Hemofagositik Lenfohistiositoz Tanı ve Tedavisine Güncel Yaklaşım

Transkript

1 Hemofagositik Lenfohistiositoz Tanı ve Tedavisine Güncel Yaklaşım Prof. Dr. Ömer Devecioğlu İÜ İstanbul Tıp Fakültesi, Çocuk Hematoloji/Onkoloji Bilim Dalı

2 Hemofagositik Lenfohistiositoz Nedir? HLH, NK hücreleri ve sitotoksik T hücrelerinin aşırı aktivasyonu sonucunda oluşan, nadir ancak ciddi oranda ölümcül olabilen hiperinflamatuar bir hastalıktır. 1. Weitzman S, Approach to hemophagocytic syndromes.hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;

3 HEMOFAGOSİTOZ veya FİLİCİDE 3

4 Tarihçe I 1952 Farquar ve Claireaux Ateş Hepatosplenomegali Bisitopeni DIC i olan bir çocuk kaybettiler. Hasta lösemi değildi. Eritrofagositoz Köpüksü dev hücreler dikkat çekiciydi. Bir yıl sonra kardeş Aynı hastalık ACTH ile geçici remisyon Sağlıklı üçüncü kardeş Dördüncü kardeşte aynı hastalık 4

5 Tarihçe II Daha sonra 1979 da Risdall ve ark. benzer tablonun viral hastalıklarla olabileceğini bildirdiler te Janka ve ark. 63 olgu için ilk defa familyal hemofagositik lenfohistiositoz tanımını kullandı de Henter, HLH nın ilk tanı kriterlerini yayınladı te Histiocyte Society, Henter in tanı kriterlerini kullanmaya başladı. Günümüze kadar gelen süreçte 2004 ve 2009 da tanı kriterleri iki kez güncellendi. 5

6 Primer HLH 1. Familyal HLH (FHLH) İşlevi FHLH1 (gen lokusu belli ancak gen bilinmiyor) FHLH2 PRF1 FHLH3 UNC13D FHLH4 STX11 FHLH5 STXBP2 Vezikül içeriği Vezikül itekleme Vezikül füzyonu Vezikül füzyonu 2. İmmun yetmezlikli genetik hastalıklarla beraber Chediak-Higashi LYST Vezikül hareketi Griscelli II RAB27a Vezikül demirlemesi Hermansky-Pudlak II AP3B1 Vezikül polarizasyonu XLP1 SH2D1A CD8 T/NK-hücre aktivitesi dahil pek çok görev XLP2 BIRC4 Multipl sinyal yolları 6

7 HLH da Genetik Nedenler - Tablo 2 Alt tip Gen lok. Gen adı Protein Sitotoksisite geni Fonksiyon tarama FHLH 1 9q bilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor bilinmiyor FHLH 2 10q21-22 Perforin 1 perforin tam defektif ekspresyon FHLH 3 17q25.1 UNC-13 D munc 13-4 tam defektif granülasyon FHLH 4 6q24 Sintaksin 11 sintaksin 11 orta defektif granülasyon FHLH 5 19p STXBP2 munc 18-2 orta defektif granülasyon Griscelli 2 15q21 RAB27a tam defektif granülasyon Chediak- Higashi 1q42.1-q42.2 LYST tam defektif granülasyon Hermansky- Pudlak 2 5q14.1 AP3B1 adaptor p 3 tam defektif granülasyon XLP 1 Xp25 SH2D1A SAP kısmi defektif SAP eksp. XLP 2 Xp25 BIRCA 4 XIAP defektif XIAP eksp. 7

8 KATİL HÜCRENİN ÖLDÜRME MEKANIZMALARI 8

9 SEKONDER HLH İnfeksiyonlarla ilişkili (İAHS) virüsler (VAHS) bakteriler parazitler Malign hastalıklarla ilişkili (MAHS) Metabolik hastalıklarla İlaçlarla ilişkili Romatolojik hastalıklarla ilişkili (MAS) 9

10 Tanı İlk Tanı Kriterleri Tablo Kriterleri 10 Klinik Ateş Splenomegali Laboratuar Bisitopeni (periferik kandaki 3 seriden en az 2 sinde görülen) Hemoglobin (< 90 g/l), trombosit (< /L), nötrofil (< /L) Hipertrigliseridemi ve/veya hipofibrinojenemi Açlık trigliseridi 3mmol/L veya 265 mg/dl ya da yaşa göre 3 SDs Fibrinojen 1.5 g/l ya da yaşa göre 3 SDs Histopatoloji Kemik iliği, dalak ya da lenf nodlarında malignite kanıtı olmadan hemofagositozun gösterilmesi

11 2004 e yaklaşıldığında bazı olgularda 5 kriter olmadan tanıya gidilebildiği görüldü. Hemofagositoz 1999: Perforin geninin keşfi 2003: UNC 13D gen mutasyonu 2004 Kriterleri 11

12 12

13 (1) HLH ile uyumlu moleküler tanı (2) Aşağıdaki 8 tanı kriterinden en az 5 inin gösterilmesi Ateş Splenomegali Sitopeni (periferik kanda 3 seriden en az 2 sinde görülen) Hemoglobin (< 90 g/l) Trombosit (< /L) Nötrofil (< /L) Hipertrigliseridemi ve/veya hipofibrinojenemi Açlık trigliseridi 3.0 mmol/l ( 265 mg/dl) Fibrinojen 1.5 g/l Kemik iliği, dalak ya da lenf nodlarında malignite kanıtı olmadan hemofagositozun gösterilmesi Ferritin 500µg/L Düşük NK hücre aktivitesi Çözünebilir CD U/mL Tanı Tablo Kriterleri 3 yeni kriter! 13

14 2009 a gelindiğinde kriterler majör ve minör olarak tanımlandı. 91 ve 2004 kriterlerinden Hipofibrinojenemi Hipertrigliseridemi Tanı destekleyici 14

15 Tanı Tablo Kriterleri (1) HLH ile uyumlu moleküler tanı veya X e bağlı lenfoproliferatif sendrom (2) Ya da aşağıdaki 4 kriterden en az 3 ü + ikinci gruptan 1 kriter Ateş Splenomegali Sitopeni (en az 2 hücre serisinde görülen) Majör Hepatit aşağıdakilerden az biri Hemofagositoz Yüksek ferritin Yüksek sil 2Rα (yaşa göre) Düşük veya saptanamayan NK hücre aktivitesi Minör HLH tanısını destekleyici diğer bulgular Hipertrigliseridemi Hipofibrinojenemi Hiponatremi 15

16 Tanı Tablo Kriterleri (1) HLH ile uyumlu moleküler tanı veya X e bağlı lenfoproliferatif sendrom (2) Ya da aşağıdaki 4 kriterden en az 3 ü + ikinci gruptan 1 kriter Ateş Splenomegali Sitopeni (en az 2 hücre serisinde görülen) Majör Hepatit Aşağıdakilerden en az biri Hemofagositoz Yüksek ferritin Yüksek sil 2Rα (yaşa göre) Düşük veya saptanamayan NK hücre aktivitesi Minör HLH tanısını destekleyici diğer bulgular Hipertrigliseridemi Hipofibrinojenemi Hiponatremi 16

17 Tartışma Ateş En az 7 gün süren >38,5 C 2009 kriterleri; 4 majör kriterden 3 ünün olması, ateş olmadan da HLH tanısı Başlangıçta olmayabilir ama tanı anında %100 17

18 SPLENOMEGALİ Major klinik bulgulardan kabul edilir. Sitokinlerin etkisi ile lenforetiküler dokuların büyümesi, T hüc., NK-hüc., ve makrofajların da büyümeye katkısı Hemosideroz Fibrozis Splenektominin yeri 18

19 Bisitopeni/Pansitopeni Anemi Trombositopeni 1/3 olguda lökopeni 1/4 lökositoz Kemik iliği normo veya hipo veya Miyelodisplastik sendrom tablosu Hemofagositoz başlangıçta olmayabilir Mükerrer aspirasyon denenebilir Bizim deneyimimiz yüksek oranda pozitiflik yönünde İtalyan grubuna göre: Ateş, Hepatosplenomegali Trombositopeni varsa ve ferritin yüksek ise KİA yapılmalı 19

20 Hepatit Klinik Hepatomegali Laboratuar AST, ALT Bilirubin çok defa direk artışı Hipofibrinojenemi Hiperferritinemi Eşlik edebilir Hipertrigliseridemi Biopsi: Kronik persistan hepatit 20

21 Hiperferritinemi Spesifisite Ferritin, pek çok inflamatuar olayda ve nadir olarak hemokromatoziste oldukça yüksek değerlere ulaşabilen bir akut faz reaktanıdır. HLH tanısında aşırı yükselmiş (>30,000 µg/l) değerler oldukça spesifik olmasına rağmen; düşük değerlerde ferritin, spesifitesini ve sensivitesini yitirmektedir. 30,000 µg/l

22 Hemofagositoz Başlangıçta gösterilemeyebilir Ayrıca HLH olmadan da anlamlı olmayan düzeyde görülebilir Gösterilmesi özellikle sekonder formlarda aranır Primer formda spesifite ve sensitivitesi %83 ile %60 Yüksek ferritinin eşlik etmesi scd25 yüksekliği scd163 Aktif veya pasif (sessiz) hemofagositoz 1. Weitzman S, Approach to hemophagocytic syndromes.hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2011;

23

24

25 25

26 Azalmış NK hücre fonksiyonları Sayı olarak artsalar da, NK hücre fonksiyonları azalmıştır. En büyük sorun, hala bir çok merkezde rutin olarak ölçülememesidir. En önemli kriter ama!!!!! scd-25 Yüksekliği HLH için oldukça spesifiktir. Beraberinde CD-163 yüksekliği de varsa makrofaj aktivasyonuna işaret eder. 26

27 CD-163 Makrofaj hemoglobin scavenger reseptör proteininin ekstraselüler kısmıdır. ELISA CRP ile direkt korelasyon CRP infeksiyon yoksa yüksek olmayabilir CD-163 inflamasyondan ziyade makrofajların aktivasyonunu daha direkt biçimde vermektedir. 27

28 BULGU ve ANALİZLER BAŞLANGIÇTA ve TANIDA 28

29 Diğer Destekleyici Bulgular Karaciğer biopsisinde kronik persistan hepatit bulguları Tanı kriterleri dışında: - BOS ta protein ve hücre artışı - Sarılık - Transaminaz artışı - Ödem - Ciltte döküntü - Hipoproteinemi - Hiponatremi - VLDL artışı ve HDL azalışı 29

30 HLH da MERKEZİ SİNİR SİSTEMİ Bir çok şekilde olabilir BOS bulguları Klinik bulgular Asemptomatik + pozitif BOS Semptomatik + pozitif BOS Toplam %50 60 civarı %15 sekelli şifa olabilir 30

31

32 Tanıya Giden Kısayol HLH nın tanısını acil koymamız gerekir Moleküler yöntemler zaman alır Nedeni bilinmeyen ateş, splenomegali, trombositopeni gibi kriterlerin varlığında ayırıcı tanı ferritinemi NK fonksiyonları düşük ise SAP ve XIAP XLP 1 XLP 2 Perforin geni FHLH 3, FHLH 4, FHLH 5 normal ise CD 107a artmış ise 32

33 TEDAVİ HLH tedavisiz bırakılırsa primer formu %100, sekonder formu %50 civarında ölümcül Primer HLH da HLH 2004 protokolü Sekonder HLH da uzlaşı yok Dexametazon 10 mg/m 2 /gün, ilk 2 hafta 5 mg/m 2 /gün, 2 hafta 2,5 mg/m 2 /gün, 2 hafta 1,25 mg/m 2 /gün, 2 hafta İlk 8 haftadan sonra, 2 hft aralıkla 3 gün üst üste pulselar idame olarak 33

34 VP-16 Etoposid 150 mg/m 2 i.v. İlk 2 hft, haftada 2 kez; sonraki 7 hafta, haftada 1 kez İdamede 2 haftada 1 kez, dekzametazonun uygulanmadığı haftalar ANS<500/mm 3 olduğunda Kİ hiposelüler ise miyelosupresyon VP-16 atlanır Siklosporin A Serum düzeyi µg/l hedefi ile 6 mg/kg/gün oral 2 doza bölerek İntratekal tedavi: MTX + prednizolon İlk 2 haftalık KT ye karşın 34

35 35 Destek Tedavisi KT süresince kotrimaksazol 5 mg/kg/gün trimethoprim, Günde 2 doz haftada 3 gün IVIG Oral mikotik, mide koruyucu 0,5 g/kg i.v. 4 hafta ara ile idame boyunca Geniş spektrumlu antibiotik Plazma exchange ne zaman?

36 Küratif Tedavi HLH tedavi edilmez ise yaşam beklentisi < 2ay KT yi takiben başarılı KİN İlk 8 haftadan sonra hemen KİN KÜR Kardeş verici yoksa akraba dışı vericiler (MUD) (MUD) yoksa kısmen uyumlu anne baba Hiç biri yok İmmün supresiflere devam Alterne tedaviler var mı? 36

37 Sekonder HLH da ne Yapılmalı? Sekonder HLH da KT ile tedavi 8. haftanın sonunda KT sonlandırılır.altta yatan hastalık! Hemofagositoz gösterilemediyse de KT! Aspirasyon ve biopsi tekrarı Bazı sekonderlerde IVIG Plazma exchange Anti paraziter tedaviler Amfoterisin B 37

38 Reaktivasyon kriterleri Ateş Splenomegali Trombosit /mm 3 Hipertrigliseridemi 265 mg/dl Hipofibronojenemi 1.5 g/l Hemofagositoz Ferritin artışı scd25 te azalma (sil-2 reseptör 2400 U/ml Yeni nörolojik bulgular tek başına reaktivasyon için yeterlidir 38

39 Aktif hastalığın kontrol altına alındığını gösteren kriterler Ateşin düşmesi Splenomegalinin kaybolması Sitopeni olmaması Hipertrigliserideminin kaybolması Hiperferritineminin olmaması Normal BOS bulguları scd25 te azalma 39

40 Kalıcı tedavi için kök hücre nakli Kök hücre nakli ilk günden gündemde olmalı Primer HLH da başka olasılık yok Kardeş 3 yıllık sağkalım %70 civarında Yüksek transplant ilintili mortalite Uygun kardeş yoksa Haploidentik MUD Bulunamıyorsa bulunana kadar idame 40

41 Dirençli olgular Dexa+etoposide+CSA Steroid+CSA+ATG İnfliximab Anakinra+steroid Anti CD25 antikor Vinkristin Alemtuzumab Tam remisyon sağlayamasada (%64 olguda iyileşme) hastaların yaşamını uzatabiliyor ve KİN in yapılmasını olası kılıyor. 41

42 Sorular Genetik defekt yok,ne yapalım? MAS tedavisi Her zaman üçlü tedavi gerekir mi? EBV ilişkili HLH da ne yapalım? Steroid+ CSA + rituximab Karaciğeri bozuk olgularda ne yapalım? MA HLH Tedavi esnasında ateş çıkarsa ne yapmalı? 42

43 Vurmayın onları ve onlara yakın durun. Bunlar lüzumlu insanlardır. Hayat işi onlarsız sağlanamaz Yusuf Has Hacip 43

44 44

45