Tarceva 150 mg Erlotinib

Transkript

1 Tarceva 150 mg Erlotinib Film kaplı tablet Antineoplastik ajan Formülü Bir film kaplı tablet 150 mg erlotinibe eşdeğer miktarda mg erlotinib hidroklorür içerir. Ayrıca mg laktoz monohidrat içerir. Diğer maddeler: Titanyum dioksit, demir oksit sarı, demir oksit siyah, demir oksit kırmızı Farmakolojik Özellikleri Farmakodinamik özellikler Etki Mekanizması: Erlotinib epidermal büyüme faktör reseptörü/insan epidermal büyüme faktör tip 1 reseptörünün (EGFR/HER1) tirozin kinaz inhibitörüdür. EGFR ın intrasellüler fosforilizasyonunu güçlü bir şekilde inhibe eder. EGFR/HER1 normal hücre ve kanser hücrelerinin hücre yüzeylerinde eksprese edilir. Klinik dışı modellerde, EGFR/HER1 fosfotirozinin inhibisyonu hücre stazı ve/veya ölümü ile sonlanmaktadır. Etkinlik/Klinik Çalışmalar: Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (Tek ajan olarak Tarceva uygulaması): Tarceva nın etkinlik ve güvenirliği randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çalışma ile gösterilmiştir. Bu çalışma, daha önce en az bir kemoterapi rejiminin başarısız olduğu, lokal olarak ilerlemiş veya metastatik küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) hastalarında düzenlenmiştir. Hastalar 2:1 oranında günde bir kez, ağızdan Tarceva 150 mg veya plasebo almak üzere randomize edilmiştir. Birincil sonlanma noktası sağkalım olmuştur. Ortalama genel sağkalım Tarceva grubunda %42.5 artışla, 6.7 ay olurken, plasebo grubunda 4.7 ay olmuştur. 12. ay sonundaki sağ kalan hasta yüzdeleri Tarceva ve plasebo grupları için sırasıyla %31.2 ve %21.5 olmuştur. Tarceva tedavisinin sağkalımdaki yararı birçok hasta alt grubunda gözlenmiştir. Tarceva nın sağkalım üzerine yararı objektif tümör yanıtına ulaşamamış (RECIST e göre) hastalarda da gözlenmiştir. Plaseboya kıyasla Tarceva öksürük, dispne ve ağrıda kötüleşmeye dek geçen süreyi anlamlı derecede uzatarak semptomlarda yarar sağlamıştır. Bu semptom yararları Tarceva grubunda palyatif radyoterapi veya eşlik eden ilaçların daha fazla kullanılmasına bağlı değildir. Ortalama progresyonsuz sağkalım (PFS) Tarceva grubunda 9.7 hafta olurken, plasebo grubunda 8.0 hafta olmuştur. Altıncı aydaki PFS yüzdesi Tarceva ve plasebo grupları için sırasıyla %24.7 ve %9.3 olmuştur. TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 1

2 Objektif yanıt oranı Tarceva grubunda %8.9 olmuştur. Ortalama yanıt süresi 34.3 hafta olup, 9.7 ile 57.6 (ve üzeri) hafta arasında değişmiştir. Plasebo grubunda 2 yanıt bildirilmiştir. Tam yanıt, kısmi yanıt veren veya hastalığı stabil kalan hastaların oranları Tarceva ve plasebo gruplarında sırasıyla %44.0 ve %27.5 olmuştur. Farmakokinetik özellikler Emilim: Oral erlotinib iyi emilir ve gecikmiş absorpsiyon süresine bağlı olarak ortalama doruk plazma düzeylerine oral dozdan yaklaşık 4 saat sonra ulaşılır. Normal sağlıklı gönüllülerdeki bir çalışmada yaklaşık %59 luk bir biyoyararlanım elde edilmiştir. Bir oral doz sonrasındaki biyoyararlanım, yiyeceklerle birlikte arttırılabilir. Ortalama maksimum plazma konsantrasyonları 1,995 ng/ml ye ulaşır. 24. saatteki bir sonraki doza kadar, ortalama minimum plazma konsantrasyonları 1,238 ng/ml olur. Dozlama aralığında, kararlılık durumunda elde edilen ortalama Eğri Altı Alan (EAA) 41,300 mcg*saat/ml dir. İlacın emilimini takiben, kanda erlotinibin, %95 i birincil olarak plazma proteinleri (albümin ve alfa-1 asit glikoprotein [AAG]) olmak üzere kan bileşenlerine bağlanırken, yaklaşık %5 lik bir kısmı serbest fraksiyon olarak bulunur. Dağılım: Erlotinib, 232 L lik ortalama sanal dağılım hacmine sahiptir ve insan tümör dokularına dağılır. Günlük 150 mg oral Tarceva dozu almakta olan 4 hastada yapılan bir çalışmada, tedavinin 9. günündeki cerrahi eksizyonlardan alınan tümör örnekleri, tümördeki erlotinib konsantrasyonlarının ortalama ng/g doku olduğunu ortaya koymuştur. Bu da kararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının %63 üne karşılık gelmektedir. Birincil metabolitler tümörde ortalama 160 ng/g doku konsantrasyonunda saptanmış olup, bu kararlı durumda gözlenen doruk plazma konsantrasyonlarının genel ortalamasının %113 üne karşılık gelmektedir. Metabolizma: Erlotinib insanlarda hepatik sitokrom P450 enzimleri tarafından, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 tarafından metabolize edilmektedir. CYP4A4 ün bağırsaktaki, CYP1A1 in akciğerdeki, CYP1B1 in tümör dokusundaki ekstrahepatik metabolizması erlotinibin metabolik klerensine potansiyel olarak yardım eder. İn vitro çalışmalar erlotinib metabolizmasının yaklaşık %80-95 inin CYP3A4 enzimi ile olduğunu göstermektedir. Tespit edilen 3 ana yol mevcuttur: 1) yan zincirlerden biri veya her ikisinin O-demetilasyonu ve bunu takiben karboksilik aside oksidasyon; 2) asetilen kısmının oksidasyonu ve takiben aril karboksilik aside hidrolizi; ve 3) fenil-asetilen kısmının aromatik hidroksilasyonu. Yan zincirlerden birinin O-demetilasyonu ile oluşan birincil erlotinib metabolitleri preklinik in vitro deneyler ve in vivo tümör modellerindeki erlotinib ile karşılaştırılabilir etkiye sahiptir. Bunlar plazmada erlotinibin <%10 u oranında mevcut bulunup, erlotinib ile benzer farmakokinetik gösterirler. TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 2

3 Eliminasyon: Metabolitleri ve eser miktarda erlotinib birincil olarak feçes ile atılırken (>%90), renal eliminasyon bir oral dozun yalnızca küçük bir miktarına karşılık gelir. Klerens: Tek ajan Tarceva verilen 591 hastadaki bir popülasyon farmakokinetik analizi, 36.2 saatlik ortalama yarı-ömürle, 4.47 L/saatlik ortalama görünen klerens ortaya koymuştur. Bu nedenle, kararlılık durumu plazma konsantrasyonlarına ulaşılmasının yaklaşık 7-8 gün içinde gerçekleşmesi beklenmektedir. Beklenen görünür klerens ile hasta yaşı, vücut ağırlığı, cinsiyet ve etnik özellikler arasında anlamlı bir ilişki gözlenmemiştir. Erlotinib farmakokinetiğini değiştiren hastaya ait faktörler, serum total bilirubin, albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonlarıdır. Artmış total bilirubin serum konsantrasyonları ve albümin ve alfa-1 asit glikoprotein konsantrasyonları daha yavaş hızda erlotinib klerensi ile birliktelik göstermiştir. Özel popülasyonlarda farmakokinetik: Pediyatrik veya yaşlı hastalara özgün çalışmalar bulunmamaktadır. Karaciğer bozukluğu: Karaciğer bozukluğu (total bilirubin>normal üst limit veya Child Pugh A, B ve C) olan hastalar Tarceva tedavisi sırasında yakından takip edilmelidir. Total bilirubini normal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda Tarceva kullanılmamalıdır (Bkz. Uyarılar/Önlemler, Yan Etkiler/Advers Etkiler ve Kullanım Şekli ve Dozu). İn vitro ve in vivo bulgular, erlotinibin öncelikle karaciğer aracılığıyla atıldığını göstermektedir. Bununla beraber, öncelikle karaciğer kanseri veya hepatik metastazı olan hastalar dahil, yeterli hepatik fonksiyonu olan hastalar ile hafif karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B) olan hastalar karşılaştırıldığında, erlotinib atılımı benzer bulunmuştur (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Tarceva ile tedavi edilen hastalarda, karaciğer transaminazlarında asemptomatik artışlar gözlenmiştir. Tarceva nın pazarlama sonrası kullanımı süresince, seyrek olarak karaciğer yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri ile hastaların izlenmesi tavsiye edilmektedir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler şiddetli ise, Tarceva tedavisi kesilmelidir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Böbrek bozukluğu: Erlotinib ve metabolitlerinin böbrekler tarafından atılımı önemli ölçüde değildir. Tek bir dozun %9 dan azı idrar ile atılmaktadır. Hipokalemi ile birlikte veya olmaksızın, akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bazıları eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyare, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı sekonder dehidratasyon olmuştur. TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 3

4 Dehidratasyon durumunda, özellikle böbrek yetmezliği için eşlik eden risk faktörleri bulunan hastalarda, Tarceva tedavisi kesilmelidir ve hastayı yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Dehidratasyon riskindeki hastalarda, böbrek fonksiyonlarının ve serum elektrolitlerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz.Yan Etkiler/Advers Etkiler). Sigara kullanan hastalar: Sigara kullanmayan ve halihazırda sigara içen sağlıklı gönüllülerde yapılan bir farmakokinetik çalışma, sigara içmenin erlotinib klerensini artırdığını, erlotinibe maruz kalmayı ise azalttığını göstermiştir (Bkz. İlaç Etkileşmeleri). Endikasyonları Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri: Tarceva, daha önce en az bir basamak kemoterapi uygulanmış ve yanıt alınamamış veya progresyon gösteren, lokal ileri veya metastatik evrede bulunan, sigara kullanmamış ve histopatolojisi adenokanser (bronkoalveolar kanser dahil) olan küçük hücreli olmayan akciğer kanserli hastaların tedavisinde endikedir. Kontrendikasyonları Tarceva, erlotinib veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık durumunda kontrendikedir. Uyarılar/Önlemler Tarceva klinik olarak anlamlı ilaç-ilaç etkileşmeleri gösterme potansiyeli taşımaktadır (Bkz. İlaç Etkileşmeleri). Tarceva tabletler laktoz içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz. Pulmoner toksisite: Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (KHOAK) tedavisi için Tarceva almakta olan hastalarda çok seyrek olarak, bazıları ölümcül olabilen, interstisyel akciğer hastalığı benzeri olgular bildirilmiştir. Tüm çalışmalardaki (kontrolsüz çalışmalar ve eş zamanlı kemoterapi ile yapılan çalışmalar da dahil olmak üzere) Tarceva ile tedavi edilen hastalardaki görülme sıklığı yaklaşık olarak %0.6 dır. İnterstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bulunduğundan şüphe edilen hastalarda bildirilen tanılar pnömoni, radyasyon pnömonisi, aşırı duyarlılık pnömonisi, interstisyel pnömoni, interstisyel akciğer hastalığı, obliteratif bronşiyolit, pulmoner fibrozis, Akut Solunum Sıkıntısı Sendromu (Acute Respiratory Distress Syndrome) ve akciğer infiltrasyonunu içermiştir. Bu interstisyel akciğer hastalığı benzeri olgular Tarceva tedavisine başladıktan birkaç gün sonra ile birkaç ay arasında ortaya çıkmıştır. Olguların çoğuna eş zamanlı veya öncesindeki kemoterapi, öncesinde radyoterapi, daha önceden mevcut olan parankimal akciğer hastalığı, metastatik akciğer hastalığı veya pulmoner enfeksiyonlar gibi, tabloyu karıştıran veya katkıda bulunan unsurlar eşlik etmiştir. TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 4

5 Dispne, öksürük ve ateş gibi ani başlangıçlı yeni semptomlar veya ilerleyici (açıklanamayan) pulmoner semptomlar gelişen hastalarda, Tarceva tedavisi tanısal değerlendirmeler tamamlanana dek kesilmelidir. İnterstisyel akciğer hastalığı tanısı konacak olursa, Tarceva tedavisine devam edilmemeli ve gereken uygun tedaviye başlanmalıdır (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Böbrek yetmezliği: Hipokalemi ile birlikte veya olmaksızın, akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bazıları eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyare, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı sekonder dehidratasyon olmuştur. Dehidratasyon durumunda, özellikle böbrek yetmezliği için eşlik eden risk faktörleri (örneğin; önceden varolan böbrek hastalığı, böbrek hastalığına sebep olan ilaç tedavileri veya medikal koşullar, ilerlemiş yaş dahil diğer tedavi öncesi koşullar) bulunan hastalarda, Tarceva tedavisi kesilmelidir ve hastayı yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Dehidratasyon riskindeki hastalarda, böbrek fonksiyonlarının ve serum elektrolitlerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz.Yan Etkiler/Advers Etkiler). Diyare: Tarceva kullanmakta olan hastalarda diyare gözlenmiş olup, orta ve şiddetli diyarenin loperamid ile tedavi edilmesi gerekir. Bazı olgularda dozun düşürülmesi gerekli olabilir. Şiddetli veya inatçı diyare, bulantı, iştahsızlık ve dehidratasyon ile birlikte kusma görülmesi halinde Tarceva tedavisi kesilmeli ve dehidratasyonu tedavi etmek için gerekli önlemler alınmalıdır (Bkz. Yan Etkiler /Advers Etkiler). Hepatotoksisite: Tarceva ile tedavi edilen hastalarda, karaciğer transaminazlarında asemptomatik artışlar gözlenmiştir. Aşağıdaki durumlarda Tarceva tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir; Tedavi öncesi değerlerin normal olması durumunda, eğer total bilirubin normal üst limitin 3 katından ve/veya transaminazlar normal üst limitin 5 katından yüksekse Tarceva tedavisine ara verilmeli veya kesilmelidir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler ve Kullanım Şekli ve Dozu). Özellikle başlangıç düzeyinde karaciğer bozukluğu olan hastalarda, Tarceva kullanımı sırasında hepatik yetmezlik ve hepatorenal sendrom (fataliteler dahil) vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testlerinin (transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz) izlenmesi tavsiye edilmektedir. Karaciğer fonksiyon testlerinde istenmeyen değişimlerin görülmesi durumunda, laboratuvar bulgularının daha ağırlaşması beklenmeden tedaviye ara verilmesi ve/veya sık yapılan karaciğer fonksiyon testleri ile izlemek koşuluyla doz azaltımı düşünülmelidir. Tarceva nın pazarlama sonrası kullanımı süresince, seyrek olarak karaciğer yetmezliği vakaları (bazıları ciddi olabilen) bildirilmiştir. Ciddi hepatik disfonksiyon ile ilgili faktörler; TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 5

6 siroz kaynaklı önceden varolan karaciğer bozukluğu disfonksiyon, viral hepatit, hepatosellüler karsinom, hepatik metastazlar veya potansiyel olarak hepatotoksik ilaçlar ile eşzamanlı yapılan tedaviyi içermektedir. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon testleri (transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz) ile hastanın izlenmesi tavsiye edilmektedir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler şiddetli ise, Tarceva tedavisi kesilmelidir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Hepatik bozukluğu olan hastalar: Belirgin karaciğer tümörü ile ilişkili orta düzeyde hepatik bozukluğu (Child-Pugh B) olan hastalarla yapılan farmakokinetik bir çalışmada, 15 hastadan 10 u tedavi sırasında veya son Tarceva dozunu takip eden 30 gün içinde ölmüştür. 1 hasta hepatorenal sendromdan, 1 hasta hızlı ilerleyen karaciğer yetmezliğinden ve kalan 8 hasta progresif hastalıktan ölmüştür. Ölen 10 hastadan 6 sında, başlangıç düzeyi total bilirubinin normal üst limitin 3 katından yüksek olması şiddetli karaciğer yetmezliğine işaret etmektedir. Total bilirubini normal üst limitin 3 katından yüksek olan hastalarda kullanılmamalıdır. İn vitro ve in vivo bulgular, erlotinibin birincil olarak karaciğer aracılığıyla atıldığını göstermektedir. Bu nedenle, hepatik disfonksiyonu olan hastalarda erlotinib maruziyeti artabilir. Hepatik bozukluğu olan (total bilirubin normal üst limitten yüksekse ya da Child-Pugh A, B ve C) hastalar Tarceva tedavisi sırasında yakından izlenmelidir. Aşağıdaki durumlarda Tarceva tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir; Tedavi öncesi değerleri normal limitler dışında ise, total bilirubinin iki katına çıkması ve/veya transaminazların 3 katına çıkması gibi karaciğer fonksiyonlarında şiddetli değişiklikler olduysa, Tarceva tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir (Bkz. Özel Popülasyonlarda Farmakokinetik ve Kullanım Şekli ve Dozu). Miyokardiyal infarktüs/iskemi: Pankreas kanseri çalışmasında, Tarceva/gemsitabin grubundaki altı hastada (%2.3 oranında) miyokardiyal infarktüs/iskemi oluşmuştur. Hastalardan biri, miyokardiyal infarktüse bağlı olarak hayatını kaybetmiştir. Buna karşılık, plasebo/gemsitabin grubunda ise 3 hastada miyokardiyal infarktüs oluşmuştur (%1.2 oranında) ve bir hasta miyokardiyal infarktüse bağlı olarak hayatını kaybetmiştir. Serebrovasküler olay: Pankreas kanseri çalışmasında, Tarceva/gemsitabin grubundaki altı hastada (%2.3 oranında) serebrovasküler olay oluşmuştur. Bunlardan biri kanamalı ve tek ölümcül olay olmuştur. Buna karşılık, plasebo/gemsitabin grubunda ise serebrovasküler olay vakası görülmemiştir. Trombositopeni ile birlikte Mikroanjiyopatik Hemolitik Anemi: Pankreas kanseri çalışmasında, Tarceva/gemsitabin grubundaki iki hastada (%0.8 oranında) trombositopeni ile birlikte mikroanjiyopatik hemolitik anemi oluşmuştur. Her iki hasta da, TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 6

7 Tarceva ve gemsitabini birlikte almışlardır. Buna karşılık, plasebo/gemsitabin grubunda ise trombositopeni ile birlikte mikroanjiyopatik hemolitik anemi vakası görülmemiştir. Gebelik ve Laktasyon Döneminde Kullanımı Gebelik kategorisi: D Tarceva nın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Tarceva gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır. Doğurganlık potansiyeline sahip kadınların Tarceva kullanırken gebe kalmaktan kaçınmaları konusunda uyarılmaları gereklidir. Tedavi sırasında ve tedavinin tamamlanmasından sonra iki hafta süreyle daha, yeterli doğum kontrol yöntemleri kullanılmalıdır. Gebe kadınlarda, tedavi ancak anne için beklenen faydaların, fetüs için doğabilecek risklerden açıkça daha üstün olması halinde sürdürülmelidir. Laktasyon döneminde: Erlotinibin anne sütüne geçip, geçmediği bilinmemektedir. Bebek için potansiyel zarar göz önüne alınarak, anneler Tarceva kullanırken emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır. Araç ve Makine Kullanımı Üzerine Etkisi Araç ve makine kullanımı üzerine etkileri ile ilgili bir çalışma yapılmamıştır; bununla beraber erlotinib mental yeteneklerde zayıflama ile ilişkili değildir. Yan Etkiler/Advers Etkiler İstenmeyen etkileri sıklıklarına göre sıralamak için şu terimler kullanılmıştır: çok yaygın ( 1/10); yaygın ( 1/100, <1/10); yaygın olmayan ( 1/1,000, <1/100); seyrek ( 1/10,000, <1/1000); çok seyrek (<1/10,000); bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor). Klinik çalışmalar: Küçük hücreli olmayan akciğer kanseri (BR.21 çalışmasında tek ajan olarak Tarceva uygulaması): KHOAK nin tedavisi için Tarceva alan hastalarda, bazıları ölümcül olabilen, ciddi advers olaylar bildirilmiştir. Döküntü: Nedenden bağımsız olarak en yaygın (%75) bildirilen advers etki olmuştur. Çoğu şiddet açısından evre 1 veya evre 2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3/4 döküntü (%9) ise hastaların %1 inin çalışma dışı kalması ile sonlanmıştır. Döküntü nedeni ile hastaların %6 sında doz azaltımı gerekli olmuştur. Döküntünün ortaya çıkmasına dek geçen ortalama süre 8 gün olmuştur. Diyare: Nedenden bağımsız olarak ikinci en yaygın (%54) bildirilen advers etki olmuştur. Çoğu şiddet açısından evre 1 veya evre 2 düzeyinde olmuş ve müdahaleye gerek kalmaksızın düzelmişlerdir. Evre 3/4 döküntü (%6) ise hastaların %1 inin çalışma dışı kalması ile sonlanmıştır. Diyare nedeni ile hastaların %1 inde doz azaltımı gerekli olmuştur. Diyarenin ortaya çıkmasına dek geçen ortalama süre 12 gün olmuştur. TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 7

8 BR.21 temel çalışmasında erlotinib grubundaki hastalarda gözlenen advers olaylar Ulusal Kanser Enstitüsü-Ortak Toksisite Kriterleri (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria [NCI-CTC]) evrelendirilmesine ve sıklıklarına göre aşağıda özetlenmiştir: Tüm evrelerdeki hastalarda çok yaygın ( 1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içeren enfeksiyonlar. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: İştahsızlık Psikiyatrik bozukluklar: Depresyon* Göz bozuklukları: Konjunktivit, keratokonjunktivitis sicca Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne, öksürük Gastrointestinal hastalıklar: Diyare, bulantı, kusma, stomatit, karın ağrısı Deri ve deri altı doku bozuklukları: Döküntü, kaşıntı, cilt kuruluğu Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Halsizlik Evre 3 hastalarında çok yaygın ( 1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Halsizlik Evre 3 hastalarında yaygın ( 1/100, <1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içeren enfeksiyonlar. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: İştahsızlık Psikiyatrik bozukluklar: Depresyon* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Öksürük Gastrointestinal hastalıklar: Diyare, bulantı, kusma, karın ağrısı Deri ve deri altı doku bozuklukları: Döküntü Evre 3 hastalarında gözlenen yaygın olmayan ( 1/1,000, <1/100) advers olaylar: Göz bozuklukları: Konjunktivit Gastrointestinal hastalıklar: Stomatit Deri ve deri altı doku bozuklukları: Kaşıntı Evre 4 hastalarında çok yaygın ( 1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne Evre 4 hastalarında yaygın ( 1/100, <1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Metabolizma ve beslenme bozuklukları: İştahsızlık Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Halsizlik Evre 4 hastalarında gözlenen yaygın olmayan ( 1/1,000, <1/100) advers olaylar: Gastrointestinal hastalıklar: Diyare, kusma, karın ağrısı Deri ve deri altı doku bozuklukları: Döküntü TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 8

9 BR.21 temel çalışmasında plasebo grubundaki hastalarda gözlenen advers olaylar Ulusal Kanser Enstitüsü-Ortak Toksisite Kriterleri (National Cancer Institute-Common Toxicity Criteria [NCI-CTC]) evrelendirilmesine ve sıklıklarına göre aşağıda özetlenmiştir: Tüm evrelerdeki hastalarda çok yaygın ( 1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içeren enfeksiyonlar. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: İştahsızlık Psikiyatrik bozukluklar: Depresyon* Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne, öksürük Gastrointestinal hastalıklar: Diyare, bulantı, kusma Deri ve deri altı doku bozuklukları: Döküntü Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Halsizlik Tüm evrelerdeki hastalarda yaygın ( 1/100, <1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Göz bozuklukları: Konjunktivit, keratokonjunktivitis sicca Gastrointestinal hastalıklar: Stomatit, karın ağrısı Deri ve deri altı doku bozuklukları: Kaşıntı, cilt kuruluğu Evre 3 hastalarında çok yaygın ( 1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Halsizlik Evre 3 hastalarında yaygın ( 1/100, <1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar: Nötropeni ile birlikte olan veya olmayan ciddi enfeksiyonlar pnömoni, sepsis ve deri altı dokusu iltihabını içeren enfeksiyonlar. Metabolizma ve beslenme bozuklukları: İştahsızlık Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Öksürük Gastrointestinal hastalıklar: Bulantı, kusma, karın ağrısı Evre 3 hastalarında gözlenen yaygın olmayan ( 1/1,000, <1/100) advers olaylar: Göz bozuklukları: Konjunktivit Gastrointestinal hastalıklar: Diyare Psikiyatrik bozukluklar: Depresyon* Evre 4 hastalarında çok yaygın ( 1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: Dispne Evre 4 hastalarında yaygın ( 1/100, <1/10) olarak gözlenen advers olaylar: Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar: Halsizlik Evre 4 hastalarında gözlenen yaygın olmayan ( 1/1,000, <1/100) advers olaylar: Metabolizma ve beslenme bozuklukları: İştahsızlık Gastrointestinal hastalıklar: Karın ağrısı TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 9

10 * (PA.3 çalışmasında, gemsitabinle birlikte 100 mg Tarceva alan pankreas kanseri hastalarında gözlenmiştir.) Diğer Gözlemler: Tarceva nın güvenilirlik değerlendirmesi, faz III KHOAK çalışması, faz II KHOAK çalışması ve KHOAK dışındaki popülasyonlarda gerçekleştirilen üç faz II çalışma over kanseri, baş ve boyun kanseri ve metastatik meme kanseri sırasında en az bir doz 150 mg Tarceva monoterapisi ile tedavi edilen hastalara dayanmaktadır. Gastrointestinal hastalıklar: Gastrointestinal kanama olguları klinik çalışmalarda yaygın olarak bildirilmiş, bazıları eş zamanlı varfarin uygulaması (Bkz. İlaç Etkileşmeleri) ve bazıları da eş zamanlı NSAİİ uygulaması ile birliktelik göstermiştir. Bu advers olaylar, olası kolitlerden kaynaklanan hemoraji, peptik ülser kanaması (gastrit, gastroduodenal ülser), hematemez, hematokezya ve melena olarak bildirilmiştir. Hipokalemi ile birlikte veya olmaksızın, akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Tek ajan KHOAK klinik çalışmalarında, evre 1 epistaksis vakaları da bildirilmiştir. Hepato-bilier bozukluklar: Klinik çalışmalarda ve pazarlama sonrası deneyim süresince, tek ajan veya kemoterapiyle kombine Tarceva ile tedavi edilen hastalarda, karaciğer yetmezliği bildirilmiştir; ancak güvenilir bir şekilde sıklığını ve Tarceva tedavisi ile olan nedensel ilişkisini belirlemek mümkün değildir. Karaciğer fonksiyon testleri anormallikleri (yükselmiş alanin aminotransferaz [ALT], aspartat aminotransferaz [AST], bilirubin dahil olmak üzere) yaygın olarak gözlenmiştir. Bunlar şiddet açısından çoğunlukla hafif veya orta şiddette, geçici türde olmuş veya karaciğer metastazları ile birliktelik göstermiştir. Sırasıyla Tarceva ve plasebo ile tedavi edilen hastaların, %4 ve <%1 inde evre 2 (> normal üst sınır) ALT yükselmeleri meydana gelmiştir. Tarceva ile tedavi edilen hastalarda evre 3 (> normal üst sınır) yükselmeleri gözlenmemiştir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler şiddetli ise, Tarceva tedavisi kesilmelidir veya ara verilmelidir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Göz bozuklukları: KHOAK klinik çalışmalarında Tarceva alan hastalarda seyrek olarak NCI-CTC evre 3 konjunktivit ve keratit bildirilmiştir. Eşlik eden kemoterapi ile birlikte Tarceva almakta olan bir hastada mukokütanöz enflamasyon komplikasyonu olarak, izole bir kornea ülserasyonu olgusu bildirilmiştir. Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar: KHOAK veya diğer ilerlemiş solid tümörlerin tedavisi için Tarceva almakta olan hastalarda yaygın olmayan ciddi interstisyel akciğer hastalığı benzeri olgu bildirimleri (bazıları ölümcül olabilen) olmuştur (Bkz. Uyarılar/Önlemler). TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 10

11 KHOAK çalışmalarında yaygın olarak burun kanaması vakaları da bildirilmiştir. Deri ve deri altı doku bozuklukları: KHOAK çalışmalarında yaygın olarak saç dökülmesi görülmüştür. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İlaç Etkileşmeleri Erlotinib insanlarda karaciğerde hepatik sitokromlar, birincil olarak CYP3A4 ve daha az ölçüde CYP1A2 ve pulmoner izoform CYP1A1 ile metabolize edilmektedir. Bu enzimler tarafından metabolize edilen veya bu enzimlerin inhibitörü veya indükleyicisi olan ilaçlarla potansiyel etkileşimler ortaya çıkabilir. CYP3A4 aktivitesinin potent inhibitörleri erlotinib metabolizmasını azaltır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını arttırırlar. CYP3A4 inhibitörlerinin ilaç maruziyetini arttırması beklenir. CYP3A4 metabolizmasının ketokonazol ile inhibisyonu (5 gün süreyle, ağızdan günde iki kez 200 mg) artmış bir erlotinibe maruz kalma (ortalama erlotinib maruziyetinde % 86 artış [EAA - eğri altı alan]) ve yalnızca erlotinibe kıyasla Cmax değerinde %69 luk bir artışa yol açmıştır. Potent CYP3A4 inhibitörü ketokonazol ile birlikte uygulanan tedavi, erlotinib EAA sını 2/3 oranında arttırır. Bu nedenle Tarceva sadece atazanavir, klaritromisin, indinavir, itrakonazol, nefazodon, nelfinavir, ritonavir, sakuinavir, telitromisin, troleandomisin, vorikonazol ve greyfurt ve greyfurt suyuna sınırlı kalmamak üzere, ketokonazol ve benzeri güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile birlikte kullanırken dikkatli olunmalıdır. Bu gibi durumlarda toksisite gözlenecek olursa, Tarceva dozu düşürülmelidir. CYP3A4 aktivitesinin potent indükleyicileri erlotinib metabolizmasını arttırır ve erlotinib plazma konsantrasyonlarını anlamlı şekilde düşürürler. CYP3A4 indükleyicisi rifampisin ile Tarceva tedavisinden 7 gün önce yapılan ön tedavi, erlotinib klerensini 3 kat arttırmış, EAA yı da 2/3 oranında azaltmıştır. CYP3A4 metabolizmasının rifampisin ile indüklenmesi (7 gün süreyle, ağızdan her gün günde 1 kez 600 mg), yalnız başına erlotinibe kıyasla, birlikte uygulandıklarında ortalama erlotinib EAA da KHOAK hastalarında yaklaşık 30 mg ila 50 mg arası doza eşit olan %69 luk (2/3 ila 4/5 arası) düşüşe neden olmuştur. Bu gözlemin klinik anlamı açık değildir. Mümkün olduğunca potent CYP3A4 indükleyici aktivitesi bulunmayan alternatif tedavi seçenekleri araştırılmalıdır. Alternatif tedavi mümkün değilse, başlangıç dozunun ayarlanması düşünülmelidir. Eğer Tarceva dozu artma yönünde ayarlanırsa, rifampisin ve diğer indükleyicilerin kesilmesi durumunda dozun belirtilen başlangıç dozuna azaltılması gerekecektir. Diğer CYP3A4 indükleyicileri, sırf bunlarla sınırlı kalmamak üzere, rifabutin, rifapentin, fenitoin, karbamazepin, fenobarbital ve St. John s Wort u içermektedir. Ayrı bir çalışmada, 11 günlük rifampisin tedavisi sırasında 8. günde 450 mg tek doz Tarceva kullanımı, rifampisin tedavisi olmaksızın uygulanan 150 mg tek doz Tarceva kullanımını takiben gözlenen EEA nın %57.6 sı oranında bir ortalama erlotinib maruziyeti ile sonuçlanmıştır. TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 11

12 Tarceva nın ön tedavisi ve eşzamanlı uygulanması CYP3A4 substratı midazolamın EAA sını %24 oranında azaltmıştır. Mekanizması net değildir. INR (International Normalized Ratio; Uluslararası Normalleştirilmiş Oran) yükselmeleri ve gastrointestinal kanamalar da dahil olmak üzere, kanama olguları bildirilmiş ve bunlardan bazıları eş zamanlı varfarin uygulanması ile ilişkilendirilmiştir (Bkz. Yan Etkiler /Advers Etkiler). Varfarin veya diğer kumarin türevi antikoagülan ilaçları kullanmakta olan hastalar protrombin zamanı veya INR değişiklikleri açısından düzenli olarak izlenmelidir. Tarceva nın plazma konsantrasyonlarını düşürebileceği için, sigara kullanan hastalar, sigarayı bırakmaları konusunda uyarılmalıdırlar (Bkz. Özel Popülasyonlarda Farmakokinetik). Yapılan bir faz III KHOAK çalışmasında, sigara kullananlarda önceden sigara kullanmış veya hiç kullanmamışlara göre plazma konsantrasyonlarında erlotinib yaklaşık 2 kat daha az olmuştur. Bu etkiye, sanal erlotinib plazma klerensinde %24 lük artış eşlik etmiştir. Sağlıklı gönüllülerde erlotinibin tek doz farmakokinetikleri değerlendirildiğinde sigara kullananlarda, önceden sigara kullanmış veya hiç kullanmamış gönüllülere göre, ilaç anlamlı şekilde daha hızlı temizlenmiştir. Sigara kullananlarda EAA 0-sonsuz, önceden kullanmış veya hiç kullanmamışların yaklaşık 1/3 ü olmuştur. Sigara kullananlardaki bu azalmış maruziyet, muhtemelen CYP1A1 in akciğerdeki ve CYP1A2 nin karaciğerdeki indüksiyonuna bağlı olmuştur. Kullanım Şekli ve Dozu Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği taktirde; Standart doz: Küçük Hücreli Olmayan Akciğer Kanseri: Önerilen günlük Tarceva dozu yemeklerden en az bir saat önce veya en az iki saat sonra alınmak üzere 150 mg dır. Özel doz talimatları: CYP3A4 substratları ve düzenleyicileri ile eş zamanlı kullanımında doz ayarlaması gerekebilir (Bkz. İlaç Etkileşmeleri). Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir (Bkz. Uyarılar/Önlemler). Karaciğer bozuklukları: Erlotinib birincil olarak karaciğer aracılığıyla metabolize edilir ve safra ile itrah edilir. Hafif derece karaciğer fonksiyon bozukluğu (Child-Pugh B) olan hastalarda erlotinib atılımı benzer olduğu halde, karaciğer fonksiyon bozukluğu (total bilirubin> normal üst limit veya Child Pugh A, B ve C) olan hastalar Tarceva tedavisi sırasında karaciğer fonksiyon testleri yakından takip edilmelidir. (Bkz. Uyarılar/ Önlemler). Total bilirubini 3x normal üst limitten yüksek olan hastalarda Tarceva kullanılmamalıdır. Tarceva ile tedavi edilen hastalarda, karaciğer transaminazlarında asemptomatik artışlar gözlenmiştir. Bu nedenle karaciğer fonksiyon bozukluğu bulunan hastalara Tarceva uygulanırken karaciğer fonksiyon testleri izlenmelidir (Bkz. Farmakokinetik Özellikler). TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 12

13 Aşağıdaki durumlarda Tarceva tedavisine ara verilmelidir veya kesilmelidir; Tedavi öncesi değerleri normal limitler dışında ise, total bilirubinin iki katına ve/veya transaminazların üç katına çıkması gibi karaciğer fonksiyonlarında değişiklikler ortaya çıkarsa, Tarceva tedavisine ara verilmeli veya kesilmelidir. Karaciğer fonksiyon testlerinde istenmeyen değişimlerin görülmesi durumunda, laboratuvar bulgularının daha ağırlaşması beklenmeden, tedaviye ara verilmesi ve/veya sık yapılan karaciğer fonksiyon testleri ile izlemek koşuluyla doz azaltımı düşünülmelidir. Tedavi öncesi değerleri normal olan hastalarda total bilirubin normal üst limitin 3 katının üstüne ve/veya transaminazlar normal üst limitin 5 katının üstüne çıkarsa Tarceva tedavisine ara verilmeli veya kesilmelidir (Bkz. Uyarılar/Önlemler, Yan Etkiler/Advers Etkiler ve Özel Popülasyonlarda Farmakokinetik). Tarceva nın pazarlama sonrası kullanımı süresince, seyrek olarak karaciğer yetmezliği vakaları bildirilmiştir. Bu nedenle, periyodik olarak karaciğer fonksiyon (transaminazlar, bilirubin ve alkalen fosfataz) testlerinin yapılması tavsiye edilmektedir. Karaciğer fonksiyonlarındaki değişiklikler şiddetli ise, Tarceva tedavisi kesilmelidir (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler). Orta derece karaciğer yetmezliğinde dozun azaltılması, ileri derece karaciğer yetmezliğinde ise tedavinin kesilmesi gerekmektedir. Doz ayarlaması gerektiğinde, dozun 50 mg lık adımlarla düşürülmesi tavsiye edilmektedir. Böbrek bozuklukları: Hipokalemi ile birlikte veya olmaksızın, akut renal yetmezliği vakaları (bazıları ölümcül olabilen) bildirilmiştir. Bazıları eşzamanlı kemoterapi uygulaması ile iç içe girerken, bazıları da diyare, kusma ve/veya iştahsızlığa bağlı sekonder dehidratasyon olmuştur. Dehidratasyon durumunda, özellikle böbrek yetmezliği için eşlik eden risk faktörleri (örneğin; önceden varolan böbrek hastalığı, böbrek hastalığına sebep olan ilaç tedavileri veya medikal koşullar, ilerlemiş yaş dahil diğer tedavi öncesi koşullar) bulunan hastalarda, Tarceva tedavisi kesilmelidir ve hastayı yoğun bir şekilde rehidrate etmek için gerekli önlemler alınmalıdır. Dehidratasyon riskindeki hastalarda, böbrek fonksiyonlarının ve serum elektrolitlerinin periyodik olarak izlenmesi tavsiye edilmektedir (Bkz.Yan Etkiler/Advers Etkiler). Orta derece böbrek yetmezliğinde dozun azaltılması, ileri derece böbrek yetmezliğinde ise dozun kesilmesi gerekmektedir. Doz ayarlaması gerektiğinde, dozu 50 mg lık adımlarla düşürmeniz tavsiye edilmektedir. Pediyatrik kullanım: Tarceva nın güvenilirlik ve etkinliği 18 yaşın altındaki hastalarda araştırılmamıştır. TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 13

14 Doz Aşımı Sağlıklı kişilerde 1000 mg a varan ve kanser hastalarında 1600 mg a varan tek oral dozlar tolere edilmiştir. Sağlıklı kişilerde tekrarlanan günde iki kez 200 mg dozu, doz uygulamasının daha birkaçıncı gününden itibaren kötü tolere edilmiştir. Bu çalışmaların verilerine dayanarak, önerilen dozun üzerinde diyare, döküntü ve olası karaciğer transaminazları yükselmesi gibi şiddetli advers olaylar ortaya çıkabilir. Doz aşımından şüphelenilmesi durumunda, Tarceva kesilmeli ve semptomatik tedavi başlatılmalıdır. Saklama Koşulu Tarceva yı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. 30 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Ticari Şekli Tarceva 150 mg film kaplı tablet, 30 adet, blisterde Diğer Farmasötik Dozaj Şekilleri Tarceva 25 mg film kaplı tablet, 30 adet, blisterde Tarceva 100 mg film kaplı tablet, 30 adet, blisterde Ruhsat Sahibinin İsim ve Adresi Roche Müstahzarları Sanayi Anonim Şirketi, Maslak, İstanbul Üretim Yeri F. Hoffmann-La Roche Ltd., Basel, İsviçre lisansı ile Schwarz Pharma Manufacturing, Inc. West Seymour, A.B.D. Ruhsat numarası: /54 Reçete ile satılır. Onay Tarihi: TARCEVA ROCHE 150 mg film kaplı tablet 14