Etkin madde: Her bir film tablet 125 mg bosentan ( mg bosentan monohidrat eklinde) içerir. Yard mc maddeler:

Transkript

1 1. BE ER TIBB ÜRÜNÜN ADI TRACTAN 125 mg film tablet KISA ÜRÜN B LG 2. KAL TAT F VE KANT TAT F B LE M Etkin madde: Her bir film tablet 125 mg bosentan ( mg bosentan monohidrat eklinde) içerir. Yard mc maddeler: Sodyum ni asta glikolat 7.00 mg Yard mc maddeler için 6.1'e bak z. 3. FARMASÖT K FORM Film tablet Aç k pembe, oval, bikonveks, film kapl tablettir. 4. KL K ÖZELL KLER 4.1. Terapötik endikasyonlar - Egzersiz kapasitesi ve semptomlar n düzeltilmesi için fonksiyonel kapasitesi NYHA II, III veya IV olan; -Primer (idiyopatik ve familyal) pulmoner arteriyel hipertansiyon, -Belirgin intersitisyel pulmoner hastal n e lik etmedi i, sklerodermaya ba pulmoner arteriyel hipertansiyon, -Ameliyat edilemeyen konjenital sistemik-pulmoner anta ba geli en pulmoner arteriyel hipertansiyon ile Eisenmenger fizyolojisi. - TRACTAN ayr ca dijital ülseri olan sistemik skleroz hastalar nda yeni dijital ülser say n azalt lmas nda endikedir Pozoloji ve uygulama ekli Pozoloji / uygulama s kl ve süresi: Tabletler oral olarak sabahlar ve ak amlar yiyeceklerle birlikte ya da yaln z ba na al nabilir. Tabletler su ile birlikte yutulmal r. Pulmoner arteriyel hipertansiyon: Tedavi yaln zca pulmoner arteriyel hipertansiyon konusunda deneyimli uzman hekim taraf ndan ba lat p, izlenmelidir. Eri kinlerde TRACTAN tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan ba lat lmal ve günde iki kez 125 mg'l k idame dozuna kar lmal r. 2 ya nda ve daha büyük pediyatrik hastalar için optimal idame dozu kontrollü çal malarda belirlenmemi tir. Ancak pediyatrik farmakokinetik veriler, bosentan plazma konsantrasyonunun ortalama olarak çocuklarda yeti kinlerden daha dü ük oldu unu ve bosentan dozunun günde iki defa 2 mg/kg' n üzerine ç kar lmas ile yükselmedi ini göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.2). Bu farmakokinetik verilere göre, yüksek dozlar n daha etkin olmad ve dozun art lmas na ba olarak yan etki görülme oran nda art n göz ard edilemeyece i ortaya konulmaktad r. Çocuklarda günde iki defa 2 mg/kg'dan 4 mg/kg'a kadar dozda ilac n etkililik/güvenlilik oran n incelendi i klinik çal ma bulunmamaktad r. 2 ya n alt ndaki pediyatrik hastalarda s rl say da klinik deneyim bulunmaktad r. 1/21

2 En az 8 haftal k TRACTAN tedavisine ra men (en az 4 haftal k hedef doz) klinik tabloda bozulma olmas durumunda (örn. 6 dakika yürüme testi mesafesinde tedavi öncesi ile k yasland nda en az %10 azalma), alternatif tedaviler dü ünülmelidir. Bununla beraber, 8 haftal k TRACTAN tedavisine cevap vermeyen baz hastalar ilave 4 ile 8 haftal k ek tedaviye olumlu yan t verebilmektedir. TRACTAN tedavisine ra men (birkaç ayl k tedavi sonras nda) gecikmi klinik bozulma tablosunun olu mas durumunda, tedavi yeniden de erlendirilmelidir. Günde iki kez 125 mg bosentan tedavisine iyi yan t vermeyen baz hastalarda doz günde iki kez 250 mg'a ç kar ld nda egzersiz kapasitelerinde hafif iyile me oldu u gözlenmi tir. Karaci er toksisitesinin doza ba oldu u göz önüne al narak dikkatli bir risk-fayda de erlendirmesi yap lmal r (Bkz. Bölüm 4.4 ve 5.1). Süregelen dijital ülserli sistemik skleroz: Tedavi yaln zca sistemik skleroz konusunda deneyimli uzman hekim taraf ndan ba lat p izlenmelidir. TRACTAN tedavisi 4 hafta boyunca günde iki kez 62.5 mg dozdan ba lat lmal ve günde iki kez 125 mg'l k idame dozuna ç kar lmal r. Bu endikasyon için kontrollü klinik çal ma deneyimi 6 ay ile s rl r (Bkz. Bölüm 5.1). Hastan n tedaviye yan ve devam tedavisinin gereklili i belirli aral klarla de erlendirilmelidir. Bosentan n karaci er toksisitesi göz önünde bulundurularak risk/yarar de erlendirmesi dikkatle yap lmal r (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.8). 18 ya n alt ndaki hastalarda güvenlilik ve etkililik ile ilgili veri yoktur. Bu hastal a sahip genç çocuklarda bosentan için kinetik veri bulunmamaktad r. Tedavinin kesilmesi Bosentan tedavisinin aniden kesilmesi ile ilgili olarak s rl deneyim bulunmaktad r. Akut rebound (geri tepme) ile ilgili olarak herhangi bir bulgu elde edilmemi tir. Bununla beraber olas rebound etkisine ba klinik bozulmay önlemek üzere, kademeli doz azalt lmas (3 ile 7 gün boyunca dozun yar ya indirilmesi) dü ünülmelidir. Tedavinin kesilmesi esnas nda hasta daha s bir ekilde takip edilmelidir. TRACTAN tedavisinin kesilmesine karar verilmesi halinde alternatif tedaviye ba lan rken, TRACTAN tedavisine kademeli olarak son verilmelidir. Özel popülasyonlara ili kin ek bilgiler: Karaci er yetmezli i: Hafif derecede karaci er yetmezli i olan hastalarda herhangi bir doz ayarlamas na gerek yoktur (örn. Child-Pugh S f A) (Bkz. Bölüm 5.2). TRACTAN orta düzeyden ileri düzeye kadar karaci er yetmezli i olan hastalarda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4 ve 5.2). Böbrek yetmezli i: Böbrek yetmezli i olan hastalarda ve diyaliz hastalar nda herhangi bir doz ayarlamas na gerek yoktur (Bkz. Bölüm 5.2). Geriyatrik popülasyon: 65 ya üzeri hastalarda herhangi bir doz ayarlamas na gerek yoktur. 2/21

3 4.3. Kontrendikasyonlar - Bosentan ya da ürünün içeri indeki maddelerinden herhangi birisine kar a hassasiyet - Orta düzeyden ileri düzeye kadar karaci er yetmezli i (Child-Pugh S f B veya C), (Bkz. Bölüm 5.2) - Normalin üst limitinden 3 kat daha fazla olan karaci er aminotransferaz de erleri: aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT) (Bkz. Bölüm 4.4) - Siklosporin A ile birlikte kullan m (Bkz. Bölüm 4.5) - Hamilelik (Bkz. Bölüm 4.4 ve 4.6) - Gebelikten korunmak için güvenilir bir korunma yöntemi kullanmayan ve gebe olma olas bulunan kad nlar (Bkz. Bölüm 4.4, 4.5 ve 4.6) 4.4. Özel kullan m uyar lar ve önlemleri TRACTAN' n etkilili i ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan hastalarda gösterilmemi tir. Klinik durumun kötüle mesi durumunda hastal n ileri safhas nda tavsiye edilen di er bir tedaviye (örn:epoprostenol) geçilmesi göz önünde bulundurulmal r (Bkz. Bölüm 4.2). WHO fonksiyonel s f I olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda bosentan n risk/fayda dengesi belirlenmemi tir. TRACTAN tedavisi sistemik sistolik kan bas nc n sadece 85 mmhg'den yüksek olmas halinde ba lat lmal r. TRACTAN' n var olan dijital ülserlerin iyile mesinde yararl etkilerinin oldu u gösterilmemi tir. Karaci er fonksiyonu: Bosentan ile ili kin karaci er aminotransferaz (örne in aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) de erlerinde yükselmeler doza ba r. Tipik olarak, karaci er enzimlerindeki de iklikler tedavinin ilk 26 haftas nda görülmektedir ancak tedavinin ilerleyen safhalar nda da ortaya ç kabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Bu art lar k smen hepatositlerden safra tuzlar eliminasyonunun kompetitif inhibisyonuna ba olarak gerçekle ebilmektedir ve kesin olarak saptanmam olmakla birlikte, ba ka mekanizmalar n da karaci er yetmezli i ile ba lanül oldu u dü ünülmektedir. Bosentan n hepatositlerde birikece i ve olas ciddi karaci er hasar na ya da immünolojik mekanizmaya varan sitolize neden olabilece i gözönüne al nmal r. Karaci er yetmezli i riski ayn zamanda bosentan n, rifampisin, glibenklamid ve siklosporin A gibi safra tuzu aüm pompas (BSEP) inhibitörleri olan ilaçlarla birlikte al nmas durumunda da artabilir ancak bu konudaki veriler s rl r (Bkz. Bölüm 4.3 ve 4.5). Tedavi öncesinde ve tedavi s ras nda ayl k aral klarla karaci er aminotransferaz seviyeleri ölçülmelidir. Bunun yan s ra, karaci er aminotransferaz seviyeleri herhangi bir doz art ndan 2 hafta sonra yeniden ölçülmelidir. ALT/AST yükselmesi durumunda tavsiyeler ALT/AST seviyeleri Tedavi ve gözlem tavsiyeleri >3 ve 5 ULN Bir ba ka karaci er testi ile do rulan r; do rulanmas halinde, günlük dozu azalt r ya da tedavi durdurulur (Bkz. Bölüm 4.2) ve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür. Aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi 3/21

4 de erlere geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da a da aç klanan artlar do rultusunda TRACTAN tedavisine yeniden ba lamas de erlendirilir. >5 ve 8 ULN Bir ba ka karaci er testi ile do rulan r; do rulanmas halinde, tedavi durdurulurve en az iki haftada bir aminotransferaz seviyeleri ölçülür.aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi de erlere geri dönmesi halinde tedaviye devam edilmesi ya da a da aç klanan artlar do rultusunda TRACTAN tedavisine devam edilip edilemeyece i de erlendirilir. >8 ULN Tedavi durdurulmal r ve yeniden TRACTAN tedavisine ba lanmas dü ünülmemelidir. Karaci erin zarar görmesi ile ilgili klinik semptomlar n olu mas halinde örn. mide bulant, kusma, ate, kar n a, sar k, s ra d letarji ya da yorgunluk, grip benzeri sendromlar (artralji, miyalji, ate gibi) tedavi durdurulmal ve yeniden TRACTAN tedavisine ba lanmas dü ünülmemelidir. Tedaviye yeniden ba lanmas TRACTAN tedavisine yeniden ba lanmas yaln zca TRACTAN tedavisinin olas faydalar n olas risklerden çok daha fazla olmas ve karaci er aminotransferaz seviyelerinin tedavi öncesi de erler içerisinde olmas halinde dü ünülmelidir. Hepatoloji uzman n görü leri al nmal r. Yeniden tedavi, bölüm 4.2 de aç klanan detaylar do rultusunda uygulanmal r. Tedaviye yeniden ba lanmas n ard ndan 3 gün içerisinde ve tekrar 2 hafta sonra ve yukar daki tavsiyeye uygun olarak karaci er aminotransferaz seviyeleri kontrol edilmelidir. ULN = (Upper Limit of Normal) Normalin üst limiti Hemoglobin konsantrasyonu: Bosentan ile tedavide doza ba olarak hemoglobin konsantrasyonunda azalma olabilir (Bkz. Bölüm 4.8). Plasebo kontrollü çal malarda, hemoglobin konsantrasyonlar nda bosentana ba dü ler ilerleyici de ildir, tedavinin ilk 4-12 haftas ndan sonra stabil hale gelir. Hemoglobin konsantrasyonlar n tedaviye ba lamadan önce, tedaviye ba lad ktan sonraki ilk 4 ay boyunca her ay ve bunun ard ndan üç ayda bir düzenli olarak kontrol edilmesi tavsiye edilir. Hemoglobin konsantrasyonlar nda klinik olarak anlaml bir dü olursa bunun nedeni ve özel bir tedavi gereklili i de erlendirilmeli ve ara lmal r. lac n pazarlama sonras döneminde k rm kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakalar bildirilmi tir (Bkz. Bölüm 4.8). Gebe kalma potansiyeli olan kad nlarda kullan : Güvenilir bir do um kontrol yöntemi uygulamayan (Bkz. Bölüm 4.5) ve tedavi öncesi gebelik testi negatif ç kmayan kad nlarda (Bkz. Bölüm 4.6) TRACTAN tedavisi ba lat lmamal r. Gebe kalma potansiyeli olan kad nlarda tedaviye ba lamadan önce hamileli in olmad kontrol edilmeli, güvenilir koruma yöntemlerine dair tavsiyede bulunulmal 4/21

5 ve güvenilir bir korunma yöntemi kullan lmaya ba lanmal r. Hasta ve hekimler, TRACTAN n olas farmakokinetik etkile imlerinden dolay tek ba na kullan lan hormonal koruma ajanlar (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebilece ini dikkate almal (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmal r. Hangi korunma yönteminin kullan laca na dair çekinceler varsa, bir jinekolo a dan lmas tavsiye edilir. TRACTAN tedavisi s ras nda hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalmas ve ayr ca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüle mesi risklerinden dolay, hamileli in erken saptanmas na olanak vermek amac yla, TRACTAN tedavisi ras nda her ay gebelik testi yap lmas tavsiye edilir. Pulmoner ven t kan kl : Vazodilatör ilaçlar (özellikle prostasiklin) pulmoner ven t kan kl olan hastalarda kullan ld nda pulmoner ödem vakalar rapor edilmi tir. Sonuç olarak, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan hastalarda TRACTAN kullan ld nda pulmoner ödem belirtilerinin ortaya ç kmas halinde, buna ba olarak ven t kan kl hastal olas göz önünde bulundurulmal r. Pazarlama sonras dönemde, pulmoner ven kan kl üphesi olan ve bosentan ile tedavi edilen hastalarda nadiren pulmoner ödem bildirilmi tir. Sol ventriküler yetmezli i olan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar : Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve ayn zamanda sol ventriküler yetmezli i bulunan hastalar üzerinde belirli bir çal ma gerçekle tirilmemi tir. Bununla beraber, ciddi kronik kalp yetmezli i bulunan 1611 hasta (804 bosentan ve 807 plasebo) ortalama 1.5 l boyunca plasebo kontrollü bir çal ma ile tedavi edilmi tir (Çal ma AC /302 [ENABLE 1&2]). Bu çal mada bosentan ile tedavide ilk 4-8 hafta boyunca kronik kalp yetmezli ine ba olarak hastaneye yat ta bir art olmu ve bunun muhtemel nedeni olarak da s tutulmas gösterilmi tir. Bu çal mada, s tutulmas, zl kilo al, dü en hemoglobin konsantrasyonu ve bacak ödeminde art la kendini göstermi tir. Bu çal man n sonunda, kalp rahats zl ile hastaneye yatan vakalarda ve ölümlerde bosentan film tablet ya da plasebo alan hastalar aras nda herhangi bir fark görülmemi tir. Sonuç olarak, hastalar n özellikle ciddi düzeyde sistolik yetmezli i bulunmas durumunda kilo alma vb. eklinde s tutulmas semptomlar na kar kontrol alünda tutulmalar tavsiye edilir. S tutulmas görülmesi halinde, diüretik tedavisine ba lanmas ya da mevcut diüretik dozunun artt lmas önerilir. Diüretik tedavisi s tutulmas bulgular olan hastalarda TRACTAN tedavisinden önce ba lat lmal r. HIV enfeksiyonu ile ili kili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar : Antiretroviral ilaç kullanan HIV enfeksiyonu ile ili kili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda bosentan kullan ile ilgili s rl say da klinik çal ma deneyimi bulunmaktad r (Bkz. Bölüm 5.1). Sa kl ki iler ile yap lan bosentan ve lopinavir+ritonavir aras ndaki etkile im çal mas nda, bosentan n plazma konsantrasyonunda tedavinin ilk 4 günü boyunca maksimum olmak üzere art görülmü tür (Bkz. Bölüm 4.5). Proteaz inhibitörleri deste i ile birlikte ritonavir tedavisine ihtiyaç duyan hastalarda TRACTAN tedavisi ba land nda ba lang ç safhas nda hipotansiyon riski ve karaci er fonksiyon testleri aç ndan hastan n TRACTAN'a kar tolerans yak ndan izlenmelidir. Bosentan antiretroviral ilaçlar ile 5/21

6 birlikte kullan rken uzun vadede hepatik toksisite ve hematolojik yan etkilerin art göz ard edilemez. Bosentan n CYP450 üzerine indükleyici etkisinin (Bkz. Bölüm 4.5) sonucu olarak potansiyel etkile im nedeniyle antiretroviral tedavinin etkinli i de ebilece i için bu hastalar HIV enfeksiyonlar aç ndan da yak ndan izlenmelidir. Kronik obstrüktif akci er hastal na (KOAH) ba pulmoner hipertansiyon: Ciddi KOAH (GOLD s fland rmas na göre evre III)'a ba pulmoner hipertansiyonu olan 11 hastada yap lan ara rma amaçl, kontrolsüz 12 haftal k bir çal ma ile bosentan n güvenlili i ve tolerans incelenmi tir. Dakikadaki ventilasyonda art ve oksijen saturasyonunda azalma gözlenmi tir. En s k görülen advers olay, bosentan kullan n b rak lmas yla iyile en dispnedir. Di er t bbi ürünlerle birlikte kullan : Glibenklamid: Karaci er aminotransferazlar nda art riski nedeniyle TRACTAN glibenklamidle birlikte kullan lmamal r (Bkz. Bölüm 4.5). Antidiyabetik tedavi gerektiren hastalarda alternatif bir antidiyabetik t bbi ürün kullan lmal r. Flukonazol: TRACTAN n flukonazol ile birlikte kullan lmas tavsiye edilmemektedir (Bkz. Bölüm 4.5). Her ne kadar bu konuda bir çal ma bulunmasa da bu kombinasyon bosentan n plazma konsantrasyonlar nda büyük art lara neden olabilir. Rifampisin: TRACTAN' n rifampisin ile birlikte kullan tavsiye edilmez (Bkz. Bölüm 4.5). Hem CYP3A4 inhibitörü hem de CYP2C9 inhibitörü ile birlikte al nmas ndan kaç lmal r (Bkz. Bölüm 4.5). TRACTAN n içeri inde yard mc madde olarak sodyum ni asta glikolat ve gliserol dibehenat bulunmaktad r. Ancak dozlar nedeniyle herhangi bir uyar gerekmemektedir Di er t bbi ürünler ile etkile imler ve di er etkile im ekilleri Bosentan, sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP2C9 ve CYP3A4'ü indükler. Ayr ca in vitro veriler CYP2C19'un indüklendi ini gösterir. Buna göre TRACTAN ile birlikte kullan ld nda, bu izoenzimler ile metabolize olan ilaçlar n plazma konsantrasyonlar dü ecektir. Bu izoenzimler ile metabolize olan t bbi ürünlerin etkilili inin de me olas göz önünde bulundurulmal r. Bu ürünlerin dozaj, birlikte TRACTAN tedavisine ba lanmas, dozunun de mesi veya kesilmesinden sonra ayarlanmal r. Bosentan CYP2C9 ve CYP3A4 ile metabolize edilir. Bu enzimlerin inhibisyonu bosentan plazma konsantrasyonunu (bkz. ketakonazol) art rabilir. CYP2C9 inhibitörlerinin bosentan konsantrasyonu üzerinde herhangi bir çal mas mevcut de ildir. Kombinasyon dikkatle kullan lmal r. Özellikle CYP2C9 ve bir ölçüye kadar CYP3A4 inhibe eden flukonazol ile birlikte kullan bosentan n plazma konsantrasyonlar nda büyük art lara neden olabilir. Kombinasyon tavsiye edilmez. Ayn nedenden ötürü, güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün (ketakonazol, itrakonazol ve ritonavir gibi) ve CYP2C9 inhibitörünün (vorikonazol gibi) TRACTAN ile birlikte kullan tavsiye edilmemektedir. 6/21

7 Spesifik etkile im çal malar sonucunda unlar görülmü tür: Siklosporin-A: TRACTAN ve siklosporin-a'n n (kalsinürin inhibitörü) birlikte kullan kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Birlikte al nd nda bosentan ba lang ç konsantrasyonlar, bosentan yaln z ba na al nd nda ölçülen konsantrasyondan yakla k 30 kat daha yüksektir. Kararl durumda, bosentan plazma konsantrasyonlar, bosentan yaln z ba na al nd nda ölçülenden 3-4 kat daha yüksektir. Bu etkile imin mekanizmas büyük ölçüde, bosentan n ta protein arac olarak hepatositlerin içine al nmas n siklosporin ile inhibe olmas ile ili kilidir. Siklosporin-A kan konsantrasyonlar (CYP3A4 substraü) %50 oran nda azalmaktad r. Bu büyük ölçüde, CYP3A4'ün bosentan taraf ndan indüklenmesi ile ili kilidir. Takrolimus, sirolimus: Bosentan n takrolimus veya sirolimus ile birlikte kullan insanda denenmemi tir ancak siklosporin-a ile birlikte kullan mda görüldü ü gibi, takrolimus veya sirolimusun TRACTAN ile birlikte kullan da, bosentan konsantrasyonunun art na sebep olabilir. Takrolimus ve sirolimusun plazma konsantrasyonunda azalmaya sebep olabilir. Bu nedenle bu ilaçlar n birlikte kullan önerilmez. Birlikte kullan m ihtiyac olan hastalar, TRACTAN ile ili kili yan etkiler ile takrolimus ve sirolimus kan konsantrasyonlar aç ndan yak ndan gözlenmelidir. Glibenklamid: 5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte kullan ile glibenklamid plazma konsantrasyonlar (CYP3A4 substrat ) %40 oran nda azal rken, hipoglisemik etkisinde de belirgin bir azalma görülür. Ayn zamanda bosentan plazma konsantrasyonlar da %29 oran nda azalm r. Bunun yan s ra iki ilaçla birlikte tedavi gören hastalarda aminotransferazda yükselme e ilimi gözlemlenmi tir. Hem glibenklamid hem bosentan safra tuzu at m pompas inhibe eder ki bu aminotransferaz art aç klayabilir. Bu ba lamda, bu kombinasyon kullan lmamal r (Bkz. Bölüm 4.4). Di er sülfonilürelerle ilaç etkile imine ait veri mevcut de ildir. Hormonal kontraseptifler: 7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan n, 1 mg noretisteron ve 35 mcg etinil estradiolün tek dozu ile birlikte verilmesi, noretisteron ve etinil estradiolün EAA (AUC) de erlerini s ras yla %14 ve %31 dü ürmü tür. Ancak ilaca maraz kalmadaki azalma s ras yla %56 ve %66 kadard r. Bu nedenle, bosentan ile beraber kullan ld nda, hormon bazl kontraseptifier tek ba na, verildi i yol ne olursa olsun (a zdan, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) kontrasepsiyon için güvenilir metod olarak dü ünülmez (Bkz. Bölüm 4.4, 4.6). Varfarin: 6 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullan hem S-varfarin (CYP2C9 substrat ) hem de R-varfarin (CYP3A4 substrat ) plazma konsantrasyonlar s ras yla %29 ve %38 oran nda azaltm r. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalarda bosentan n varfarin ile birlikte kullan na ait klinik deneyimler INR'de (Uluslararas Normal Oran) ya da varfarin dozunda (tedavi öncesi de erler klinik çal malar sonucu ile kar la ld nda) klinik olarak de ikliklere 7/21

8 neden olmam r. Bunun yan s ra, deneyler s ras nda INR ya da advers etkilere ba olarak varfarin dozundaki de iklik s kl bosentan ve plasebo alan hastalarda benzerlik göstermi tir. Bosentan tedavisine ba land nda varfarin ya da benzer oral antikoagülan ajanlar için herhangi bir doz ayarlamas na gerek yoktur ancak özellikle bosentan tedavisine ba lama ve üst titrasyon dönemlerinde yo unla lm INR kontrolü tavsiye edilmektedir. Simvastatin: 5 gün boyunca günde iki kez 125 mg bosentan ile birlikte al simvastatin plazma konsantrasyonlar (CYP3A4 substrat ) ve onun aktif ( -hidroksi asit metabolitini ras yla %34 ve %46 oran nda azaltm r. Bosentan plazma konsantrasyonlar simvastatin ile birlikte kullan mdan etkilenmemi tir. Kolesterol seviyelerinin izlenmesi ve buna göre doz ayarlamas yap lmas göz önünde tutulmal r. Ketakonazol: 6 gün boyunca günde iki kez 62.5 mg bosentan ile birlikte ketakonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) al bosentan plazma konsantrasyonlar yakla k 2 kat art r. Bosentan doz ayar yap lmas gerekli görülmemektedir. Her ne kadar in vivo çal malarda gösterilmi olmasa da, di er güçlü CYP3A4 inhibitörleri ile (örne in itrakonazol ve ritonavir) bosentan plazma konsantrasyonlar nda benzer art lar görülmesi beklenir. Bununla beraber CYP3A4 inhibitörü ile kombine edildi inde zay f CYP2C9 metabolizörleri olan hastalar bosentan plazma konsantrasyonlar nda art riski alt nda olup, bu durum zararl advers etkilere neden olmaktad r. Rifampisin: 7 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan ile etkin CYP2C9 ve CYP3A4 inhibitörü olan rifampisini alan 9 sa kl denekte bosentan plazma konsantrasyonu % 58 azalm r ve bu azalma baz bireylerde %90'a kadar ç kabilir. Sonuç olarak bosentan etkisinin rifampisin ile birlikte kullan ld nda belirgin olarak azalmas beklenmekedir. Di er CYP3A4 indükleyicilere (karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, St. John's Worth) ait veri yoktur ama beraber kullan lmalar durumunda bosentana sistemik maruz kalmada azalmaya sebep olmas beklenir. Klinik olarak anlaml bir etki azalmas göz ard edilemez. Epoprostenol: 10 pediyatrik hastan n bosentan ve epoprostenol kombinasyonu kulland çal madan (AC , BREATHE-3) elde edilen s rl veriler hem tek hem çok doz al n ard ndan, bosentan C max ve EAA de erlerinin sürekli epoprostenol infüzyonu olsun ya da olmas n tüm hastalarda benzer oldu unu göstermektedir (Bkz. Bölüm 5.1). Sildenafil: Sa kl deneklerde 6 gün boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (kararl durum) ile günde 3 kez 80 mg sildenafil (kararl durum) uyguland nda, sildenafil EAA'da %63 azalma ve bosentan EAA' da %50 art olmu tur. Birlikte kullan mda dikkatli olunmas önerilir. Digoksin: 7 gün boyunca günde iki kez 500 mg bosentan ile birlikte kullan m digoksinin EAA, C max ve C min de erlerini s ras yla %12, %9 ve %23 oran nda dü ürmektedir. Bu etkile imin mekanizmas P-glikoprotein indüksiyonu olabilir. Bu etkile imin klinik olarak anlaml olmas dü ünülmez. 8/21

9 Antiretroviral ajanlar: Lopinavir+Ritonavir (ve di er destekleyici proteaz inhibitörleri): Sa kl gönüllülere 9.5 gün boyunca günde iki defa bosentan 125 mg ve günde iki defa lopinavir+ritonavir mg verildi inde bosentan plazma konsantrasyonu bosentan n yaln z ba na verilmesinden yakla k 48 kat daha yüksek bulunmu tur. 9. günde bosentan plazma konsantrasyonu bosentan n yaln z uygulanmas na oranla 5 kat daha fazlad r. Ritonavir taraf ndan ta protein arac olarak hepatositlerin içine al nmas n ve CYP3A4'ün inhibisyonu ile bosentan klerensinin azalmas büyük ölçüde bu etkile ime neden olmaktad r. Lopinavir+ritonavir kombinasyonunun veya di er ritonavir+destekleyici proteaz inhibitörlerinin birlikte kullan s ras nda hastalar n TRACTAN a kar duyarl izlenmelidir. 9.5 gün boyunca bosentan n birlikte verilmesi lopinavir ve ritonavire plazma maruziyetinin klinik olarak anlaml olmayan düzeyde azalmas na neden olmaktad r (s ras yla yakla k %14 ve %17). Ancak bosentan ile tamam yla indüksiyona ula lamamaktad r ve proteaz inhibitörlerinin daha fazla azalmas göz ard edilemez. HIV tedavisinin uygun bir ekilde izlenmesi tavsiye edilmektedir. Di er ritonavirdestekleyici proteaz inhibitörleri ile de benzer etkilerin görülmesi beklenir (Bkz. Bölüm 4.4). Di er antiretroviral ajanlar: Veri yetersizli inden dolay di er antiretroviral ajanlar ile ilgili bir tavsiye verilmemektedir. Nevirapinin bilinen hepatotoksisitesi oldu undan bosentan n karaci er toksisitesi ile birlikte karaci erde birikece i dü ünülmektedir, bu nedenle bu kombinasyon önerilmez Gebelik ve laktasyon Genel tavsiye Gebelik kategorisi X dir. Hayvanlar üzerindeki çal malarda üretkenlik toksisitesi görülmü tür (teratojenite, embriyotoksisite (Bkz. Bölüm 5.3)). Hamile kad nlarda bosentan kullan ile ilgili güvenilir veri bulunmamaktad r. Gebelik dönemi TRACTAN gebelik döneminde kontrendikedir. (Bkz. Bölüm 4.3) Çocuk do urma potansiyeli bulunan kad nlar/do um kontrolü (Kontrasepsiyon) Çocuk do urma potansiyeli olan kad nlarda TRACTAN tedavisine ba lanmadan önce hamilelik olup olmad kontrol edilmeli, güvenilir korunma metodlar hakk nda tavsiye verilmeli ve güvenilir korunma ba lat lmal r. Hasta ve hekimler, TRACTAN' n olas farmakokinetik etkile imlerinden dolay tek ba na kullan lan hormonal koruma ajanlar (oral, enjeksiyon, transdermal, implant formlar) etkisiz hale getirebilece ini dikkate almal (Bkz. Bölüm 4.5) ve ilave veya alternatif güvenilir korunma yöntemlerini de kullanmal r. Hangi korunma yönteminin kullan laca na dair çekinceler varsa, bir jinekolo a dan lmas tavsiye edilir. TRACTAN tedavisi ras nda hormonal kontraseptiflerin etkisiz kalmas ve ayr ca pulmoner arteriyel hipertansiyonun gebelik ile kötüle mesi risklerinden dolay, hamileli in erken saptanmas na olanak vermek amac yla, TRACTAN tedavisi s ras nda her ay gebelik testi yap lmas tavsiye edilir. 9/21

10 Laktasyon dönemi Bosentan n insan sütüne geçip geçmedi i bilinmemektedir. TRACTAN ile tedavi ras nda emzirme tavsiye edilmez. Üreme Yetene i/fertilite Bkz. Bölüm Araç ve makine kullan üzerindeki etkiler TRACTAN' n araç ve makine kullan becerisi üzerindeki etkileri hakk nda herhangi bir çal ma gerçekle tirilmemi tir. TRACTAN ba dönmesine neden olabilece inden bu durum araç ve makine kullan etkileyebilir stenmeyen etkiler Advers reaksiyonlar Plasebo kontrollü çal malardan elde edilen bulgular: Alt tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon d ndaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çal mada, toplam 677 hasta günlük 100 mg ile 2000 mg aras nda de en dozlarda bosentan ile tedavi edilirken, 288 hasta da plasebo alm ür. Tedavinin öngörülen süresi 2 hafta ile 6 ay aras nda de mektedir. Plaseboya oranla bosentanda daha s k görülen advers reaksiyonlar ( %2'lik farkla %3 bosentan hastas nda) aras nda ba a (%15.8'e kar %12.8), yüzde k zarma (%6.6'ya kar n %1.7), anormal karaci er fonksiyonu (%5.9'a kar n %2.1), bacak ödemi (%4.7'ye kar n %1.4) ve anemi (%3.4'e kar n %1.0) görülmü olup, bunlar n tümü doza ba r. Advers reaksiyonlar/ stenmeyen etkiler görülme s kl na göre a daki gibi ralanm r: Çok yayg n ( 1/10); yayg n ( 1/100 ila <1/10); yayg n olmayan ( 1/1.000 ila <1/100); seyrek ( 1/ ila <1/1.000); çok seyrek (<1/10.000). Görülme s kl klar de en çal ma süreleri, önceden varolan durumlar ve hastan n ba lang çtaki durumu gibi di er faktörleri kapsamamaktad r. stenmeyen etkiler her bir görülme s kl grubunda, azalan ciddiyet s ras na göre verilmi tir. Primer (idiyopatik/familyal) PAH ve ba dokusu hastal klar na ba pulmoner arteriyel hipertansiyonda plasebo kontrollü çal malar: daki tablo, pulmoner arteryel hipertansiyonda faz 3 plasebo kontrollü çal malardan Bosentan ile (günde iki kez 125 ve 250 mg) tedavi edilen hastalar n 3 ünde s k görülen advers reaksiyonlar göstermektedir (bosentan n=258, plasebo n=172). Sistem organ sn flar 10/21 Görülme s kl Advers reaksiyon Enfeksiyon ve infestasyon Yayg n Üst solunum yolu enfeksiyonu Nazofarenjit Solunum yolu enfeksiyonu Sinüzit

11 Kan ve lenf sistemi bozukluklar Yayg n Anemi Sinir sistemi bozukluklar Çok yayg n Yayg n Ba a 1 Senkop Kalp rahats zl klar Yayg n Kalp çarp nt Vasküler bozukluklar Yayg n Yüzde zarma, Hipotansiyon Hepato-biliyer hastal klar Çok yayg n Karaci er fonksiyon testi anormallikleri Kas-iskelet sistemi ve ba dokusu Yayg n Artralji hastal klar Genel bozukluklar ve uygulama yerine ili kin hastal klar 11/21 Çok yayg n Yayg n Ödem 2, s tutulumu Gö üs 1 Ba a, bosentan alan hastalar n %15,1 inde ve plasebo alanlar n %14,5 inde görülmü tür. 2 Ödem veya s tutulumu, bosentan alan hastalar n %11,6 s nda ve plasebo alanlar n %9,9 unda görülmü tür. Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar halinde bosentan kullan lan klinik çal malarda, yan etkilere ba olarak tedavinin kesilmesi, bosentan tedavisi gören hastalar ile plasebo alan hastalarda benzer oranda gözlenmi tir (%5.8). Konjenital kalp hastal na ba pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda plasebo kontrollü çal malar (BREATHE-5): Bosentan n bu gruptaki güvenlilik profili, pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar ndaki deneysel çal malarda görülenle benzer durumdad r. 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve devam nda günde 2 kez 125 mg bosentan tedavisi alan hastalarda (n=37) plaseboya göre (n=17) büyük oranda görülen advers etkiler: periferal ödem(%18.9'a kar n %5.9), ba a (%13.5'e kar % 11.8), çarp nt (10.8'e kar %0), ba dönmesi (%8.1'e kar %5.9) ve gö üs a (%8.1'e kar %0). 4 hasta yan etki nedeniyle tedaviyi b rakm r (2 hasta bosentan, %5.4, ve 2 hasta plasebo grubu, %11.8 olmak üzere) HIV enfeksiyonu ile ili kili pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda kontrolsüz çal ma (BREATHE-4): Dört hafta boyunca günde iki defa 62.5 mg ve devam nda günde iki defa 125 mg bosentan alan bu popülasyondaki (n=16) güvenlilik profili PAH hastalar ndaki pivot çal malar ile al nan sonuçlar ile benzerlik göstermektedir. En s k görülen yan etkiler periferal ödem (%31), ba a (%19), anormal karaci er fonksiyonu (%13), kas kramplar (%13), s tutulumu (%13) ve kusma (%13)'d r. Baz hastalarda hematolojik anormallikler (anemi ve nötrofil say nda azalma) gözlenmi tir (Bkz. Bölüm 4.4). Pediyatrik hastalarda kontrolsüz çal malar (BREATHE-3, FUTURE1): Bu popülasyonda gözlenen güvenlilik profili yeti kin PAH hastalar ile yap lan pivot çal malar ile benzerlik göstermektedir (BREATHE-3: n=19, günde 2 defa bosentan 2 mg/kg tedavi süresi 12 hafta; FUTURE 1: n=36, 4 hafta boyunca günde iki defa bosentan 2 mg/kg devam nda günde iki defa 4 mg/kg; tedavi süresi 12 hafta). BREATHE-3 çal mas nda s kl kla gözlenen yan etkiler yüzde k zarma (%21), ba (%16), anormal karaci er fonksiyonudur (%16). FUTURE 1 çal mas nda en s k görülen yan etkiler ise enfeksiyonlar (%33) ve kar n a /abdominal rahats zl kt r (%19). FUTURE-1 çal mas nda karaci er enzim düzeylerinde yükselme gözlenmemi tir.

12 Dijital ülser ile ilgili plasebo kontrollü çal malar: daki tabloda bosentan n (günde iki defa 125 mg) kullan ld dijital ülser ile ilgili iki pivotal plasebo kontrollü çal mada >%3 ve daha yüksek s kl kta ortaya ç kan yan etkiler gösterilmektedir (bosentan n = 175, plasebo n = 133). Sistem organ s flar Görülme s kl Advers reaksiyon Enfeksiyon ve infestasyon Yayg n Enfekte deri ülseri, Üriner sistem enfeksiyonu Kan ve lenf sistemi Yayg n Anemi, bozukluklar Hemoglobin düzeyi azalmas Vasküler bozukluklar Yayg n Yüzde k zarma Gastrointestinal Yayg n Gastroözofajeal reflü hastal, bozukluklar Diyare, Abdominal a, Konstipasyon Hepato-biliyer hastal klar Çok yayg n Karaci er fonksiyon testi anormallikleri Deri ve deri alt dokusu Yayg n Eritem hastal klar Kas-iskelet sistemi ve ba Yayg n Ekstremitelerde a, dokusu hastal klar rt a Genel bozukluklar ve Çok yayg n Ödem, uygulama yerine ili kin tutulumu hastal klar Laboratuvar anormallikleri: Karaci er testi anormallikleri: Bosentan, karaci er aminotransferazlar nda (aspartat ve alanin aminotransferazlar ) doza ba yükselmelere neden olmaktad r. Karaci er enzim de iklikleri genel olarak tedavinin ilk 26 haftas nda görülmekte ve ço unlukla kademeli geli mekte olup, asemptomatik özellik ta maktad r. Klinik uygulama esnas nda tüm vakalarda birkaç gün ile 9 hafta aras nda tedavinin aniden ya da doz azalülarak kesilmesi ile sekel rakmadan tedavi öncesi seviyelere dönülmü tür. Pazarlama sonras dönemde nadiren karaci er sirozu ve karaci er yetmezli i bildirilmi tir (Bkz. Bölüm 4.8'in sonu). Bu yan etkinin mekanizmas belirgin de ildir. Aminotransferazlardaki bu yükselmeler TRACTAN devam dozu ile tedavi sürerken ya da doz azalmas ndan sonra birdenbire tersine dönebilir ancak tedavinin kesilmesi ya da b rak lmas da gerekli olabilir (Bkz. Bölüm 4.4). Alt tanesi pulmoner arteriyel hipertansiyon d ndaki endikasyonlara ait olan sekiz plasebo kontrollü çal mada, karaci er aminotransferazlar nda normalin üst limitinin 3 kat na kadar olan yükselmeler bosentan ile tedavi gören hastalar n %11.2'sinde görülürken, plasebo alanlarda bu oran %1.8'dir. Bosentan ile tedavi gören 658 hastadan (%0.3) 2'sinde görülen bilirubin art (>3 x ULN'ye kadar) aminotransferaz art (>3 x ULN) ile ili kilidir. Bosentan tedavisi gören ve karaci er aminotransferazlar nda art görülen (>3 x ULN) 74 hastan n 9'unda ayn zamanda kar n a, bulant /kusma ve ate görülmü tür. 12/21

13 Pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar üzerinde yap lan çal malarda, yükselen karaci er aminotransferazlar (>3 x ULN) bosentan tedavisi gören hastalarda %12.8 oran nda iken (n=257) günde iki kez 125 mg bosentan alan hastalarda %12.3 ve günde iki kez 250 mg ile tedavi edilenlerde de %14.3'tür. Günde iki kez 125 mg alan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar n %3.7'sinde ve günde iki kez 250 mg bosentan alan pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar n %7.1'inde sekiz kat art görülmü tür. Dijital ülser hastalar nda yap lan iki çal mada karaci er aminotransferaz yükselme (>3 x ULN) insidans bosentan ile tedavi edilen hastalarda % 11.3 (n=168) iken plasebo alan hastalarda %0.8'dir (n=129). >8 x ULN de erlerine yükselme bosentan ile tedavi gören dijital ülser hastalar n %2.4'ünde görülmü tür. Hemoglobin: Hemoglobin konsantrasyonunda tedavi öncesinden çal ma bitimine dek olan ortalama dü, bosentan tedavisi görenlerde 0.9 g/dl iken plasebo alan hastalarda 0.1 g/dl de erindedir. Sekiz plasebo kontrollü çal mada bosentan tedavisi gören hastalar n %5.6's na kar k plasebo alan hastalar n %2.6's nda (<11 g/dl de erler ile sonuçlanan ba lang ca göre % 15'den büyük azalma) hemoglobin seviyesinde klinik olarak anlaml düzeyde azalma gözlenmi tir. Günde iki kez 125 ve 250 mg dozlar ile tedavi gören pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda klinik olarak anlaml düzeyde hemoglobin dü ü, bosentan ve plasebo alanlarda s ras yla %3.0 ve %1.3 olarak tespit edilmi tir. Dijital ülser hastalar nda yap lan iki çal mada bosentan ile tedavi edilen hastalar n (n=167) %4.2'sinde, plasebo alan hastalar n (n=129) ise %3.1'inde hemoglobin düzeyinin klinik olarak anlaml düzeyde azald (hemoglobin düzeyinin ba lang ca göre azalmas ve <10 g/dl düzeyinde olmas ) görülmü tür. Pazarlama sonras dönemde k rm kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi vakalar görülmü tür (Bkz. Bölüm 4.8). Pazarlama sonras deneyim: Pazarlama sonras bildirilen advers etkilerin ço u klinik çal malarda bildirilenlerle benzerdir. stenmeyen etkiler, a daki ekilde ve görülme s kl ba alt nda verilmi tir; Çok yayg n ( 1/10); yayg n (> 1/100 ile <1/10); yayg n olmayan (> 1/1000, 1/100); seyrek (>1/10.000, 1/1000), çok seyrek ( 1/10.000). Sindirim sistemi bozukluklar : Yayg n: Bulant Yayg n olmayan: Kusma, kar n a, diyare Karaci er -safra bozukluklar : Yayg n olmayan: Hepatit ve/veya sar a ba aminotransferaz yükselmesi Seyrek: Karaci er sirozu, karaci er yetmezli i Deri ve deri alt dokusu hastal klar : Yayg n olmayan: Dermatit, ka nt ve k zar kl k gibi a duyarl k reaksiyonlar 13/21

14 Ba kl k sistemi: Seyrek: Anaflaksi ve/veya anjiyoödem Kan ve lenf sistemi hastal klar : Yayg n: Bazen k rm kan hücresi transfüzyonu gerektiren anemi veya hemoglobin dü ü (Bkz. Bölüm 4.4) Yayg n olmayan: Trombositopeni Seyrek: Nötropeni, lökopeni Pazarlama sonras dönemde, çok say da hastal olan ve birden fazla ilaç tedavisi alan hastalarda uzun süreli bosentan tedavisi sonras nda ve nadiren, aç klanamayan hepatik siroz bildirilmi tir. Ayr ca nadiren karaci er yetmezli i bildirilmi tir. Bu vakalar bosentan tedavisi boyunca ayl k olarak ve düzenli karaci er fonksiyon testleri yap lmas n önemini i aret etmektedir (Bkz. Bölüm 4.4.). üpheli advers reaksiyonlar n raporlanmas Ruhsatland rma sonras üpheli ilaç advers reaksiyonlar n raporlanmas büyük önem ta maktad r. Raporlama yap lmas, ilac n yarar/risk dengesinin sürekli olarak izlenmesine olanak sa lar. Sa k mesle i mensuplar n herhangi bir üpheli advers reaksiyonu Türkiye Farmakovijilans Merkezi (TÜFAM)'ne bildirmeleri gerekmektedir ( e- posta: tufam@titck.gov.tr ; tel: ; faks: ) 4.9. Doz a ve tedavisi Bosentan sa kl deneklerde 2400 mg'a kadar tek doz olarak ve pulmoner arteriyel hipertansiyon d nda bir ba ka rahats zl olan hastalarda da 2 ay boyunca günde 2000 mg'a kadar uygulanm r. En yayg n görülen yan etki hafiften orta iddete kadar olan ba a olmu tur. Yo un doz a kardiyovasküler destek gerektiren hipotansiyonla sonuçlanabilmektedir. Pazarlama sonras dönemde, adolesan erkek hasta taraf ndan mg'l k bosentan doz a bildirilmi tir. Hastada bulanü, kusma, hipotansiyon, ba dönmesi, terleme, bulan k görme görülmü, 24 saat içinde kan bas nc deste iyle hasta tamamen iyile mi tir. Bosentan diyalizle temizlenmemi tir. 5. FARMAKOLOJ K ÖZELL KLER 5.1.Farmakodinamik özellikler Farmakoterapötik grup: Di er antihipertansifler ATC kodu: C02KX01 Etki mekanizmas : Bosentan ikili endotelin reseptör antagonisti (ERA) olup endotelin A ve B (ET A ve ET B ) reseptörlerine ba lan r. Bosentan kalp at h art rmaks n hem pulmoner hem de sistemik vasküler direnci azalt r. Nörohormon endotelin-1 (ET-1) bilinen en etkili vazokonstrüktörlerden bir tanesi olup ayn zamanda fibroz, hücre üremesi, kalp hipertrofisini ilerletir ve proinflamatuvard r. Bu etkiler endotelyum ve vasküler düz kas hücreleri içerisinde bulunan ET A ve ET B reseptörlerine ba lanan ET-1 arac ile olu ur. Doku ve plazmalarda bulunan ET-1 konsantrasyonlar pulmoner arteriyel hipertansiyon, skleroderma, akut ve kronik kalp yetmezli i, miyokardiyal iskemi, sistemik hipertansiyon ve ateroskleroz da dahil olmak üzere pek çok kardiyovasküler rahats zl klar ve ba dokusu hastal klar nda 14/21

15 artmaktad r ve bu ET-1'in bu hastal klarda patojenik rol oynad na i aret eder. Pulmoner arteriyel hipertansiyon ve kalp yetmezli inde, endotelin reseptör antagonizmas n bulunmamas durumunda yükselen ET-1 konsantrasyonlar hastal n ciddiyeti ve prognozu ile yak ndan ilgilidir. Bosentan, ET-1 ve di er ET peptidlerin ET A ve ET B reseptörlerine ba lanmalar için yar r, ancak ET A reseptörlerine kar ET B reseptörlerinden biraz daha fazla afiniteye sahiptir. Bosentan özellikle ET reseptörlerini antagonize eder, di er reseptörlere ba lanmaz. Etkililik: Hayvan modelleri: Pulmoner arteriyel hipertansiyon hayvan modellerinde, bosentan n kronik oral al pulmoner vasküler direnci azalt r ve pulmoner vasküler ve sa ventriküler hipertrofiyi tersine çevirir. Pulmoner fibroz hayvan modellerinde, bosentan akci erlerdeki kollajen birikimini azalt r. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu yeti kin hastalarda etkilili i: ki randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çal ma WHO fonksiyonel f III-IV pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 32 (Çal ma AC ) ve 213 (Çal ma AC , BREATHE-1) yeti kin hasta üzerinde gerçekle tirildi. Günde iki kez 62.5 mg bosentan al nan 4 haftadan sonra, bu çal malarda idame doz olarak AC 'de günde iki kez 125 mg ve AC 'de ise günde iki kez 250 mg kullan lm r. Bosentan, hastalar n antikoagülan kombinasyonlar, vazodilatör (kalsiyum kanal blokerleri), diüretikler, oksijen ve digoksin içeren ancak epoprostenol içermeyen mevcut tedavilerine ilave edilmi tir. Kontrol grubu, plaseboya ilaveten mevcut tedavi uygulanan gruptur. Her çal man n primer sonlan m noktas ilk çal ma için 12 haftada ve ikinci çal ma için 16 haftada 6 dakika yürüme mesafesindeki de ikliktir. Her iki çal mada da, bosentan ile tedavi egzersiz kapasitesinde anlaml art la sonuçlanm r. Yürüme mesafesinde plasebo ile do rulanan art lar tedavi öncesi ile kar la ld nda ras yla her çal ma için 76 metre (p=0.02; t-testi) ve 44 metre (p=0.0002; Mann- Whitney U testi) olmu tur. Günde iki kez 125 mg ve 250 mg alan iki grup aras ndaki farkl klar istatistiksel olarak anlaml de ildir ancak günde iki kez 250 mg ile tedavi gören grupta egzersiz kapasitesinde art e ilimi görülmü tür. Yürüme mesafesindeki geli me tedavinin ilk 4 haftas ndan sonra belirgindir ve 8 haftal k tedaviden sonra da oldukça aç kt r ve hasta popülasyonunun alt grubundaki çift-kör tedavinin 28. haftas na kadar da devam etmeyi sürdürmü tür. Yürüme mesafesi, WHO fonksyonel s f ve dispnedeki de iklikleri baz alan retrospektif tedaviye cevap analizinde, plasebo kontrollü çal malarda 95 hasta günde 2 kez 125 mg bosentan tedeavisine randomize edilmi tir. 8. haftada 66 hastada iyile me, 22'sinin stabil oldu u ve 7 tanesinin de kötüle ti i görülmü tür. 8. haftada stabil olan 22 hastan n alt 12/16. haftalarda iyile irken, 4 tanesi tedavi öncesine göre kötüle mi tir. 8.haftada kötüle en 7 hastadan 3 tanesi hafta 12/16. haftalarda iyile mi ve 4'ü ilk zamanlara göre kötüle mi tir. nvaziv hemodinamik parametreler yaln zca ilk çal mada de erlendirilmi tir. bosentan tedavisi kardiyak indeksde belirgin bir art sa lam ve buna ba olarak 15/21

16 pulmoner arter bas nc, pulmoner vasküler direnç ve ortalama arteriyel bas nçta belirgin azalma görülmü tür. Bosentan tedavisinde pulmoner arteriyel hipertansiyon semptomlar nda azalma gözlemlenmi tir. Yürüme testleri esnas nda dispne ölçümleri bosentan ile tedavi gören hastalarda iyile me oldu unu göstermi tir. AC çal mas nda 213 hastan n %92'si tedavi öncesinde WHO fonksiyonel s f III ve %8'i de s f IV olarak fland lm r. Bosentan ile tedavi, hastalar n %42.4'ünde WHO fonksiyonel fta iyile me sa lam r (plasebo %30.4). Her iki çal mada da, plasebo alan hastalarla kar la ld nda, bosentan ile tedavi edilen hastalarda WHO fonksiyonel fta genel de iklik çok daha iyi olmu tur. Bosentan ile tedavi 28 haftada plasebo ile kar la ld nda klinik kötüle me oran nda belirgin bir azalmaya neden olmu tur (s ras yla %10.7'ye kar k %37.1; p=0.0015). Randomize, çift-kör, çok merkezli, plasebo kontrollü çal mada (AC EARLY) tedavi öncesi WHO fonksiyonel s f II, 6 dakika yürüme testi ortalamas 435 m olan 185 pulmoner arteriyel hipertansiyon hastas, 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5 mg ve sonras nda 6 ay boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=93) tedavisi görmü veya plasebo (n=92) alm r. Çal maya al nanlar daha önce pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi görmemi tir (n=156) veya sildenafilin sabit dozunu alm lard r (n=29). Çal man n primer sonlan m noktalar plaseboyla kar la ld nda ve tedavi öncesine göre PVR (pulmoner vasküler direnç)'deki % de iklik ve 6 dakika yürüme testinde 6 ay sonraki de ikliktir. A daki tablo daha önceden belirlenmi protokol analizlerini göstermektedir; PVR (dyn.sn/cm 5 ) 6 dakika yürüme mesafesi(m) Plasebo (n=88) Bosentan (n=80) Plasebo (n=91) Bosentan (n=86) Ba lang ç; ortalama 802 (365) 851 (535) 431 (92) 443 (83) Ba lang çtan beri de im; ortalama 128 (465) -69 (475) -8 (79) 11 (74) Tedavi etkisi % %95 CI -34, -10-4,42 p de eri < Bosentan ile tedavi, plaseboyla kar la ld nda, semptomatik iyile me, hastaneye yat ve ölüm bile imi olarak tan mlanan klinik kötüle me oran nda azalmayla ili kilendirilir (oransal risk azalmas %77, %95 CI %20-%94, p=0.0114). Tedavi etkisi, yukar daki bile imin semptomatik iyile me unsurundaki geli meden kaynaklanmaktad r. Pulmoner arteriyel hipertansiyon kötüle mesine ba olarak, bosentan grubunda 1, plasebo grubunda 3 hasta hastaneye yat lm r. Alü ayl k çiftkör çal ma s ras nda her iki tedavi grubunda sadece 1 ölüm olmu tur, bu nedenle sürvi üzerine bir sonuç ç kar lamamaktad r. Prospektif, çok merkezli, randomize, çift-kör, plasebo kontrollü bir çal ma olan BREATHE-5'te, WHO fonksiyonel s III ve konjenital kalp hastal na ba Eisenmenger fizyolojisi olan pulmoner arteriyel hipertansiyonlu hastalar önce 4 hafta boyunca günde 2 kez 62.5mg sonra 12 hafta boyunca günde 2 kez 125 mg bosentan (n=37) tedavisi görmü ya da plasebo (n=17) alm r. Ana hedef, bosentan n hipoksemiyi kötüle tirmedi ini göstermekti. Plaseboyla kar la ld nda, 16 hafta sonra hipoksemi bosentan grubunda %1 (%95CI-0.7; %2.8) oran nda artm r, bu da 16/21

17 bosentan n hipoksemiyi kötüle tirmedi ini göstermektedir. Ortalama pulmoner vasküler direnç bosentan grubunda belirgin derecede dü mü tür (çift yönlü intrakardiyak ant olan hasta alt grubunda var olan etki ile) 16 hafta sonra, plasebo verileri dikkate al narak hesaplamada, 6 dakika yürüme testinde 53 m (p=0.0079) art gözlenmi tir, bu da egzersiz kapasitesinin artt gösterir. 16 HIV enfeksiyonu ile ili kili PAH WHO fonksiyonel s f III hastas nda aç k etiketli, kar la rmas z (AC ;BREATHE-4) bir çal ma yap lm r. Hastalar 4 hafta boyunca günde 2 defa 62.5 mg devam nda ise 12 hafta boyunca günde iki defa 125 mg bosentan ile tedavi edilmi lerdir. Toplam 16 haftal k tedavi ard ndan egzersiz kapasitesinde ba lang ca göre anlaml düzeyde geli me gözlemi tir: 6 dakika yürüme testinde ortalama yükselme: ortalama ba lang ç de eri olan metreden 91.4 metre fazlad r (p<0.001). Bosentan n antiretroviral ilaçlar n etkinli i üzerindeki etkisi ile ilgili kesin bir sonuca var lamamaktad r (Bkz. Bölüm 4.4). Bosentan ile tedavinin sa kal m üzerindeki yararl etkilerini gösteren bir çal ma bulunmamaktad r. Ancak, esas iki plasebo kontrollü çal mada (AC ve AC ) ve/veya bunlar n uzant olan iki kontrolsüz, aç k etiketli çal mada bosentan ile tedavi edilen toplam 235 hastan n uzun süreli hayati durumlar kay t alt na al nm r. Ortalama bosentana maruziyet süresi 1.9±0.7 y ld r; [min:0.1; maks:3.3 y l] ve hastalar ortalama 2.0±0.6 y l boyunca izlenmi tir. Hastalar n büyük ço unlu u Primer Pulmoner Hipertansiyon (PPH) (%72) olarak tan alm r ve WHO fonksiyonel s f III e (%84) dahildirler. Bu toplam popülasyonda, Kaplan-Meier ile hesaplanan sa kal m, bosentan ile tedaviye ba lanmas n s ras yla 1 ve 2 y l ard ndan %93 ve %84' dür. Hesaplanan sa kal m sistemik skleroza ba geli en PAH hastalar nda daha dü ük olmu tur. Bu hesaplamalar 235 hastan n 43'ünde epoprostenol tedavisinin ba lat lmas ndan etkilenmi olabilir. Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuk hastalar üzerindeki çal malar: Pulmoner arteriyel hipertansiyonlu çocuklar üzerinde yaln zca bir çal ma gerçekle tirilmi tir. Bosentan, pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 19 pediyatrik hasta üzerinde aç k-etiketli, kontrolsüz bir çal mada de erlendirilmi tir (AC , BREATHE-3 primer pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 10 hasta ve konjenital kalp hastal ile ili kili pulmoner arteriyel hipertansiyonlu 9 hasta). Bu çal ma öncelikle farmakokinetik bir çal ma olarak tasarlanm r (Bkz. Bölüm 5.2). Hastalar, ilk 12 hafta vücut a rl klar na göre 3 gruba ayr lm ve buna göre doz ayarlamas yap lm r. Her gruptaki hastalar n yar daha önceden damar içi epoprostenol tedavisi görmü ve epoprostenol dozu çal ma süresince sabit tutulmu tur. Ya aral klar 3-15 aras ndad r. Hastalar n, tedavi öncesinde WHO fonksiyonel s flar II (n=15 hasta %79) ya da III tür (n=4 hasta, %21). 17 hasta üzerinde hemodinamik ölçümler yap lm r. Kardiyak indekste temel de erden ortalama art 0.5 l/dak/m 2, ortalama pulmoner arteriyel bas nçtaki ortalama dü 8 mmhg ve pulmoner vasküler dirençteki ortalama dü de 389 dyn.sn.cm -5 dir. Tedavi öncesine göre bu hemodinamik geli meler epoprostenol ile birlikte kullan ls n ya da kullan lmas n birbirine benzer özellik ta maktad r. Tedavi öncesine göre egzersiz test parametrelerindeki 12 haftadaki de iklik oldukça de kendir ve bunlardan hiçbirisi belirgin de ildir. Epoprostenol ile kombinasyon: Bosentan ve epoprostenol kombinasyonu iki çal mada ara lm r: AC (BREATHE-2) ve AC (BREATHE-3). AC çok merkezli, 17/21

18 randomize, çift-kör, paralel grup çal mas r ve ayn anda epoprostenol tedavisi gören ciddi pulmoner arteriyel hipertansiyonu bulunan 33 hastada plaseboya kar k bosentan denemesidir. AC , aç k etiketli, kontrolsüz bir çal mad r; 19 pediyatrik hastadan 10 tanesi ayn anda 12 haftal k çal mada hem bosentan hem epoprostenol tedavisi alm r. Kombinasyonun güvenlilik profili her bir komponent için beklenenden daha farkl olmam r ve kombinasyon tedavisi çocuklar ve yeti kinlerde iyi derecede tolere edilmi tir. Kombinasyonun klinik faydalar gösterilmemi tir Farmakokinetik Özellikler Genel özellikler Bosentan farmakokinetikleri özellikle sa kl denekler üzerinde belgelenmi tir. Hastalarla ilgili s rl veriler, yeti kin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda bosentana maruz kalman n sa kl yeti kin deneklere göre yakla k 2 kat daha fazla oldu unu göstermi tir. Sa kl deneklerde, bosentan doza ve süreye ba farmakokinetik özellikler gösterir. Klerensi ve da m hacmi artan intravenöz dozla azal r ve zamanla artar. A zdan kullan m ard ndan sistemik maruz kalma 500 mg'a kadar do ru orant r. Daha yüksek dozlarda C max ve EAA de erleri doza oranla daha az art göstermi tir. Emilim: Sa kl deneklerde bosentan n mutlak biyoyararlan yakla k %50'dir ve yiyeceklerle al nmas ndan etkilenmez. Maksimum plazma konsantrasyonuna 3-5 saat içerisinde ula maktad r. Da m: Bosentan plazma proteinlerine, özellikle albümine yüksek oranda (>%98) ba lan r. Bosentan eritrositler içerisine nüfuz etmemektedir. Da m hacmi olan yakla k 18 litre intravenöz verilen 250 mg dozun ard ndan belirlenmi tir. Bivotransformasvon ve eliminasvon: 250 mg tek doz intravenöz uygulamas n ard ndan klerens de eri 8.2 l/saattir. Son eliminasyon yar ömrü (t 1/2 ) ise 5.4 saattir. Çoklu doz uygulanmas nda, bosentan plazma konsantrasyonlar kademeli olarak tek doz uygulamas n ard ndan olan n %50-%65'ine azal r. Bu dü muhtemelen metobolize eden karaci er enzimlerinin oto-indüksiyonunun bir sonucudur. Kararl duruma 3-5 gün içinde ula r. Bosentan karaci erde sitokrom P450 izoenzimleri, CYP2C9 ve CYP3A4 ile elimine olur. Al nan oral dozun %3'ünden daha az idrar ile at r. Bosentan üç metabolit olu turur ve bunlardan yaln zca bir tanesi farmakolojik olarak aktiftir. Bu metabolit esas olarak safra ile de meden at r. Yeti kin hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oran sa kl deneklere oranla daha yüksektir. Kolestaz bulgusu olan hastalarda, aktif metabolite maruz kalma oran daha da artabilir. 18/21

19 Bosentan, CYP2C9 ve CYP3A4 ve muhtemelen de CYP2C19 ve P-glikoproteini indükler. In vitro ortamda, bosentan hepatosit kültürlerinde safra tuzu aüm pompas inhibe etmektedir. In vitro veriler bosentan n test edilen CYP izoenzimleri (CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) üzerinde herhangi bir inhibitör etkisinin bulunmad göstermektedir. Sonuç olarak, bosentan n bu izoenzimler taraf ndan metabolize edilen ilaçlar n plazma konsantrasyonlar art rmas beklenmez. Özel popülasvonlarda farmakokinetik: Her bir de ken incelendi inde, bosentan n farmakokinetik özelliklerinin cinsiyet, vücut a rl, rk ya da ya gibi özelliklerden hiçbir ekilde etkilenmesi beklenmez. 2 ya n alt ndaki çocuklarla ilgili olarak kinetik veri bulunmamaktad r. Hastalardaki karakteristik özellikler Çocuklar: Tekli ve çoklu oral dozlar n farmakokinetik özellikleri pulmoner arteriyel hipertansiyonu olan ve vücut a rl klar na göre doz ayarlamas yap lan pediyatrik hastalar üzerinde incelenmi tir (Bkz. Bölüm 5.1 BREATHE-3). Bosentana maruz kalma zaman içerisinde bosentan n bilinen oto indüksiyon özelliklerine uyumlu olarak azalm r. Günde iki defa 31.25, 62.5 veya 125 mg ile tedavi edilen pediyatrik hastalarda bosentan n ortalama EAA (%CV) de erleri s ras yla 3496 (49), 5428 (79), 6124 (27) ng»saat/ml olmu ve günde 2 kez 125 mg alan yeti kin pulmoner arteriyel hipertansiyon hastalar nda gözlemlenen 8149 (47) ng.saat/ml de erinden daha dü ük kalm r. Kararl durumda kg, kg ve >40 kg a rl ndaki pediyatrik hastalardaki sistemik maruz kalma, yeti kin sistemik maruz kalman n s ras yla %43, %67 ve %75'ine kar k gelmi tir. kinci bir farmakokinetik çal mada (FUTURE-1), 2-11 ya aral ndaki 36 pediyatrik PAH hastas günde iki defa 2 ve 4 mg/kg bosentan ile tedavi edilmi lerdir. Doz oransall gözlenmemi tir. Bosentan n kararl plazma konsantrasyonu 2 ve 4 mg/kg oral dozlar nda benzerdir. EAA de erleri günde iki defa 2 mg/kg için 3577 ng.saat/ml ve günde iki defa 4 mg/kg için ise 3371 ng.saat/ml'dir. Pediyatrik hastalarda bosentana ortalama maruziyet günde iki defa 125 mg idame dozunda yeti kin hastalar n yar kadard r, ancak di er bulgularda yeti kinler ile benzerlik göstermi tir. BREATHE-3 ve FUTURE 1 çal malar n bulgular na göre pediyatrik hastalarda bosentana maruziyet yeti kinlere göre daha dü ük dozlarda plato seviyesine ula maktad r ve günde iki defa 2 mg/kg'dan daha yüksek dozlar pediyatrik hastalarda bosentana daha yüksek oranda maruz kalma ile sonuçlanmaz. Bu bulgulara ait sonuçlar n hepatotoksisite ile olan ilgisi bilinmemektedir. Cinsiyet ve ayn anda deri alt ndan epoprostenol al n bosentan n farmakokineti i üzerinde anlaml bir etkisi bulunmamaktad r. Karaci er yetmezli i: Hafif düzeyde karaci er yetmezli i olan hastalarda (Child-Pugh s f A), farmakokinetikte herhangi bir belirgin de iklik gözlemlenmemi tir. Sa kl deneklere göre hafif düzeyde karaci er yetmezli i olan hastalarda kararl durumdaki bosentan n EAA de eri %9 daha yüksek ve aktif metabolit olan RO 'ün EAA de eri ise %33 daha yüksektir. Bosentan n farmakokineti i Child-Pugh s f B ya da C olan karaci er bozuklu u olan hastalarda incelenmemi tir ve bosentan bu hasta 19/21

20 popülasyonunda kontrendikedir (Bkz. Bölüm 4.3). Böbrek yetmezli i: leri düzeyde böbrek yetmezli i olan hastalarda (kreatinin klerens ml/dak), bosentan plazma konsantrasyonlar yakla k %10 oran nda azalmaktad r. Bu hastalarda bosentan metabolitlerinin plazma konsantrasyonlar normal böbrek fonksiyonuna sahip deneklerle kar la ld nda 2 kat daha artmaktad r. Böbrek bozuklu u olan hastalar için özel bir doz ayarlamas na gerek bulunmamaktad r. Diyaliz hastalar yla ilgili olarak herhangi bir klinik deneyim yoktur. Fizikokimyasal özellikleri ve yüksek derecede proteine ba lanma özelli i göz önüne al nd nda, bosentan n dola mdan önemli oranda diyaliz yoluyla aülmas beklenmez (Bkz. Bölüm 4.2) Klinik öncesi güvenlilik verileri Fareler üzerinde yap lan 2 y ll k karsinojenite çal malar erkeklerde (di ilerde de il), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlar ndan 2-4 kat plazma konsantrasyonlar nda, karaci er hücrelerinde adenom ve karsinom olu umunda art oldu unu göstermi tir. S çanlarda, 2 y l boyunca oral bosentan al erkeklerde (di ilerde de il), insandaki tedavi dozu ile elde edilen plazma konsantrasyonlar ndan 9-14 kat plazma konsantrasyonlar nda, tiroid foliküler hücre adenom ve karsenomunda küçük ama belirgin art göstermi tir. Bosentan genotoksisite testlerinde negatif sonuç vermi tir. S çanlarda bosentan ile tetiklenen hafif düzeyde tiroid hormonal dengesizlik bulgular na rastlanm r. Bununla birlikte, bosentan n insanlarda tiroid fonksiyonunu (tiroksin, TSH) etkiledi ine dair herhangi bir kan t bulunmamaktad r. Bosentan n mitokondriyal fonksiyon üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Bosentan insanlarda terapötik dozda elde edilen plazma konsantrasyonlar n 1.5 kat daha fazla plazma seviyelerinde s çanlarda teratojenik etki göstermi tir. Ba, yüz ve ana damarlarda malformasyon da dahil olmak üzere teratojenik etkiler doza ba olarak ortaya ç kmaktad r. Malformasyon olu umundaki benzerlikler di er ET reseptör antagonistleri ile ve ET geni silinmi farelerde de gözlemlenmi tir ve bu sonuç s f etkisi oldu unu i aret eder. Hamile kalma olas bulunan kad nlarda gerekli önlemler al nmal r (Bkz. Bölüm 4.3, 4.4, 4.6). nsanlarda beklenen terapötik düzeyin s ras yla 21 ve 43 kat plazma konsantrasyonuna sahip erkek ve di i s çanlar üzerinde yap lan fertilite çal malar nda sperm say, motilitesi ve ya ayabilirli i ya da fertilite üzerinde herhangi bir etkisi gözlemlenmedi i gibi, ön implantasyon embriyo ya da implantasyon geli imi üzerinde de herhangi bir advers etkisine rastlanmam r. 20/21