GEÇ DİSKİNEZİDE RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ

Transkript

1 T.C. Sağlık Bakanlığı Bakırköy Ord. Prof. Dr. Mazhar Osman Ruh Sağlığı ve Sinir Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi 4. Psikiyatri Birimi Başhekim: Doç. Dr. Medaim Yanık Klinik Şefi: Doç. Dr. M. Emin Ceylan GEÇ DİSKİNEZİDE RİSK FAKTÖRLERİNİN DEĞERLENDİRİLMESİ UZMANLIK TEZİ Dr. Melek K. Vardar

2 İSTANBUL 2006 İÇİNDEKiLER ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR...3 GİRİŞ VE AMAÇ.4-5 GENEL BİLGİLER TARİHÇE EPİDEMİYOLOJİ ETYOLOJİ KLİNİK ÖZELLİKLER TANI VE AYIRICI TANI RİSK FAKTÖRLERİ TEDAVİ GEREÇ VE YÖNTEM BULGULAR TARTIŞMA SONUÇLAR ÖZET İNGİLİZCE ÖZET KAYNAKLAR

3 ÖNSÖZ VE TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim boyunca engin klinik psikiyatri ve psikofarmakoloji bilgi ve deneyimlerinden cömertçe yararlanmamı sağlayan Doç. Dr. M. Emin Ceylan'a, Kliniklerindeki çalışma dönemlerimde eğitimime yaptıkları değerli katkıları nedeniyle Dr. Niyazi Uygur, Doç. Dr. Hüsnü Erkmen, Doç. Dr. Duran Çakmak, Doç. Dr. Dursun Kırbaş, Doç. Dr Levent Kayaalp ve Doç. Dr. Yüksel Atıntaş a, Tez çalışmamda desteklerinden dolayı Uzm. Dr. Meltem Efe Sevim e, Eğitimimde emeği geçen klinik şef yardımcıları, başasistanlar ve uzmanlara, Beraber çalıştığımız asistan arkadaşlarıma, psikolog, hemşire ve hastane çalışanlarına, Kendilerinden çok şey öğrendiğim hastalarıma, Asistanlık eğitimim boyunca desteğini esirgemeyen sevgili eşim Murat a ve sabrından dolayı biricik kızım Ada ya Sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Dr. Melek K. Vardar 3

4 GİRİŞ VE AMAÇ Geç diskinezi nöroleptik ilaç kullanımı sonrasında ortaya çıkan, baş, gövde, kol ve bacaklarda gözlenen diskinetik hareketlerle belirli nöromüsküler bir sendromdur. 1950'li yıllarda, nöroleptiklerin kullanıma girmesiyle, ilk olarak Alman literatüründe, hastalarda hareket bozuklukları ortaya çıktığı bildirilmiş; o dönemde bu sendrom orofasiyal diskinezi, bukkolingomastikator sendrom, terminal ekstrapiramidal yetersizlik sendromu gibi çeşitli şekillerde tanımlanmaktayken, ilk kez Faurbye ve Rasch tarafından nöroleptik alımına sekonder olarak geç gelişimini vurgulamak amacıyla, tardiv diskinezi olarak adlandırılmıştır (1,2). Tardiv diskinezi için tanısal kriterler 1982'de Scholler ve Kane tarafından geliştirilmiş ve en az 3 ay antipsikotik ilaç kullanımı ve hareketlerin ilaç maruziyetinden en az 1 ay sonra ortaya çıkması gerektiği bildirilmiştir (3). İnsidansın ölçülmesi ile ilgili uzun dönemli çalışmalara göre, tipik nöroleptik tedavisi altında yıllık geç diskinezi insidansı erişkinlerde %5 tir (4,7,8,9). Günümüzde genç hastaların genellikle birinci basamak ilaç olarak atipik nöroleptiklerle tedavi edilmesi ve kronik hastaların tedavisinde atipik nöroleptiklere geçilmesi nedeniyle geç diskinezinin prevalans ve insidansı on kat azalarak %0.5'e kadar düşmüş, farklı atipik nöroleptikler ve yaş gruplarında yıllık geç diskinezi insidansı ortalama %2.1 olarak bildirilmiştir (33,34). Geç diskinezinin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Çeşitli hipotezler ileri sürülmüş, çoğunlukla altta yatan nedenin nöroleptikler ve diğer dopamin antagonistleri olduğu var sayılarak, dopamin reseptör hipersensitivitesi kavramı üzerinde durulmuştur. Destekleyen veriler kısıtlı olsa da GABA yetersizliğini ileri süren görüşler de dikkat çekmiştir. Başka bir görüş de tardif diskinezinin hücresel nörotoksisite ve dejenerasyona bağlı 4

5 olarak geliştiğidir. Tüm bu hipotezleri destekleyen ve karşı olan veriler mevcuttur. Geç diskinezinin etkin, kesin ve güvenli bir tedavisi bulunmamaktadır. İlk ve asıl tedavi stratejisi koruyucu yaklaşımdır. Geç diskineziden korunma üç prensip içerir: ilki endikasyonları kısıtlamak, ikincisi en düşük etkin dozda ilaç kullanmaya çalışmak ve üçüncüsü risk etkenlerini gözönünde bulundurarak yüksek riskle ilişkili durumlardan kaçınmaktır. Risk faktörleri, nöroleptiklere ilk maruz kalma zamanından başlayarak hastalığın ortaya çıkmasına kadar etki eden tüm faktörlerdir. İlerlemiş yaş, ırk, aile öyküsünde geç diskinezi varlığı, alkol ve madde kötüye kullanımı, diyabet, fenilketonüri, hipokalsemi gibi metabolik hastalıklar, affektif bozuklukların varlığı (özellikle depresyon), negatif belirtiler, bilişsel bozukluk, nörolojik defisitler, mental retardasyon, demans, şizofrenlerde ailevi duygudurum bozukluğu öyküsü, hastaneye yatış sayısı, hastanın ilk nöroleptik maruziyet yaşı, erken başlangıçlı hastalıklar, nöroleptiklere bağlı akut ekstrapiramidal yan etki gelişimi, akatizi, ince tremor, yüksek doz nöroleptik tedavi, uzun süreli nöroleptik ilaç kullanımı, toplam nöroleptik maruziyet dozu, nöroleptik ilaç tatilleri, lityum kullanımının süresi, antipsikotik ilacın potensi, günlük doz, kümülatif doz, nöroleptiklerin plazma düzeyi yüksekliği gibi faktörler artmış geç diskinezi riski ile ilişkili bulunmuştur. Geç diskinezi ortaya çıktıktan sonra ise, belirtileri erkenden tespit edip en aza indirmeye ve zaman içinde hastalığın kötüleşmesine neden olabilecek risk faktörlerini azaltmaya çalışılmalıdır. Bu çalışmanın amacı geç diskinezi görülen hastalardaki risk etkenlerini araştırarak; hastalar için hayati, hekimler için önemli tıbbi, etik ve yasal sorunlara yol açabilen bu yan etkinin önlenmesi ve erken teşhisi açısından değerlendirilmesidir. 5

6 GENEL BiLGiLER GEÇ DİSKİNEZİ Geç diskinezi nöroleptik ilaç kullanımı sonrasında ortaya çıkan, baş, gövde, kol ve bacaklarda gözlenen diskinetik hareketlerle belirli nöromüsküler bir sendromdur. Bu anormal istemsiz hareketler çoğunlukla koreiform, atetoid, steryotipik veya bunların bileşimi şeklindedir (1). Hareketlerin şiddeti gözden kaçacak kadar hafif olabileceği gibi ileri derecede fonksiyon kaybına yol açacak kadar ağır da olabilir. TARiHÇE: 1950'li yıllarda, nöroleptiklerin kullanıma girmesiyle, ilk olarak Alman literatüründe, hastalarda hareket bozuklukları ortaya çıktığı bildirilmiş; 1957'de Schonecker klorpromazin kullanan 4 hastada ağız bölgesinde rastladığı garip hareketlerden, 1959'da Sigwald uygulanan noroleptik türünden bağımsız olarak gelişen ve nöroleptiklerin kesilmesinden sonra da devam eden kronik diskinetik hareketlerden bahsetmiştir. Bu süreçte geri dönüşümlü birçok olgu bildirilmiş, daha sonraları bu diskinetik hareketlerin, geri dönüşümlü diskinezinin aksine, nöroleptik kullanımının geç devrelerinde ortaya çıktığı ve tedaviye dirençli olduğu anlaşılmıştır. Geç diskenizinin yaşlı ve beyin hasarlı hastalarda daha sık gelişmesinden hareketle bu tablonun nöroleptiklerin MSS'de yaptığı kalıcı hasara bağlı olduğu dahi öne sürülmüştür. Bu konuda artan bildirilerle birlikte, orofasiyal diskinezi, bukkolingomastikator sendrom, terminal ekstrapiramidal yetersizlik sendromu gibi çeşitli şekillerde tanımlanmaktayken, ilk kez Faurbye ve Rasch tarafından, sendromun nöroleptik alımına sekonder olarak geç gelişimini vurgulamak amacıyla, tardiv diskinezi olarak adlandırılmıştır (2). Tardiv diskinezi için tanısal kriterler 1982'de Scholler ve Kane tarafından geliştirilmiş ve en az 3 ay antipsikotik ilaç kullanımı ve hareketlerin ilaç 6

7 maruziyetinden en az 1 ay sonra ortaya çıkması gerektiği bildirilmiştir (3). 1990'1ı yıllarda atipik nöroleptiklerin kullanıma girmesi, hem hastaların düşük geç diskinezi riski altında tedavi edilebilmelerini, hem de geç diskineziye yol açan etki ve süreçlerin anlaşılabilmesini mümkün kılmıştır. EPİDEMİYOLOJİ: Geç diskinezinin etkin, kesin ve güvenli bir tedavisinin olmaması, araştırmacıları, bu hastalığın doğal seyri, risk faktörleri ve prognostik faktörler üzerinde çalışarak korunma mekanizmalarını daha iyi anlamak zorunda bırakmıştır. Yassa ve Jeste 1992 de geç diskinezinin prevalansına dair 76 çalışmayı gözden geçirmiş ve kronik nöroleptik tedavisi alan hastalarda geç diskinezi oranının %3 ile %70 arasında değişmekte olduğunu bildirmiştir (4). Oranlar arasındaki büyük farklılıklar yöntemsel araştırma sorunlarından kaynaklanmaktadır. Hasta seçimindeki önyargılar, nedenlerle sonuçların belirsizliği, basit ve uygun olmayan istatiksel analizler, tanıda ve sınıflandırmada kullanılan farklı kriterler, ayırıcı tanının karmaşıklığı, hastalığın seyir şiddetindeki dalgalanmalar ve kullanılan nöroleptik, antikolinerjik ve diğer ilaçların etkileri bu sorunlardan bazılarıdır. Woerner ve arkadaşları yaptıkları çalışmada, bu yöntemsel sorunlardan bazılarına değinerek, %23.4 olarak saptadıkları genel prevalansı, bunların %3.8'inde etyolojide rol oynayabilecek başka nöromedikal hastalıklar saptandığından %19.6 olarak düzeltmişlerdir. Aynı çalışmada geç diskinezi belirtisi göstermeyen bir grup hasta ilaçları kesildikten sonra üç hafta boyunca takip edilmiş ve %34 vakada diskinezi geliştiği gözlenmiştir (5). Prevalans çalışmaları genellikle uzun vadeli değildir; belli bir zamanda hastalık vakalarının ve hasta olmayanların birlikte ölçümüdür. Tanım olarak, insidans çalışması ise daima hastalığı taşımayan bireylerle başlar; hastalık vakaları zaman içinde ortaya çıkar ve uygun ölçümlerle hastalık vakaları ile hasta olmayanlar karşılaştırılır. Prevalansa dair çalışmalar risk faktörlerine 7

8 giden yolda yardımcı olsalar da, çalışmaları belirleyebilir (6). (Tablo 1) risk faktörlerini tam olarak insidans Tablo 1: Geç diskinezi insidansını araştıran uzunlamasına çalışmalar Hasta Takip Risk/yıl Uzun dönem Araştırmacılar sayısı yılı (%) risk % Gibson, 1981(10) ,6 >24,4 Kane ve ark. 1982, 1984 (11,12) ,9 17,8 Yassa ve Nair, 1984 (13) ,9 17,5 Chouinard ve ark.1986 (14,15) ,7 35,1 Morgenstern ve Glazer 1993(16) ,3 20 Jeste ve ark. (17) > 60 Chakos ve ark. 1996b (18) ,3 15,6 Caligiuri ve ark. 1997c (19) ,6 22,9 Woerner ve ark. 1998a (20) Jeste ve ark. 1999a,d (21) Glazer ve ark. 1999e (22) ,7 - Rein ve L Heritier 1999 (23) ,9 - Rein ve L Heritier 1999e (23) ,5 - Baesley ve ark e (24) ,5 - Jeste ve ark. 1999a,e (25) ,7 - Jeste ve ark. 2000a,e (26) ,6 - Davidson ve ark. 2000a,e (27) ,4 - Sanger ve ark. 2001e (28) ,0 - Chouinard ve ark. 2002e (29) ,7 - Csernansky ve ark (30) ,1 - Csernansky ve ark. 2002e(30) ,6 - Turgay ve ark. 2002e,f (31) ,0 - Oosthuizen ark 2003 bd(32) ,3 - a)yaşlı hastalar b)ilk atak şizofreni hastalar c)yalnız ciddi geç diskinezi d)düşük doz tipik nöroleptik e)atipik nöroleptik f)çocuk hastalar İnsidansın ölçülmesi ile ilgili uzun dönemli çalışmalara göre, tipik nöroleptik tedavisi altında yıllık geç diskinezi insidansı erişkinlerde %5 tir 8

9 (7,8,9). Genç hastaların genellikle birinci basamak ilaç olarak atipik nöroleptiklerle tedavi edilmesi ve kronik hastalarda atipik nöroleptiklere geçilmesi nedeniyle diskinezinin prevalans ve insidansı on kat azalarak %0.5'e kadar düşmüştür (33). Farklı atipik nöroleptikler ve yaş gruplarında yıllık geç diskinezi insidansı ise yaklaşık %2.1 dir (34). ETYOLOJİ: Geç diskinezinin patofizyolojisi tam olarak anlaşılamamıştır. Çeşitli hipotezler ileri sürülmüş, çoğunlukla altta yatan nedenin nöroleptikler ve diğer dopamin antagonistleri olduğu var sayılarak, dopamin reseptör hipersensitivitesi kavramı üzerinde durulmuştur. Destekleyen veriler kısıtlı olsa da GABA yetersizliğini ileri süren görüşler de dikkat çekmiştir. Başka bir görüş de tardif diskinezinin hücresel nörotoksisite ve dejenerasyona bağlı olarak geliştiğidir. Tüm bu hipotezleri destekleyen ve karşı olan veriler mevcuttur. Dopamin reseptör hipersensitivitesi hipotezi: Nigrostriatal dopamin yolağı beyin sapındaki substantia nigrada yer alan dopaminerjik hücre gövdelerinden çıkarak, bazal ganglionlara ya da striatuma uzanır: Ekstrapiramidal sinir sisteminin bir bileşenidir ve motor hareketleri kontrol eder. Dopaminin bu yolaktaki yetersizliği sonucunda, rijidite, akinezi yada bradikinezi ve tremor ile karakterize olan Parkinson hastalığı dahil, hareket bozuklukları ortaya çıkar. Bazal ganglionlardaki dopamin yetersizliği ayrıca akatiziye ve distoniye neden olabilir. Nigrostriatal yolaktaki dopamin hiperaktivitesinin ise korea, diskinezi ve tik gibi değişik hiperkinetik bozuklukların temelini oluşturduğu düşünülmektedir. Tipik nöroleptik ilaçlar mezolimbik dopamin yolağındaki D2 reseptörlerini bloke ederek terapötik etkilerini gösterirler, bununla birlikte beynin tamamına dağılım gösterdikleri için, beyindeki tüm dopamin D2 reseptörlerini bloke ederler. Nigrostriatal dopamin yolağındaki dopamin D2 reseptörleri bloke edildiğinde Parkinson hastalığındakine çok benzeyen 9

10 hareket bozuklukları oluşur ve bu motor yan etkilere ekstrapiramidal semptomlar yada EPS denir. Nigrostriatal dopamin yolağındaki D2 reseptörlerinin kronik olarak bloke edildiklerinde, belki de ilacın yol açtığı blokajı aşabilmek için girişilen bir çabayla, aşırı duyarlı hale geldikleri yada sayıca arttıkları düşünülmektedir (şekil 1). D2 reseptörlerinin duyarlılıklarının ya da sayılarının, blokaj zamanında durdurulduğunda uygun biçimde azalarak yeniden ayarlanlandığı, uzun süreli blokajdan sonra ise normal durumlarına geri dönmedikleri gözlenir. Bunun sonucunda geri dönüşümsüz geç diskinezi ortaya çıkar (35). Şekil 1: Nigrostriatal dopamin yolağındaki dopamin 2 reseptörlerinin, dopamin tarafından uzun süre bloke edilmesi, bu reseptörlerin sayısının artmasına neden olarak geç diskinezi olarak bilinen hiperkinetik hareket bozukluğunun gelişmesine yol açabilir (35). Serotonin nigrostriatal dopamin yolağında hem dopaminerjik hücre gövdelerinde, hem de akson terminallerinde postsinaptik 5HT2A reseptörleri ile etkileşime girer ve dopamin salınımını inhibe eder. İki düzeyde etkide bulunduğu için dopamin salınmasını güçlü bir şekilde kontrol eder. 5HT2A reseptörleri bloke edildiğinde dopamin salınmasının artması beklenir. Atipik bir nöroleptik, 5HT2A reseptörlerini bloke ederek dopamin salınmasını arttırdığında, fazladan oluşan dopaminin D2 reseptörlerindeki blokajı tersine 10

11 çevirmek için atipik nöroleptiklerle yarışacağı bir durum doğar. Böylelikle 5HT2A antagonizması D2 antagonizmasını tersine çevirir. Nigrostriatal dopamin yolağında D2 reseptör blokajının azalması EPS ve geç diskinezi sıklığının azalmasına yada tamamen ortadan kalkmasına yol açar (35). Dopamin reseptörlerinde hipersensitivite hipotezini destekler kabul edilen verilerden çoğu fare deneylerinden edinilmiştir. Fareler; tek dozluk, birkaç günlük, birkaç haftalık ve 1 yıllık dopamin antagonisti ile tedavi sonrasında dopamin agonistine karşı artmış davranışsal yanıt gösterirler (36). Bu değişiklikler hemen her hayvanda meydana gelir ve tipik nöroleptik kullanımına ara verilmesiyle günler ya da haftalar içinde geriye döner. Nöroleptik tedavi uygulanan hayvanlarda dopamin D2 reseptörlerinin artışı şeklindeki nörokimyasal değişiklikler çalışmaların çoğunda davranışsal değişikliklerle uyumlu bulunmuştur (36,37). Bu gözlemlerden hiçbiri geç diskinezinin geç başlangıç, bireysel duyarlılık, agonist provakasyonu olmaksızın semptomların oluşması, potansiyel olarak geri dönüşsüz olması gibi temel özellikleriyle uyumlu değildir. İstemsiz çiğneme hareketleri modeli kronik nöroleptik kullanımı ile istemsiz çiğneme hareketlerinin arttığını gösterir. Tipik nöroleptikler atipik nöroleptiklerden daha fazla istemsiz çiğneme hareketleri yaratır (38,39,40). Bu bulgular, klinikte atipik nöroleptiklere bağlı geç diskinezinin düşük olduğu şeklindeki eğilim ile uyumludur. İstemsiz çiğneme hareketlerinin geri dönüşümlülüğü tam olarak anlaşılmamıştır; bir çalışmada nöroleptiklere ara verilmesi ya da antikolinerjik verilmesi ile kısa sürede geri dönüş bildirilmişken diğer çalışmalarda 2 aydan daha uzun süre bu hareketlerin sürdüğü gözlenmiştir (37,38,40,41). İnsan harici primatlarda geç diskinezi modeli dopamin reseptör hipersensitivitesi hipotezini kısmen destekler. Bir çalışmada geç diskinezisi olan maymunlarda nöroleptiklere ara verildikten sonraki 2 ayda kaudat ve substansiya nigradaki dopamin döngüsünde belirgin azalma bulunmuştur (42). Bu çalışmada reseptör miktarını saptamaya yönelik çalışma yürütülmemişse 11

12 de maymunlardaki klinik görünümün geç diskinezi semptomlarına uyduğu belirtilmiştir. İnsanlarda bu hipotezi doğrudan destekleyen veriler yoktur. Postmortem çalışmalarda, hastalarda, D1 ve D2 reseptör farklılıkları bulunamamıştır (43). Beyin-omurilik sıvısının analiz edildiği bir dizi çalışmada, geç diskinezisi olan ve olmayan hastaların dopamin döngüleri ve dopamin metabolitleri arasında anlamlı fark bulunamamıştır (36). Serotonin reseptörlerini bloke etmeyen amisülpirid için elde edilen atipik nöroleptiklere benzer geç diskinezi oranları, atipik nöroleptiklerle ilişkilendirilmiş azalmış geç diskinezi riskinde, serotonin bloğunun gerekli bir faktör olmayabileceği düşündürmektedir (34). Yine de klinik veriler dopamin antagonizmasının geç diskinezi patofizyolojisinde önemli rolü olduğunu öne sürmektedir. Bu nedenle dopamin reseptör hipersensitivitesi hipotezine ilişkin verilere en etkin açıklama dopaminin ikincil ya da düzenleyici bir rol oynuyor olabileceğidir. Primer patofizyoloji dopamin sisteminin dışında olup ta bu patofizyoloji dopaminerjik sistem tarafından indirekt şekilde etkilenmekte ise, bu durum dopamin reseptör hipersensitivitesi hipotezini doğrudan destekleyen veri bulunmayışını açılayabilir (36,44). GABA yetersizliği hipotezi: GABA klor iyonu kanallarının açılmasını kontrol ederek inhibitör etki gösteren bir nörotransmiterdir. GABA sinir uçlarında bulunan GAD (glutamik asit dekarboksilaz) aktivasyonu yolu ile prekürsör aminoasidi olan L- glutamattan oluşur. GABA reseptörleri beyinde yaygın olarak bulunur ve hemen hemen bütün nöronlar GABA ya duyarlıdır. Striatal GABA nöronlarındaki azalmış etkinliğe bağlı GABA yetersizliği geç diskinezinin olası bir açıklaması olarak dikkat çekmiştir (45). Ratlardaki çalışmalar kronik nöroleptik kullanımının GABA döngüsünü azalttığını ve GABA reseptörlerini arttırdığını göstermiştir (46,47). Nöroleptik verilen ratlarda diskinezi gelişimiyle uyumlu olarak GAD seviyelerinde azalma olduğu gösterilmiştir. Bir GABA antagonisti olan bicuculine doğrudan substantia nigraya enjekte 12

13 edildiğinde ratlarda diskineziye yol açmaktadır (47). İnsan harici primatlardaki araştırmalarda, nöroleptik tedavi gören ve diskinezi gelişmiş maymunlarda saptanan substantia nigra, medial globus pallidus ve subtalamik nukleuslardaki GAD seviyesi azalmasının, benzer tedavi ile geç diskinezi gözlenmeyen maymunlarla karşılaştırıldığında, geç diskinezi ile ilişkili olabileceğini göstermektedir (42). Klinikten elde edilen veriler de GABA nın geç diskinezideki rolünü kısmen desteklemektedir. Bir çalışmada geç diskinezili hastaların subtalamik çekirdeklerinde GAD azalması ve başka bir çalışmada geç diskinezili hastalarda BOS'ta GABA seviyelerinde azalma gösterilmiştir (48,49). Geç diskinezili hastalarda, GABA projeksiyonlarınca kontrol edilen bir göz hareketi olan sakkadik distraktibilitede artış bildirilmiştir (50). Bununla birlikte GABA yı artırıcı ilaç denemeleri geç diskinezide klinik olarak belirgin ya da uzun süreli iyileşme sağlamamıştır (36). Nörodejenerasyon hipotezi: Dopaminin eksitatör nörotransmitterler üzerine inhibitör etkisi vardır; dopamin D2 blokajı striatumda glutamat ve aspartat salımında artışa yol açar (51). N-metil-D-aspartat ve diğer glutamat reseptörlerinin uzun süreli aktivasyonu hücre proteinlerinde, zarlarında ve DNA sında, membran lipid peroksidasyonu ile oksidatif hasara ve sonunda hücre ölümüne yol açar. Nörodejenerasyon hipotezine göre geç diskinezi, özellikle striatumda, nöroleptiğe bağlı bu nöron kaybının bir sonucudur (53). Dejenerasyonun globus pallidumdan talamusa uzanan GABA erjik nöronlarda olduğu, serbest radikallerin üretimi ve eksitotoksisitenin nöronların apoptotik ölümüne yol açtığı ileri sürülmüştür (54). Geç diskinezi hastalarında, BOS'da, yüksek olarak tespit edilen n-asetil aspartat, n-aspartil glutamat ve aspartat'ın eksitoksik düzeneği destekledikleri düşünülmektedir ve bu, plazma fosfolipidlerindeki esansiyel yağ asitleri azalması ve BOS taki lipid peroksidasyon indeksinde artış ile uyumludur (55). Ayrıca tipik nöroleptiklerin atipik nöroleptiklere oranla daha fazla lipid peroksidasyonuna 13

14 yol açtığı, bunun atipik nöroleptiklerle daha az geç diskinezi görülmesinin nedeni olabileceği öne sürülmektedir (56) Diğer yandan, nöroleptikler, bazal ganglionlarda demir birikimine yol açarak da nörotoksisiteye neden olurlar (52,57). Geç diskinezinin tedavisi ve önlenmesinde E vitamini gibi antioksidanların yararlı olması, yaş, diyabet, sigara ve beyin hasarı gibi faktörlerin risk faktörü oluşu, geç diskinezinin bazen geri dönüşümsüz olması, şizofrenide spontan diskinezilerin ortaya çıkabilmesi gibi tespitler nörodejenerasyon hipotezi ile uyumludur (58,59,60). Artmış Glutaminerjik Nörotransmisyon Uzun Dönem Nöroleptik Maruziyeti ve D2 Reseptör Blokajı Geç Diskinezide Apoptotik Nöronal Ölüm Artmış Serbest Radikaller ve Oksidatif Stres Şekil 2: Geç diskinezide nöroleptikler tarafından uyarılmış oksidatif stres ve glutaminerjik nörotransmisyonun hipotetik modeli (52). 14

15 Bununla birlikte hücre kaybı ve geç diskinezi ile ilgili fare çalışmalarından tartışmalı sonuçlar elde edilmiştir. Farelerde kronik nöroleptik tedavi ile nöronal kayıp olasılığını inceleyen bazı çalışmalarda hücre kaybının daha yüksek doz ve daha uzun süreli tedavi ile ilişkili olduğu gösterilmiş, diğer çalışmalarda ise hücre kaybının sadece ilaç tedavisine bağlı olmadığı, beynin hücresel mimarisinde yaşlanma ile ilaç etkilerinin karmaşık etkileşiminin önemli olduğu belirtilmiştir (2,61). Sentezci yaklaşım Sentezci yaklaşıma göre önceki hipotezlerin her birini destekleyen deliller bulunduğundan, bir sentez gereklidir (62).(Şekil 3) Şekil 3: Sentezci yaklaşıma göre geç diskinezinin patofizyolojik mekanizmaları (1,62). DA blokajı DA res. aşırı duyarlılığı GABA aktivitesi Nöroleptik ilaçlar Yatkınlık zemini (Negatif şizofreni, afektif bozukluk, yaşlılık, diyabet, sigara) GEÇ DİSKİNEZİ Metal birikimi (özl. Bazal gangliyonlarda Fe, Mn) DA blokajı DA döngüsü GABA aktivitesi GABA aktivitesi Oksidatif stres Serbest radikal üretimi Apoptoz ve nöron ölümü (özl. GABA nöronları) 15

16 Serbest radikallerin üretimi ve eksitotoksisitesi globus pallidumdan talamusa uzanan GABAerjik nöronların apoptotik ölümüne yol açar. GABA aktivitesinin azalması lateral pallidal nöronların disinhibisyonuna; dopamin antagonizmasının ortadan kalkması, latent hiperkinetik bir durumun gelişmesine yol açar Diğer nörokimyasal hipotezler: Nöroleptik ilaçların dopaminin yanısıra diğer birçok reseptör alttiplerini de antagonize ettiği bilinmektedir. Bu nedenle, nöroleptik ilaçlardan etkilenen başka nörotransmiter sistemlerin geç diskinezinin patofizyolojisinde rol oynayabiliceği düşünülmüştür. Geç diskinezili hastalarda beta hidroksilaz aktivitesinin daha fazla olduğunun ileri sürülmesinden hareketle araştırmaların bir kolu noradrenerjik aşırı aktivite olasılığını incelemiş; ancak, noradrenerjik ajanlar geç diskinezi tedavisi için başarılı görülmemişlerdir (36). Geç diskinezinin depresif hastalarda daha yüksek oranda görülmesinden hareketle, geç diskinezide serotonin metabolizmasının rolü araştırılmış ve geç diskinezinin patofizyolojisinde serotonerjik işlevlerdeki bozukluğun önemli bir yeri olduğu, bunun da hipotalamus ve orta beyindeki serotonin sentezinin melatonin tarafından regüle edilmesiyle yakından ilişkili olduğu ileri sürülmüştür (63,64). Benzer biçimde; piridoksin ve nikotinik asit ile kombine edilen L-triptofanın bazı hastalarda geç diskinezi şiddetini belirgin biçimde azalttığı bulunmuş, bunun da serotonerjik sistem varsayımını destekledigi ileri sürülmüştür (65,66). Geç diskinezinin azalmış melatonin salınımı ve artmış plazma ve beyin MSH düzeyleri ile ilgili olduğu ileri sürülmüştür (67). Bununla birlikte, seratonin parametrelerinde tutarlı bir değişkenlik ve geç diskinezi tedavisinde etkin seçici seratonin tedavi yaklaşımları bulunamadığı da bildirilmektedir (68). Metabolik etkiler geç diskinezide kolaylaştırıcı rol oynayabilir, ancak bu alandaki çalışmaların geliştirilmesi gerekmektedir. Fenilalanin-büyük aminoasid oranını değiştiren yemekler geç diskinezinin semptomlarını geçici olarak azaltır (69). İlginç olan bir başka gözlem de diabetes mellitus tipii olan 16

17 hastalarda geç diskinezi gelişme risikinin neredeyse iki kat artmış olmasıdır (70). Geç diskinezi gelişme riskindeki bu değişikliğin glukoz mekanizmasındaki değişikliğe mi yoksa insulin mekanizmasındakine mi bağlı olduğu netlik kazanmış değildir. Yapısalcı yaklaşımlar: Geç diskinezi çalışmalarında nörogörüntüleme teknikleri kullanılmış, geç diskinezisi olan hastaların ventrikül-beyin oranını geç diskinezisi olmayan hastalarınkiyle karşılaştıran bazı çalışmalar yapılmış, ancak tutarlı farklar bulunamamıştır. Fark bulunmayışı, ölçüm yöntemlerinin değişkenliği kadar normal kişilerde ve şizofreni hastalarında ventrikül-beyin oranının geniş bir aralıkta değişken oluşuna da bağlıdır (2,4). Pozitron-emisyon tomografisi de geç diskinezisi olan ve olmayan hastalar arasında tutarlı farklar göstermemiştir. Daha yakın zamanlı çalışmalarda, tipik nöroleptik kullanan hastaların bazal ganglionlarının kaudat bölgesinin, bu ilaçların kullanımına başlanmadan görüntüleme yöntemleri ile yapılan ölçümlerinden daha büyük olduğu gösterilmiştir (5). Buna karşın atipik bir nöroleptik olan klozapini kullanan hastalarda bu artış gözlenmemiştir (72). Yine yaş ortalaması yüksek geç diskenizisi olan ve olmayan şizofrenik hasta gruplarının, kaudat nükleus alanlarına ve serebral atrofiye yönelik yapılan BT görüntüleme çalışmasında geç diskinezisi olan gruptaki kaudat nükleus alanları geç diskinezisi olmayan gruba oranla büyük çıkmıştır; kortikal atrofi yönünden ise gruplar arasındaki fark anlamlı bulunmamıştır (73). Yapılan fare araştırmalarında nöroleptik tedavi ile ilişkili olarak bazal gangliadaki perfore postsinaptik dansite sayısında değişiklikler bulunmuştur. Postsinaptik dansite, sinapsların birbiri ile nasıl birleştiğinin bir ölçüsüdür. Kısa süreli bu çalışmalar kaudattaki postsinaptik dansitelerin tipik bir nöroleptik olan haloperidol ile %50 arttığını, ancak, atipik bir nöroleptik olan klozapin ile artmadığını göstermiştir (74). Bu bölge seçici etki medial prefrontal korteks ve nükleus akumbenste klozapin, haloperidol ve plasebo ile oluşmamaktadır. Bununla birlikte kaudattaki 17

18 postsinaptik dansitelerin sayısındaki değişikliklerin EPS ya da geç diskinezi ile ya da her ikisi ile de ilişkili olup olmadığı bilinmemektedir. KLİNİK ÖZELLİKLER: Kelime anlamı anormal hareket olan diskinezi terimi, bir dizi hareket anormalliği ile ilgili genel bir terimdir. Bu anormal hareketler koreiform (hızlı, sıçrayıcı ve tekrarlayıcı olmayan, özellikle proksimal kasları tutan), atetoid (yavaş, sinüzoid ya da kıvrılan ve distal kasları tutan), distonik (yavaş ve uzun süreli kas kontraksiyonu) veya steryotipik (basmakalıp, ritmik ve tekrarlayan) ya da bunların bileşimi şeklindedir. Bazı yazarlar tüm bu farklı hareket türlerini geç diskinezi başlığı altında toplarken, bazıları da geç diskinezi ile geç distoni, geç akatizi, geç tikler veya Tourette sendromu gibi diğer tardiv sendromları birbirinden ayırna eğilimindedir. Deneysel gözlemler bu sendromların geç diskineziden ayrılmasının daha uygun olacağını sonucunu vermektedir. Örneğin geç distoninin risk faktörleri, farmakolojik profili ve tedaviye yanıtı geç diskineziden oldukça farklıdır (75). Geç diskinezinin klinik özelliklerinin özeti: Dil Solucanvari hareketler (Dil dışarı çıkmaksızın dil kaslarının yuvarlanacı hareketleri. Dil uzun ekseni üzerinde dönebilir) Tremor (Ağız açık ve dil ağız içindeyken gözlenen ince tremor) Bir veya çok eksenli hareketler (rotasyon, lateral hareketler) Dental sınır dışına çıkma (Ağız dışına çıkma) Klonik: dilin düzenli biçimde içeri, dışarı hareketi Tonik: dilin sürekli dışarıda kalması Bonbon belirtisi (Dilin ağız içinde, yanakta bir bonbon şekeri varmış gibi bir çıkıntı oluşturan hareketleri. Çok şiddetli olduğunda yanaklara doğru sürekli bir itme hareketi şeklindedir.) 18

19 Sinek yakalama belirtisi (Dilin tekrarlayıcı olmayan düzensiz aralıklarla ani dışarı çıkışları) Dilin koreoatetoid hareketleri Çene Yana kayma Öne uzatma Çiğneme Geviş getirme Ağızda açılma Dudaklar Buruşturma Büzme Emme Ağız köşelerinde yana doğru gerilme Alt dudakta sarkma, ileriye çıkma Dudak şapırdatma (Dudakların belirgin ses çıkaran, birbirinden ayrılma hareketi) Yüz Göz kırpma (Yineleyeci, az çok süreklilik taşıyan ya da ani katakterde) Gözlerin konjuge deviasyonu Göz kapaklarında tremor (Genellikle iki taraflı, bazen tek taraflı da görülebilen sadece göz kapaklarını tutan ince tremor) Blefaroklonus Blefarospazm Kaşları kaldırma, indirme Alın bölgesini kırıştırma Grimas (Düzensiz olarak görülen yineleyici yüz buruşturma. Yüz kaslarının geniş bölümlerini tutan kompleks bir harekettir) Yüz tikleri (Nisbeten küçük bölümlerini tutan, kısa, yineleyici, 19

20 stereotipik hareketler) Baş/boyun/gövde Tortikollis (Çenenin yana ve aşağıya doğru sabitleşmesi ile sonuçlanan sternokleidomastoid kasının öne, arkaya veya yana doğru uzamış kasılması) Baş sallama (Tremordan daha yavaş, ritmik veya aritmik dikey ya da yatay eksende görülebilen baş hareketleridir) Omuz kaldırma, silkme Sallanma hareketi (Lomber vertebral bölgedeki tekrarlayıcı öne-arkaya hareketten kaynaklanan, gövdenin üst bölümünde görülen, ritmik, önearkaya, ileri-geri hareketler : Pisa sendromu) Aksial hiperkineziler (Pelvisin öne, arkaya, iki yana şiddetli itilme şeklinde hareketi : Çiftleşme hareketleri) Holokinetik hareketler (Vücudun tümünde yada büyük bir kısmında görülen hızlı, sıçrayıcı, ani ve uygunsuz hareketler) Gövdenin torsiyon hareketleri (Gövdenin üst ve alt kısımlarında aksial ve proksimal kasların spastik, mobil hareketlerinden kaynaklanan dönme, bükülme hareketleri. Hareketler hızlı değildir ve gövdenin geniş bir bölümünü tutar) Üst ekstremite Koreoatetoid Hareketler: Koreiform hareketler (Parmaklarda, bileklerde ve kollarda ritmik olmayan ve ani başlangıçlı, sıçrayıcı, hızlı değişken, amaçsız ve kaba hareketler) Atetoid hareketler ( Parmaklarda, bileklerde ve kollarda; sürekli, solucanvari hareketler. Hemen hemen değişmez olarak koreiform ritmik, yavaş, yazı yazar tarzda, hareketlerle birlikte görülür) Ballistik hareketler (Ani, hızlı, geniş amplitüdlü, genellikle kollarda ve daha az sıklıkla bacaklarda görülen savrulma hareketleri. Bir ya da iki yan tutulabilir) 20

21 Parmak sayma (Başparmağın orta ve işaret parmaklarına doğru ovalama hareketi) Sinirli manyerizm (Amaçlı yapıldığı izlenimini edindiren, kişiye aptal ya da sinirli bir görünüm veren yüz veya saçları elle ovalama, çekiştirme şeklindeki hareketlerdir) Kalça ovalama hareketi (Kalçanın üst ya da dış kısımlarının ellerle ovalanması. Sporadiktir ve ritmik değildir) Hiperpronasyon Bilek, dirsek ekstansiyonu Metakarpofalangial fleksiyon ve ekstansiyon (piyano çalma hareketi) Parmaklarda para sayma hareketi Abartılı kol sallama Alt ekstremite Ayak bileğinin rotasyon ya da fleksiyonu (Genellikle büyük parmağın yavaş, düzenli ve yukarı doğru hareketi. Diğer parmaklar da tutulabilir) Yerinde sayma ya da sallanma (Hasta ayakta dururken ağırlığın önden arkaya ve bir bacaktan diğerine geçmesidir) Yerinde sayma ya da ayak hareketleri (Hasta otururken ayaklann yere vurulması, çarpması ya da topuk ve ayağın sıra ile yer değişmesidir) Huzursuz bacaklar (Bacaklarda devamlı hareket vardır. Bacak bacak üstüne atmış hastada bu hareketler ayaklarda gözlenir. Dizleri birbirine yaklaştırıp-uzaklaştırma hareketleri buraya dahil edilmelidir) Bacak bacak üstüne atma Adduksiyon, abduksiyon Kalça, diz, ayak bileklerinde fleksiyon ve ekstansiyon İnversiyon, eversiyon Ayak parmaklarında lateral outsplaying Ayak parmaklarında fleksiyon, ekstansiyon 21

22 Abartılı bacak sallama Tüm Beden Holokinetik hareketler (Sıçrayıcı, hızlı başlangıçlı, garip görünüşlü, gövdenin geniş bir bölümünü tutan, büyük, az çok amaçlı ve yarım yamalak gerçekleştiriliyor izlenimi veren hareketlerdir. Kendiliğinden ya da bir uyarana yanıt olarak başlayabilir) İnternal kaslar Disfaji İşitilebilir, düzensiz nefes alıp-verme, dispne Spontan ses çıkarma (Homurtu, inilti) Konuşma bozuklukları Dizartri Nazal konuşma Konuşmada düzensiz bölünme vs. Oro-bukkal-lingual-fasiyel kaslar hastaların dörtte üçünde, ekstremiteler yaklaşık yarısında, gövde dörtte birinde tutulurken, tüm bölgelerin birlikte tutulumu ise hastaların ancak %10 unda gözlenir (4,78). Oro-bukkal-lingualfasiyel tutulumun tipik olarak yaşlılarda görülmesine karşın, gövdeekstremite tutulumu gençlerde daha sık görülür. Solunum, farinks ya da abdominal kasların tutulumu, oro-bukkal-lingual-fasiyel veya gövdeekstremite diskinezisi olmadan nadiren gelişir. Geç diskinezide hareketlerin şiddeti geniş bir yelpaze gösterir; hafif vakalarda hastalar hareketlerin farkında olmayabilirler veya şidetli hareketler hastanın fonksiyonlarını etkileyebilir. Hareketlerin şiddeti tipik olarak zaman içinde değişim gösterir; duygusal uyarılma ile artar, dinlenme veya gevşeme ile azalır ve uykuda kaybolur. Günden güne ve hatta saatler ve dakikalar içinde kendiliğinden dalgalanmalar oluşabilir. Etkilenmiş kaslar istemli olarak kullanıldığında hareketlerin şiddeti azalır. Zihinden aritmetik gibi karışık işler sessiz haldeki hareketleri açığa çıkarma ve hafif hareketleri alevlendirme eğilimindedirler. Yürüyüş, üst ekstremitelerdeki hareketleri ortaya çıkarabilir. 22

23 Kötü diş bakımı oral hareketleri alevlendirebilir (1). Yüksek dozda nöroleptik alan hastaların önemli bir kısmında ilaç kesildiğinde diskinezi görülür. Hastaların çoğunda diskinezi, haftalar ya da aylar sonra kendiliğinden kaybolur; bu durum çekilme diskinezisi olarak tanımlanır. Bir kısmında ise aradan üç ay geçtiği halde diskinezi devam eder; buna devamlı geç diskinezi denilir. Ancak devamlı geç diskinezi tablosu da üçüncü aydan sonraki aylarda düzelme gösterebilir. Yani devamlı geç diskinezinin mutlaka geri dönüşümsüz olması gerekmez. TANI VE AYIRICI TANI: Geç diskinezide hareket bozukluğunun doğası ve nöroleptiklere maruz kalma sonrasında ortaya çıkması tanıda yardımcı olur. Belirtileri değerlendirmeye yönelik muayene sistematik ve standardize olmalı, belirtilerin şiddetini değerlendirmek için bir ölçek kullanılmalıdır. En çok kullanılan ölçek, diskinetik hareketleri yedi ayrı beden bölümünde beş dereceli olarak değerlendiren Anormal İstemsiz Hareketler Ölçeği dir (AIMS) (78). (Tablo 3) AIMS sistematik muayene yönergesi, global hareket şiddet derecelendirmesi ile hareketlerin yol açtığı malüliyeti ve hastaların farkındalığını değerlendiren bölümler içerir. Her şeye rağmen derecelendirme ölçekleri, tanısal araçlar değildirler ve tanı, eksiksiz bir nöropsikiyatrik öykü ve muayeneye dayanmalıdır. Tablo 3: Nöroleptiklerin yol açtığı geç diskinezi - DSM-IV tanı ölçütleri A. Nöroleptik ilaç kullanımıyla ilgili olarak dilde, çenede, gövdede ya da ekstremitelerde istemsiz hareketler gelişmiştir. B. İstemsiz hareketler en az dört haftalık bir dönem boyunca bulunur ve aşağıdaki herhangi bir şekilde ortaya çıkar: 1. koreiform (yani hızlı, sıçrayıcı, yineleyici) 2. atetoid (yani yavaş, yılanvari, sürekli) 3. ritmik (yani basmakalıp hareketler) 23

24 C. A ve B ölçütlerindeki belirti ya da bulgular bir nöroleptik ilaç kullanımı sırasında ya da ağızdan alınan nöroleptik ilacın kesilmesinden sonra dört hafta içinde (ya da depo formun kesilmesinden sonra sekiz hafta içinde) gelişir. D. En az üç ay boyunca nöroleptik ilaç kullanımı öyküsü bulunmalıdır (eğer 60 yaşında veya daha yaşlıysa bir ay). E. Hareketler nörolojik ya da başka bir genel tıbbi duruma (ör. Huntington hastalığı, Sydenham koresi, spontan diskinezi, hipertiroidizm, Wilson hastalığı), ağza uymayan takma dişlere ya da akut geriye dönüşlü diskineziye neden olabilen diğer ilaçlara. (ör. L-dopa, bromokriptin) maruz kalmaya bağlı olmamalıdır. F. Hareketler nöroleptiklerin yol açtığı bir akut hareket bozukluğu ile daha iyi açıklanmamalıdır (ör. nöroleptiklerin yol açtığı akut akatizi). Hastalık dalgalı seyrettiğinden, orta ya da hafif düzeyde hareketler gösteren hastalar, teyit için, bir hafta içinde tekrar değerlendirilmelidir. Bazı hastalarda geçici olarak görülebilen hafif diskinetik hareketlerden ayırt etmek için, DSM-IV tanı ölçütleri doğrultusunda dört haftalık bir süre mutlaka gereklidir (79). Geç diskinezi tanısında kullanılan ilk kriterler 1982 yılında Shooller ve Kane tarafından geliştirilmiştir (3). Geç diskinezi için Schooler ve Kane kriterleri: Koşullar: 1. En az 3 aydan beri tedavi dozunda antipsikotik ilaç kullanımının varlığı (düzenli veya düzensiz) 2. Vücudun bir veya birden fazla bölümünde orta şiddette veya iki veya daha fazla bölümünde hafif şiddette anormal hareketlerin varlığı 3. Bu hareketlere neden olabilecek başka bir bozukluğun bulunmaması 24

25 Tanı: Muhtemel (olası): Tek muayenede her 3 kriterin karşılanması Maskeli olası: İlk muayenede her 3 kriterin karşılanmasına rağmen 2 hafta sonra dozun artırılmış veya ilacın tekrar başlanmış olmasına rağmen 2. kriterin karşılanmaması Geçici: İlk muayenede her 3 kriterin karşılanmasına rağmen sonraki 3. aydaki 2. muayenede doz artımı veya tekrar ilaç başlanmamasına rağmen 2. kriterin karşılanmaması Çekilme: Medikasyon sırasında 2. kriter tam olarak karşılanmamasına rağmen ortalama yarı ömürlü ilaçların kesilmesinden sonraki 5 hafta içinde her 3 kriterin karşılanıyor olması Kalıcı: İlk muayenede ve sonraki 3 aylık dönemlerdeki muayenelerde tüm kriterlerin karşılanması Maskeli kalıcı: E kriterine ilaveten; doz artımı veya ilacın tekrar başlanması sonrasındaki 3 hafta içinde 2. kriterin tam olarak karşılanmaması. Birçok vakada tanı kolay olmasına ve diğer bozuklukların dışlanması için nadiren laboratuvar incelemesi gerekmesine karşın, geç diskineziye benzeyen hastalıkların listesi epey uzundur (80). (Tablo 4) Tablo 4: Geç diskineziye benzeyen hastalıkların dışlanması için yapılması gereken tetkikler ve ilişkili hastalıklar (1) Tam kan sayımı Serum elektrolitleri Karaciğer fonksiyon testleri Tiroid fonksiyon testleri Serum-idrar bakırı ve seruloplazmin Bağ dokusu hastalıkları taraması BBT, MRI Polisitemia vera ve diğer bozukluklar Na, Ca, P metabolizma bozuklukları Wilson hastalığı vs. Hipertiroidizm Wilson hastalığı SLE, diğer vaskülitler Huntington hastalığı, beyin tümörü, SVA, Fahr Sendromu vs. 25

26 İstemsiz hareketlerle ilişkili major durumlar: Kalıtımsal: -Hungtington hastalığı -Wilson hastalığı -Benign herediter kore -Dystonia musculorum deformans -Tuberoskleroz -Bazal ganglionların herediter kalsifikasyonu -Hallervorden Spatz hastalığı -Nöroakantozis İnfektif: -Sydenham koresi -Encephalitis lethargica -HIV -Spongiform ensefalopatiler -Viral ensefalitler -Abseler -Tuberkuloma Metabolik: -Hipertiroidizm -Hipoparatiroidizm -Elektrolit denzesizliği Hiper/hiponatremi Hipopkalsemi Hipomagnezemi -Hipoglisemi -Hiperglisemi (non-ketotik hiperosmolar) -Porfiri -Nörometabolik hastalıklar Lesch-Nyhan sendromu Lizozomal depo hastalıkları 26

27 Amino asid hastalıkları Leigh s hastalığı Diğer kalıtımsal metabolik hastalıklar İmmün: -SLE -Sarkoidoz -Behçet hastalığı -Poliarteritis nodosa Toksik: -Alkol yoksunluğu -Karbon monoksid zehirlenmesi -Ağır metal zehirlenmesi Vasküler: -Enfarkt (TİA dahil) -Hemoraji -AVM -Migren Neoplazm: -Primer -Metastatik Travma: -Kapalı kafa travması -Subdural/ekstradural hematom Diğer: -Senil kore -MS -Parkinson hastalığı -Progresif supranükleer palsi -Multisistem atrofisi -İdiopatik torsion distonisi -Tik hastalıkları (Gilles de la Tourette sendromunu) -L-dopa ya cevap veren distoni -Post-talamotomi -Edentulous oromandibular diskinezileri -Mannerizm/stereotipiler -Gebelik (kore gravidarum) 27

28 Geç diskinezi ayırıcı tanısında dikkate alınması gereken ilaçlara bağlı hareket bozuklukları: Nöroleptiklere bağlı parkinsonizm: Nöroleptik tedavinin akut etkisi olarak genellikle 5-30 uncu günde ortaya çıkan, yaklaşık %15 görülme sıklığı olan bir hareket bozuklukluğudur. Hareketler doza bağlı olarak ortaya çıkmakta, doz azaltıldığında veya kesildiğinde azalmakta, antikolinerjik ya da antihistaminiklere yanıt vermektedir. Tavşan sendromu (rabbit syndrome). geç diskineziye çok benzeyen bir diğer subakut ekstrapiramidal tablodur; çiğneme kaslarında, tavşanın çiğneme hareketine benzer, fokal, perioral tremor mevcuttur. Geç diskineziden farklı olarak çoğunlukla antipsikotik tedavi bırakılınca ya da antiparkinsonyen ilaç ilave edilince kaybolur. Klinik tabloya dil hareketleri hiç eşlik etmez, ya da çok seyrek eşlik eder; pratik olarak dil hareketlerinin bulunmadığı kabul edilir ve bu tavşan sendromunu geç diskineziden ayıran esas faktördür. Ayrıca tavşan sendromunda, hızlı, düzenli perioral diskinetik hareketler görülmesine karşın geç diskinezide hareketler çok daha düzensiz şekildedir. Tremor hızının parkinsona benzemesi ve anti-eps tedavilere yanıt vermesi nedeniyle, bazı yazarlarca, ilaçla indüklenen parkinsonizmin bir varyantı olarak kabul edilmektedir (81,82). Damar yoluyla verilen fizostigminin geç diskinezi belirtilerini azalttığı, tavşan sendromunu ise ağırlaştırdığı görülür (1). Nöroleptiklere bağlı geç distoni: Geç distoni geç diskineziden daha seyrek görülen bir hareket bozukluğudur. Genellikle haloperidol ve flufenazin gibi yüksek potensli nöroleptiklerin yüksek dozda verilmesi sonrasında ilk birkaç günde ortaya çıkan, sıklıkla boyun kaslarını tutan, opistotonus ve anormal baş pozisyonuna neden olan bir bozukluktur. Genç ve erkek hastalar diğer hastalara göre daha fazla akut distoni geliştirme riskine sahiptir. Bir çalışma 30 yaşından genç erkek hastaların %21 inin akut distoni geliştirdiğini ortaya koymuştur (83). Geç distoni akut distonik reaksiyonun aksine nöroleptiklerin kesilmesiyle ortadan kalkmaz. Boyun kaslarına lokalize 28

29 spazm, zamanla omuz ve gövdeye yayılarak vücudun bir yay biçimi almasına neden olur; hasta yürüyemez hale gelir ve önden bakıldığında neredeyse hastanın yüzü görülemez durumdadır. Geç distonide başlangıçta anormal dil hareketleri yoktur, sonradan eklenir. Dil hareketleri muhtemelen antikolinerjik ilaç kullanımına bağlıdır (84). Diğer ilaçlara bağlı diskinezi: Akut diskinezi oluşturabilen bazı ilaçlar arasında fenitoin ve karbamazepin gibi antikonvülzanlar; amoksapin, perfenazin, amitriptilin gibi trisiklik antidepresanlar; lityum; stimulanlar; dopamin agonistleri; gastrointestinal hastalıklarda kullanılan metoklopramid, proklorperazin gibi dopamin antagonistleri; öksürük ilacı olarak kullanılan prometazin; oral kontraseptifler ve klorokin derivesi antimalaryaller vardır. Bu tip diskineziler genellikle sorumlu ilacın azaltılması veya kesilmesi sonrasında geri dönebilmektedir. Seçici serotonin geri alım inhibitorleri ile oluşmuş birkaç geç diskinezi vakası yayınlanmış ve bunlardan bazılarının ilaç kesiminden sonra da devam ettiği bildirilmiştir (85). Antikolinerjikler ve antihistaminiklerle de geç diskinezi gelişimi bildirilmiştir, ancak bu raporlar seyrektir ve arada sağlam bir bağlantı kurmak zordur (86). L-dopa ve amfetaminlerin kullanımı sonrasında geç başlangıçlı veya gerçek geç diskinezi ortaya çıkabilir. L-dopa'ya bağlı diskinezi, geç diskineziye benzer ve tedavinin geç dönemlerinde Parkinson hastalarının büyük çoğunluğunda görülür. Spontan diskineziler: Spontan anormal istemsiz hareketler görünüm olarak diskinezidekilere benzerler. Yapılan bir çalışmada, nöroleptik ilaç kullanmayan hastalarla yapılan 14 çalışmanın verileri kullanılarak, spontan diskinezinin yaşa göre düzenlenmiş yaygınlığı hesaplanmıştır (87). İlaçla tedavi edilmeyen geniş bir örneklem grubu bulmak zor olduğu için hesaplamaların doğruluğu sınırlı olsa da verilere göre spontan diskinezi oranı; ilk dönem şizofrenik hastalarda yaklaşık % 4; yıllardır hasta olan 30 yaş altı hastalarda %12; yaş arası hastalarda % 25; 60 yaş ve üstünde ise %40 dır. Nöroleptik almayan 29

30 şizofrenik hastaların araştırıldığı başka çalışmalarda da oranlar %0 ile %53 arasında bildirilmiştir (88,89).Bir başka araştırmada 79 ilk atak psikoz hastasının % 7.6 sında spontan diskinezi bildirilmiştir (90). Araştırmalarda yaşla artan bir prevalans gözlenmektedir. Sağlıklı bireylerdeki spontan diskinezi prevalansı ise 6., 7. ve 8. dekadlarda sırasıyla %0.8, %6 ve %7.8 olarak bildirilmiştir (91). Kane ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, ortalama yaşı 73 olan sağlıklı yaşlılarda bu oran %4 olarak bildirilmiştir (92). Psikogeriatrik hastalarda ve özellikle demansta prevalans daha da artmaktadır. Oral ya da orofasiyel spontan diskinezi, normal popülasyona oranla, zeka geriliği olan kişilerde daha da sıktır; Down sendromlu hastalarda yüksek oranda orofasiyel diskineziye rastlanmaktadır. Ayrıca nöroleptik kullanmayan Down sendromlu hastalarda orofasiyel diskinezi görülme sıklığı, tüm zeka geriliklerinde görülen orofasiyel diskineziden daha fazladır (1). RİSK FAKTÖRLERİ: Geç diskinezinin doğal seyri indüksiyon dönemi, latent dönem ve klinik dönemden oluşmaktadır. Bir hasta nöroleptiklere ilk kez maruz kaldığında indüksiyon evresi başlar; altta yatan beyin patolojisinin gelişiminden sonra ortaya çıkan latent dönemi geç diskinezinin klinik olarak ortaya çıkması izler. Risk faktörleri, nöroleptiklere ilk maruz kalma zamanından başlayarak hastalığın ortaya çıkmasınına kadar etki eden tüm faktörlerdir. Prognostik faktörler ise hastalık ortaya çıktıktan sonra seyrini etkilerler (7,16,93). Sosyodemografik faktörler: İlerlemiş yaş, geç diskinezi için en önemli risk faktörüdür. Geç diskinezi yaşlılarda gençlere göre daha sık gözlenir, daha erken ortaya çıkar, daha ağır seyreder ve daha sık geri dönüşümsüzdür. Geç diskinezinin yaygınlığı yaşlı hastalarda %50-70 iken, 40 yaşın altındakilerde yaklaşık %5-10'dur (16). 45 yaş üstü (ortalama 65.5 yaş) 266 kişiyle yapılan bir çalışmada, 3 hafta boyunca nöroleptik kullanımı sonrasında, geç diskinezi riski; ilk yıl için % 26, 2. yıl için % 52 ve 3. yıl için ise % 60 olarak bulunmuştur (17). Birçok 30

31 diğer prospektif çalışmada da ileri yaş ile geç diskinezi için 3 ile 5 kat kadar artmış risk bildirilmiş, yaşın, hem geç diskinezi oluşumu hem de remisyon için prognostik bir risk faktörü olduğu sonucuna varılmıştır (11,16,20,94,95,96,97,98). Ancak bazı çalışmalarda yaşla artan risk tespit edilmemiştir (99,100). Geç diskinezinin kadınlarda daha sık görüldüğüne dair eski ortak verilere göre kadın erkek oranı 1.6/1 olarak belirlenmiştir (101). Bu gözlemin açıklanması için, kandaki östrojenlerin dopamin sistemlerinin hassasiyetini arttırdığı yönünde görüş öne sürülmüştür. Bununla birlikte bu örneklemlerin büyük bir kısmında erkeklere kıyasla kadın popülasyonu daha fazla ve daha yaşlıdır. Bir diğer gözlem de, geçmişte, şizofrenik kadın hastaların erkeklere nazaran çok daha yüksek doz nöroleptiklerle tedavi edildikleri yönündedir. Daha yakın zamanlara ait literatürlerin incelenmesi sonucunda tüm kadın erkek oranlarının daha düşük olduğu gözlenmiştir (4). Son zamanlardaki bazı prospektif çalışmalarda ise kadın cinsiyeti ile risk arasındaki ilişki doğrulanmamakta; cinsiyetin etkisinin olmadığı, tam tersi etkisi olduğu yada değişik yaş-cinsiyet etkileşimleri bildirilmektedir. Prevalans çalışmalarında kadın cinsiyet için tespit edilen risk insidans çalışmalarında bulunamamıştır. (7,16,102,103,104). Hatta, yaşlı erkeklerde geç diskinezi riskinin daha yüksek olduğu ve seçilmemiş, erken başlangıçlı hastalarda erkek cinsiyetin bir risk faktörü olduğu dahi ileri sürülmektedir (94). Amerikalı zencilerde ve ortadoğulularda yüksek oranda ve çinliler ile diğer asyalılarda düşük oranda geç diskinezi bildirilmesi bazı etnik farklılıkları ortaya koymuş, bu durum nöroleptik tedavilerin metabolizmasındaki ırksal farklılıklar ile açıklanmaya çalışılmıştır (16,105,106). Aile öyküsünde geç diskinezi varlığı birçok araştırmada risk faktörü olarak bildirilirken, ailesel psikiyatrik hastalık varlığının risk faktörü olduğunu bildiren yayınların yanında şizofreni veya şizoafektif hastalığın 31

32 ailesel varlığının geç diskinezi için risk faktörü sayılamayacağını bildiren çalışma sonuçları da yayınlanmıştır (107,108) Yapılan çalışmalarda işlevselliği daha iyi olan hastalarda nöroleptik tedavisi boyunca ve tedavi bırakıldığında daha düşük şiddette hareket bozukluğu gözlendiği şeklindeki sonuçlar elde edilmiş; evli ve tam gün çalıştığı bir işi olan hastalarda geç diskinezi oranlarının hafif daha düşük olmasının, sosyal işlevselliği iyi olan hastaların daha düşük geç diskinezi riskini göstermesine bağlı olduğu öne sürülmüştür. Bununla birlikte bu bulguların ne oranda geç diskineziye özel bir patolojik yatkınlığı yansıttığı net olarak belirlenememiştir (16,109,110). Hastayla ilgili diğer faktörler: Önceki çalışmalarda alkol ve madde kötüye kullanımının geç diskinezi yatkınlığını arttırdığı rapor edilmiş; ancak alkolün, kendisinin de istem dışı hareketlerin gelişimi ile ilişkili olması ve bozulmuş ilaç uyumuna yol açması gibi faktörlerin üzerinden etkili olabileçeği tartışılmıştır (111). Yeni çalışmalar alkol ve madde kötüye kullanımının geç diskinezi riskini üç kat arttırdığını, bunlarda spontan diskinezi prevalansının da artmış olduğunu göstermiştir (94,112). Bu maddelerin nörotoksik etkilerinin geç diskineziye duyarlılığı arttırabileceği düşünülmektedir. Diyabetikler de hem geç diskinezi, hem de spontan diskinezi için artmış risk taşırlar. Özellikle yaşlı diyabetikler için diyabetik olmayanlara kıyasla 2-3 kat fazla bir risk oranı bildirilmiş, bu durumu açıklamak için beyin insulin rezistansı ve oksiradikal aracılı mikrovasküler anormallikler arasında ilişki olduğu ileri sürülmüştür (113). Fenilketonurisi olanlarda geç diskinezi görülme sıklığının arttığı, plazma fenilalanin/nötr amino asit oranının bir risk faktörü olduğu öne sürülmüştür (114,115). 32

33 Nöroleptiklerin plazma düzeylerinin bireyler arasında değişkenlik gösterdiği bilinmektedir. Bunun açıklaması hepatik sitokrom sistemlerindeki genotip ekpresyonlarının çeşitliliğidir. Geç diskinezili hastaların nöroleptikleri daha yavaş metabolize ettikleri, nöroleptiklerin bu hastaların kanında daha uzun süre ve daha yüksek konsantrasyonda kaldığı bildirilmiş; ancak yüksek plazma ilaç seviyeleri yada P450 sisteminin değişkenliği ve geç diskinezinin gelişme olasılığı arasında net bir ilişki kanıtlanamamıştır (116,117). Nöroleptiklere bağlı akut ekstrapiramidal yan etki gelişimine yatkın olan hastaların, geç diskinezi için de yüksek risk taşıdıkları belirtilmiştir.geç diskenizinin ilaca bağlı parkinsonizm ve akatizi ile ortak birlikteliklerinin sıklığı, aynı risk faktörlerine bağlı olmalarıyla açıklanmıştır (118). Bradikinezinin ve özellikle akatizinin olmasının geç diskinezi riskini arttırdığı; akatizisi olmayan yaşlı hastalarda geç diskinezi oranı yaklaşık % 26 iken, akatizisi olanlarda bu oranın %71 e çıktığı bildirilmiştir. İnce tremora sahip olan hastalarda da riskin yükseldiği saptanmıştır (96). İnsulin koma tedavisi, EKT ve lökotomi gibi fiziksel tedaviler ve organik beyin değişiminin geç diskineziye yatkınlığı arttırıcı bir faktör olup olmadığı hakkında yapılan çalışmalarda bunlardan hiçbirinin yatkınlık için bir temel teşkil etmediği sonucuna varılmıştır (87). Ventriküler beyin oranı ve istem dışı hareketler arasındaki belirgin bir ilişki bulunduğunu savunan sonuçlar bildirilmiş olmasına karşın yapılan geniş çalışmalardaki bulgular, beyindeki yapısal değişikliği, yatkınlığı arttıran faktör olarak desteklememektedir (119). Obstetrik komplikasyon öyküsünün şizofreni için risk faktörü iken geç diskinezi için risk faktörü olmadığı bildirilmiştir (120) Genetik faktörlerle ilgili yapılan çalışmalarda CYP2D6 geninin mutat allellerinin heterozigot taşıyıcılarının geç diskineziye artmış duyarlılık gösterdiği, CYP1A2 enziminin promoter bölgesindeki işlevsel polimorfizmin geç diskinezi ile ilişkili olduğu bulunmuştur. Dopamin D3 reseptör gen polimorfizmi ile geç diskinezi arasında ilişki olduğu, buna karşın 5-HT2A reseptör geni, serotonin reseptör geni ve COMT geni polimorfizmleri ile geç 33