GİST TEDAVİSİNDE ÇOKLU HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN ROLÜ

Transkript

1 GİST TEDAVİSİNDE ÇOKLU HEDEFE YÖNELİK AJANLARIN ROLÜ Dr. Sevil BAVBEK İ.Ü.Onkoloji Enstitüsü İ.T.F. İç Hastalıkları ABD Tıbbi Onkoloji BD

2 BİR GİST MASALI 279: , 1998

3 GİST TANIM Mezenkimal tümör GI traktüste veya bitişik Karakteristik histomorfoloji % 95 c-kit ekspresyonu (CD117) Daha önceleri: leomiyom/leiomiyosarkom, desmoid, leiomiyoblastom, schwannom, dedif. liposarkom İntertisyel Cajal hücreleri (pacemaker hücreler)

4 GİST: İmmunfenotip ~95% GIST KIT + (CD117) Diğer immun boyalar CD34 (mesenkimal/hematopoietik prekürsor hücreler) 60%-70% Düz kas aktin S %-60% 10% Desmin çok nadir (+ ise GIST düşünülmemeli) Tanı histolojiktir, CD 117 konfirme eder GIST de farklı boyanma paternleri Courtesy of Dr. C. Corless. Miettinen and Lasota. Virchows Arch. 2001;438:1.

5 KIT Resept eptörünün Yapısı Tip III reseptör tirozin kinaz Ekstraselüler domain ligandı bağlar: stem cell factor (SCF) Downstream etki:proliferasyon ve antiapoptotik etki İntraselüler domain: Çift tirozin kinaz domain i Multipl otofosforilasyon bölgesi SCF bağlanma 5 IgG domain Hücre membranı Tirozin kinaz domain Taylor and Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517.

6 Normal KIT Sinyal yali KIT kinaz domain i bir substrat proteini, örn, PI3 kinazı, fosforile ederek aktifler Substrat Bu aktive substrat bir sinyal silsilesi başlatarak hücrede proliferasyon ve sağkalım başlatır Src kinaz ailesi PI3 kinaz Kinaz domain ADP P P P P ATP Başlatıcı P P P SİNYAL Savage and Antman. N Engl J Med. 2002;346:683. Scheijen and Griffin. Oncogene. 2002;21:3314.

7 KIT Resept eptörü Tirozi rozin n Kinazının (RTK) Normal Biyolojik Fonksiyonları KIT in gerekli olduğu işlevler Hematopoez Cilt pigmentasyonu Fertilite Barsak hareketleri (pacemaker hücreler) KIT farklı hücre işlevlerinde rol oynar: Proliferasyon Differensiasyon Apoptosis/sağkalım Adhezyon/kemotaksis Familyal KIT mutasyonları yüksek GIST insidansı, melanositik disfonksiyon, ve kutanöz mastositozise yol açar Barker et al. Am J Hum Genet. 1985;37:A143. Beghini et al. Cancer. 2001;92:657. Hirota et al. Science. 1998;279:577. Taylor and Metcalfe. Hematol Oncol Clin North Am. 2000;14:517.

8 GİST - Onkojenler Önyargılar Kit tek hedef kinazdır Tüm GIST ler kit + dir Boyanma yoğunluğu ilaca cevapla ilişkilidir Kit tek onkojen değildir % 7.5 PDGFRα Her ikisi bir arada değil, ya biri yada diğeri Nörofibromatosis ilişkili pediatrik GISTte mutasyon yoktur (wild-type kit)

9 GİST de KIT / PDGFRA Mutasyonları KIT PDGFRA genel mutasyon sıklığı: % 87.4 Exon 9 (11%) Exon 11 (67.5%) Exon 13 (0.9%) Exon 17 (0.5%) Membran Exon 12 (0.9%) Exon 14 (0.3%) Sitoplazma Exon 18 (6.3%) Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Corless et al. Proc Am Assoc Cancer Res. 2003;44. Abstract R4447.

10 GİST - Onkojenler Kit exon 11* PDGRFA exon 12* exon 9 exon 14* exon 13 exon 18 exon 17 *İmatinib duyarlı

11 GİST: : KIT Mutasy syon Yeri ve Imatinib Cevaplılığı % Toplamda KIT Exon 11 (n=85) KIT Exon 9 (n=23) KIT mutasyon türü Exon 11 mutantları en iyi cevap Mutasyonsuz (n=9) PD/NE SD PR imatinib cevabı Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abstract 2.

12 GİST: : KIT ve PDGFRA Mutasyo syonları ve İmatinib ile GSK Genel Sağkalım (%) KIT exon 11 (n=85) KIT exon 9 (n=23) Kinazmutasyonu yok (n=9) Gün Heinrich et al. J Clin Oncol. 2003;21:4342.

13 GİST: : Sekond onder Sitogeneti togenetik Değişiklikler Kromozom 14q delesyonları (sabit) Kromozom 22q da delesyonlar Progresyonla ilişkili kromozomaldeğişiklikler 5p, 8q, 17q, ve 20q kazanç/amplifikasyonları 9p ve 13q kaybı KIT mutasyonu (4q) 14q 22q Diğer Chen et al. J Biomed Sci. 2004;11:65. El-Rifai et al. Cancer Res. 2000;60:3899. Heinrich et al. Hum Pathol. 2002;33:484. Progresyon/agresiflik

14 GİST: İleri Hastalıkta BT Hepatik metastaz Hiperdens veya çevresel kontrast tutan lezyon Hepatik metastaz ve peritoneal implant: Hiperdens nodüller içeren kitleler, periferik nodüller Küçük tm damarları ( ) Peritoneal implant lar ve subkutanöz kitle: Multipl hiperdens kontrast tutan kitleler Courtesy of Dr. H. Choi.

15 GİST: 18 FDG-PET görüntüleme Büyük KC metastazı KC, abdominal, ve pelvik metastazlar Courtesy of Dr. A.D. Van den Abbeele.

16 GİST Cevap değerlendirme sorunu Klasik tümör ölçüm kriterleri (bidimensiyonal veya RECIST) hem cevap hem de progresyonu değerlendirmede yetersiz Genel cevap: Progresyon: vaskülaritede azalma solid tmboyutunda azalma HU $ solid tmboyutunda büyüme yeni lezyon metastaz gelişimi

17 GİST: Cevap = BT de Dansite Değişikliği Başlang langıç İmatinib sonrası Tümör dansitesinde azalma cevap belirtisidir Courtesy of Dr. G.D. Demetri.

18 BT de Boyut Küçülmesi Baseline İmatinib sonrası Courtesy of Dr. J.C. Trent.

19 İmatinib GLIVEC (Gleevec( Gleevec) Oral biyoyararlanımı çok iyi Günde tek doz 400 mg tb. (dirençli vakalarda 800 mg) Selektiftirozin kinaz inhibitörü KIT Bcr-Abl PDGFRA/B

20 BT İmatinib öncesi ve sonrası 27 Haziran Ekim 2000

21 PET İmatinib öncesi ve sonrası Başlangıç 1. ay 16. ay

22 İlk tanı H+E H+E Ki-67 CD117 Joennsu et al., NEJM, 5 April 2001 başlangıç 1. ay

23 GİST de İmatinib Mesylate: : Pivot Çalışma Metastatik veya unrezektabl GIST (N=147) İmatinib mesylate (400 mg/d) PD İmatinib mesylate (600 mg/d) Yarar sürdükçe tedaviye devam Görüntülemede BT veya MRI. PET yapılabilirse... Demetri et al. N Engl J Med. 2002;347:472

24 Pivot Çalışma-Genel Sağkalım 100 Sağkalım (%) SWOG S8616/S Yıllar İmatinib mesylate (400-mg +600-mg) 83% hastada klinik yarar 67% KC/TC 16% stabil hastalık Blanke et al. ASCO 2004 Gastrointestinal Cancers Symposium. Abst 2.

25 Faz III Çalışmalar: EORTC ve US Intergroup S0033 İmatinib mesylate (400 mg/d) Metastatik veya unrezektabl GIST PD Takip PFS İmatinib mesylate (800 mg/d) Benjamin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

26 GİST de İmatinib: : Faz III Çalışmalar Metastatik/cerrahisi mümkün olmayan GIST İmatinib mesylate 400 veya 800 mg/gün Çapraz-geçiş var! EORTC sonuçları Objektif cevap oranında fark yok (50.3% vs 51.1%) PFS da 800 mg ile anlamlı fark ihtimali (P=0.0216) Intergroup sonuçları Konfirme cevap oranında (her ikisi de 48%) ve 2-yıllık PFS (47% vs 52%, P=0.13) fark yok Rankin et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract Verweij et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003;22:814. Abstract 3272.

27 EORTC PFS Verweij J et al. Lancet 2004:364;

28 GİST: ST:Aralıklı İmatinib Progresyon on Riskini Artırır (BFR14) Devamlı tedavi (n=23) % hasta P= Aralıklı tedavi (n=25) Median PFS: 6 months Randomizasyon sonrası aylar 16 İmatinib mesylate ile cevap alınan hastalar 12 ay sonra tedaviye devam ve durdurma arasında randomize Blay et al. Proc Am Soc Clin Oncol. 2004;23:815. Abstract 9006.

29 GİST İmatinib ile Progresyon Gerçek mi? Histoloji tekrar gözden geçmeli, belki GİST değil Lokal progresyon Cevaplı lezyon içinde yeni nodül Bazıları küçülürken birinde büyüme cerrahi RFA Sistemik progresyon Doz 800 mg a çıkılır Diğer tedaviler (RAD 001, PKC 412, AMG 706, Sorafenib, SU Sunitinib)

30 İmatinib Direnci: Klonal Direncin Tanınması Courtesy of Dr. G.D. Demetri.

31 İmatinib Direnci: Tek Lezyonda Büyüme +9 ay +12 ay +16 ay

32

33 Moleküler Direnç Mekanizmaları Primer Direnç (cevapsızlık/<6 ay cevap) KIT exon 9 mutasyonu Dirençli mutasyonlar (PDGFRA D842V, ) Wild-type KIT / PDGFRA.. Sekonder Direnç (İmatinib sonrası) Dirençli mutasyonlar (KIT V654A, ) KIT over-ekspresyonu/hiperaktivasyonu (gene amplification) KIT ekspresyon kaybı..

34 Yeni Ajanlar Sunitinib Nilotinib Dasatinib Sorafenib RAD001 PKC412 PTK787 AMG706..

35 Sunitinib İmatinib-dirençli GİST hücre serilerinde etkinlik Multipl kinaz sinyal inhibitörü O CH 3 H 3 C N H N CH 3 F N H CH 3 O N H VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 KIT PDGFR-a PDGFR-b FLT-3 RET Mendel et al. Clin Cancer Res 2003;9: J. Fletcher and G. Demetri, Dana-Farber/Harvard, 2002

36 Neden İmatinib dirençli iken Sunitinib? İmatinib ile KIT inhibisyonu Multi-Kina Kinaz z hedef Sunitinib ile daha fazla mutasyonla syonla-aktive aktive KIT blokajı KIT KIT GİST Hücresi GİST Hücresi Tüm VEGFR İzoformlarının inhibisyonu

37 Antianjiyogenik etki Antitümör etki PERİSİT PDGFA VASKÜLER ENDOTELYAL HÜCRE VEGFB GİST HÜCRESİ PDGFB VEGFC VEGFA VEGFD Mutasyonlu PDGFR-a Mutasyonlu KIT PDGFR-b VEGFR-1 VEGFR-2 VEGFR-3 Sunitinib Sunitinib Sunitinib Sunitinib Perisit proliferasyonu Endotelyal hücre proliferasyonu Tümör büyümesi engellenir

38 Primer İmatinib dirençli GİT de Sunitinib Baseline 7.Gün PET Kalp Böbrekler +2 Ay Demetri GD, et al. Proc ASCO 2005 (Abstract 4000)

39 Primer İmatinib dirençli GİT de Sunitinib Dirençli GİST kalp Başlangıç: İmatinib dirençli GİST 1hafta Sunitinib sonrası 2ay Sunitinib sonrası

40 Sunitinib Faz I/II Çalışma: Tedavi kolları 2 hf ilaç, 2hf stop (2/2) Sunitinib Sunitinib 25, 50 or 75 mg/g (n=33) İmatinibdirençli veya intoleranslı GİST hastaları (N=97) 4 hf ilaç, 2 hf stop (4/2) Sunitinib 50 mg/g (n=55) 2 hf ilaç, 1 hf stop (2/1) Sunitinib Sunitinib Sunitinib 50 mg/g (n=9)

41 İmatinib-dirençli veya intoleranslı GİST de Sunitinib Faz III Çalışması Avrupa, ABD, Avustralya ve Asya da 56 merkezde İmatinib dirençli olan veya intolerans gösteren GİST hastaları Randomizasyon 2:1 (Sunitinib:placebo) Sunitinib (n=207) SUNITINIB 50 mg/g 4hafta, 2hafta ara Plasebo (n=105) Plasebo 4 hafta, 2 hafta ara Klinik etki olduğu sürece devam Progresyon olursa Sunitinib

42 Çalışmanın Hedefleri Primer sonlanım Progresyona kadar geçen süre (TTP); RECIST kriterleri ile Sekonder Sonlanım Progresyonsuz SK, cevap oranları, genel SK Ağrı kontrolü vb. semptomatik cevap değerlendirmesi İlaç dozu ile etkinlik ve yanetki korelasyonu Kinaz genotiplemesi ile özgün KIT or PDGFRA mutasyonlarının tanımlanması

43 Çalışmaya Alınma Kriterleri İleri/metastatik GİST (cerrahisi mümkün olmayan) Ölçülebilir lezyon İmatinib tedavisi ile başarısızlık İmatinib tedavisi sırasında objektif radyolojik progresyon İntolerans: gr 4 toksisite veya önlemlere rağmen devam eden ve dayanılamayan gr 2-3 toksisite ECOG PS 0veya 1 Yeterli organ fonksiyonu

44 Hasta Özellikleri Yaş, medyan (aralık) ECOG PS 0 / 1 / 2 (%) Erkek / Kadın (%) GİST histolojisi (%) Spindle hücre Mikst epithelioid/spindle hücre Epithelioid Diğer Tanımlanmamış Sunitinib (n=207) 58 (23 84) 44 / 55 / 1 64 / Plasebo (n=105) 55 (23 81) 46 / 52 / 2 61 /

45 Önceki İmatinib Tedavi Sonlanımı Sunitinib (n=207) Plasebo (n=105) İmatinib tedavi sonlanımı (%) Progresyon -6 ay içinde Progresyon - 6 aydan sonra İntolerans En iyi cevap (%) Tam cevap Kısmi cevap Stabil hastalık Progresyon Değerlendirilemeyen

46 Sonuçlar Hasta alımı Aralık 2003 Ocak 2005 İlk etkinlik için planlanmış interim analiz Ocak 2005 Bu analizde primer sonlanım (TTP) istatistik anlamlı Independent Data and Safety Monitoring Board tarafından çalışma açık hale getirilerek çaprazgeçişe izin

47 TTP TTP olasılığı (%) Sunitinib (n=207) Plasebo (n=105) HR = % CI ( ) p < Medyan 27.3 hf (Sunitinib) 6.4 hf (Plasebo) Zaman (hafta)

48 TTP* İki Ayrı Fazda Çift-kör Faz Tüm Hastalar (ITT) TTP Probability olasılığı (%) (%) Sunitinib (N=243) Medyan 28.9 hf Placebo (N=118) Medyan 7.0 hf HR = % CI (0.21, 0.39) P< TTP Probability olasılığı (%) (%) Sunitinib (N=243) Medyan 28.4 hf Plasebo (N=118) Medyan 8.7 hf HR = % CI (0.31, 0.53) P< Time (weeks) Time (weeks)

49 Genel SK Sağkalım olasılığı (%) Sunitinib (n=207) Plasebo (n=105) HR = % CI (0.29, 0.83) p=0.007 Sunitinib Plasebo 6-ay SK 79.4% 56.9% Ölüm 14.0% 25.7% Zaman (hafta)

50 Tüm seçilmiş hasta altgruplarında Sunitinib etkinliği sabittir Risk Azalması Temel Faktör Sunitiniblehine Plasebolehine Yaş <65 Yaş 65 Ağırlık <50 kg Ağırlık 50 kg Erkek Kadın Beyaz Diğer ırklar İlk tanıdan <6 ay İlk tanıdan 6 ay ECOG PS = 0 ECOG PS = 1 MPQ = 0 MPQ 1 İmatinib tedavisi 6ay İmatinib tedavisi >6 ay Max. imatinib dozu 400 mg Max. imatinib dozu >400 mg Merkez yeri ABD/Kanada Diğer HR ve %95 GA% CI

51 Önceki İmatinib Dozuna Göre SK Sunitinib (N=207) Plasebo (N=105) 100 Tüm Hastalar mg 100 >400 mg TTP olasılığı (%) mg mg >800 mg Zaman (hafta)

52 RECIST Cevap En iyi cevap Sunitinib (n=207) Hasta (%) Plasebo (n=105) Kısmi Cevap Uzun Stabil Hastalık ( 22 hf) Progresyon Değerlendirilemeyen 14 (7) 36 (17) 39 (19) 34 (16) 0 2 (2) 39 (37) 16 (15)

53 İmatinib İntoleransında RECIST En iyi cevap İmatinib-intoleranslı hastalar Sunitinib (n=9) Plasebo (n=4) KC SH % Yarar 0 1 Progresyon 1 3

54 Çapraz-geçiş sonrası RECIST 59 hasta sunitinib koluna geçti Sonlanım ilk grupla aynı 10% KC 31% SH Sunitinib koluna geçenler genel SK analizinde yer almaktadır!

55 Ağrıdan Kurtulmaya kadar geçen süre* Başlangıç ECOG PS = 0 Başlangıç ECOG PS = 1 / olasılık (%) olasılık (%) Sunitinib (N=41) Plasebo (N=19) HR = % CI (0.36, 2.94) P= Sunitinib (N=75) Plasebo (N=39) HR = % CI (0.93, 6.40) P= Zaman (hf) Zaman (hf) *Interim analizde, ağrıaltgrubunda (baştan ağrı ve analjezik kullanımı bildirenler) PS = performans status

56 Hematolojik ve Diğer İlginç AO AO Nötropeni Anemi Trombositopeni Kardiyak olaylar Hipotiroidi Kör ve açık faz Sunitinib (N=228) Gr 1 2 Gr İnsidans (%) Kör faz Sunitinib (N=202) Plasebo (N=102) Gr 1 2 Gr 3 4 Gr 1 2 Gr

57 Advers Olaylar Sunitinib/Pla Plasebo kollarında 20% Sunitinib (N=202) Plasebo (N=102) Advers Olay, N (%) Tüm Gradlar Grad 3/4 Tüm Gradlar Grad 3/4 Herhangi 114 (56) 52 (51) Yorgunluk İshal Karın ağrısı Anoreksi Bulantı Ciltte sararma Mukozit/Stomatit Kusma Asteni Tat alma bozukluğu Kabızlık Başağrısı 84 (42) 81 (40) 67 (33) 67 (33) 63 (31) 61 (30) 58 (29) 49 (24) 45 (22) 42 (21) 41 (20) 26 (13) 17 (8) 9 (4) 22 (11) 1 (1) 3 (2) 0 (0) 2 (1) 4 (2) 10 (5) 0 (0) 0 (0) 3 (2) 48 (47) 27 (27) 39 (38) 30 (29) 33 (32) 23 (23) 18 (18) 24 (24) 11 (11) 12 (12) 14 (14) 23 (23) 8(8) 0 (0) 12 (12) 5 (5) 5 (5) 0 (0) 2 (2) 3 (3) 3 (3) 0 (0) 2 (2) 0 (0)

58 SONUÇLAR Sunitinib, imatinib başarısızlığında etkin bir tedavidir: TTP ve GSK anlamlı artış Medyan SK ulaşılamamış Sunitinib TTP de >4- kat artış (HR p< ) Sunitinib yararı tüm hasta alygruplarında istikrarlı ve imatinib dozundan bağımsızdır Sunitinib yan etkilerine rağmen dayanılabilir bulunmuştur GİST, etkin moleküler hedeflenmiş tedavilerin geliştirilmesi için örnek modeldir İlk GİST hastası 2002 de Sunitinib aldı İmatinib başarısızlığında GİST de FDA onayı 26 Ocak 2006

59 Dikkat! YORGUNLUK Anemi ve hipotiroidi tedavi edilmeli HİPOTİROİDİ Hormon replasmanı HİPERTANSİYON Konvansiyonel ilaçlar diüretikler, ACE inhibitörleri (betabloker dikkat!)

60

61 Dikkat! EL-AYAK SENDROMU STOMATİT Topikal nemlendirici ve kaşıntı ilaçları, NSAİD Ağız Bakımı, NSAİD DİSPEPTİK YAKINMALAR H2 res blokerleri, pompa inhibitörleri ARTRALJİ NSAİD, hafif narkotikler

62 50 mg/g 4 hafta ilaç, 2 hafta stop SUNITINIB Neden daha düşük doz devamlı değil? Robert C et al, Lancet Oncol 2005;6:491

63 Sunitinib Cevabı ile Mutasyon İlişkisi %KC c-kit c-kit yok PDGFRa exon 9 exon 11 exon 18 Demetri GD, ASCO 2004

64 İmatinib-öncesi Genotip ile Sunitinib Cevabı Tüm major moleküler GİST alttiplerinde klinik yarar RECIST objektif cevap KIT exon 9 mutasyonlu (37%) GİST de KIT exon 11 mutasyona göre daha fazla (5%, P=0.0003) Genotip KIT exon 9 (n=19) KIT exon 11 (n=42) PDGFRA (n=4) WT (n=9) KY oranı 42% 36% 25% 56% KlinikYarar: KC + SH >6 ay; WT = wild-type

65 İmatinib-öncesi genotipe göre PSK 100 Exon 9 (n=19) WT (n=9) Exon 11 (n=42) PFS olasılığı (%) Exon 9 vs. exon 11: P= WT vs. exon 11: P= Exon 9 vs. WT: P=0.707 Medyan Zaman (ay)

66 İmatinib-öncesi genotipe göre GSK 100 Exon 9 (n=19) WT (n=9) Exon 11 (n=42) Genel SK olasılığı (%) Medyan Exon 9 vs. exon 11: P= WT vs. exon 11: P= Exon 9 vs. WT: P= Zaman (ay)

67 İmatinib-sonrası genotipe göre PSK PSK olasılığı (%) Exon 9 (n=13) WT (n=8) Exon 11 (n=10) Exon11 + sek. (n=26) Exon9 vs. exon11: P= Exon 9 vs. exon 11 + sek.: P= Medyan Zaman (ay) sek. = sekonder mutasyonlar; WT = wild-type

68 Sekonder Mutasyonlara göre PSK PSK olasılığı (%) Exon 13/14 (n=17) Exon 17/18 (n=13) Medyan (95% CI) 8.1 (3.8, 12.4) 2.3 (1.0, 5.1) P= Zaman (ay)

69 Sonuç Sunitinib ile etki hem primer, hem imatinib sonrası sekonder mutasyonlar ile anlamlı ilişki göstermektedir Sunitinib etkinliği, wild-type KIT/PDGFRA ve KIT exon 9 mutasyonları gibi göreceli imatinib dirençli genotiplerde de görülmektedir Heinrich MC, ASCO Proc 2006; #9502

70 GİST Tedavi Önerileri İlk Seçim: İmatinib 400mg Çalışma: Kit exon-9 İmatinib 800mg İmatinib intoleranslı hastalarda ilk seçim: Sunitinib Primer Direnç: Kit Exon-9: İmatinib 800mg / Sunitinib Exon 11, Wild-type, KIT/PDGFRA: Sunitinib Sekonder Direnç: Exon-9: İmatinib 800 mg / Sunitinib Tüm diğer KIT/PDGFRA mutasyonlarında Sunitinib

71