açıkça göstermektedir. Ancak siklofosfamidin önemli derecede toksik olması nedeniyle SSc-ile ilişkili İAH nın uzun süreli tedavisinde daha az toksik alternatif immünosüpresif ajanların değerlendirilmesi gerekmektedir. Sonuç olarak, kollajen vasküler hastalığı olan her hastanın akciğer tutulumu açısından ayrıntılı şekilde değerlendirilmelidir. Ayrıca bunun tersi de doğrudur, yani her difüz interstisyel akciğer hastalığı paterninde bir bağ dokusu bozukluğu araştırılmalıdır. KAYNAKLAR 1 Crestani B. The respiratory system in connective tissue disorders. Allergy 2005; 60: American Thoracic Society/European Respiratory Society. International Multidisciplinary Consensus Classification of the Idiopathic Interstitial Pneumonias. Am J Respir Crit Care Med 2002; 165: Kim DS. Interstitial lung disease in rheumatoid arthritis: recent advances. Curr Opin Pulm Med 2006; 12: Kinder BW, Collard HR, Koth L, et al. Idiopathic nonspecific interstitial pneumonia: lung manifestation of undifferentiated connective tissue disease? Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: Horton MR. Rheumatoid arthritis associated interstitial lung disease. Crit Rev Comput Tomogr 2004; 45: Maradit-Kremers H, Nicola PJ, Crowson CS, Ballman KV, Gabriel SE. Cardiovascular death in rheumatoid arthritis: a population-based study. Arthritis Rheum 2005; 52: Lee HK, Kim DS, Yoo B, et al. Histopathologic pattern and clinical features of rheumatoid arthritis-associated interstitial lung disease. Chest 2005; 127: Yoshinouchi T, Ohtsuki Y, Fujita J, et al. Nonspecific interstitial pneumonia pattern as pulmonary involvement of rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 2005; 26: Saag KG, Kolluri S, Koehnke RK, et al. Rheumatoid arthritis lung disease. Determinants of radiographic and physiologic abnormalities. Arthritis Rheum 1996; 39: C LT 4 SAYI 2